一种是atp竞争性小分子akt抑制剂a443654的合成方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及一种化合物的制备方法，特别是一种ATP竞争性小分子AKT抑制剂 A443654的合成方法。
【背景技术】：
[0002] P13K/AKT/mTOR信号通路是细胞内重要的信号传导通路，影响细胞的代谢、增值、 转录、存活和血管生成等方面，与各种肿瘤的发生和发展有着密切的关系，并且也与糖尿 病、心血管系统疾病有关。AKT又称为蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)，是一种丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶。在正常组织中PI3K/AKT信号传导处于活化状态，而当该通路过度激活 时，ρ-ΑΚΤ过度表达，贝Ij可能通过下调肿瘤抑制蛋白p53、刺激蛋白质合成、抑制细胞凋亡等 方式导致肿瘤细胞的无限增值。因此抑制该通路的激活，可促进癌细胞的程序死亡，有利于 肿瘤的治疗。目前各种小分子AKT抑制剂被陆续报道进入肿瘤治疗的临床研宄，如乳腺癌， 前列腺癌，髓性白血病，淋巴细胞白血病，骨髓瘤等。
[0003] A443654是ATP竞争性小分子AKT抑制剂的代表，将用于多种实体瘤的治疗。其 化学名为（S) -I- (1H-吲哚-3-基）-3- (5- (3-甲基-IH-吲唑-5-基）吡啶-3-基氧 基）丙-2-胺，英文名为（S)-1-(lH-indol-3-yl)-3-[5-(3-methyl-lH-indazol_5-yl) pyridin-3-yloxy]propan-2_amine，其结构式如式 6 戶斤示：
[0004]
【主权项】
1. 一种用于制备ATP竞争性小分子AKT抑制剂A443654的合成方法，其特征在于，该方 法包含如下步骤： 1) 化合物1在碱性条件下，与常用氨基保护试剂进行反应，制得化合物2 ;
2) 化合物2在碱性条件下，钯试剂催化下与联二频那醇硼酯发生Suzuki偶联反应，制 得化合物3 ;
3) 化合物4与化合物3,在碱的条件下，钯试剂催化下进行Suzuki偶联反应，制得化合 物5 ;
4) 化合物5脱去氨基保护基，制得化合物6 ;
其中，R为四氢吡喃基（THP)或者叔丁氧羰基（Boc)或者苄氧羰基（Cbz)、芴甲氧羰基 (Fmoc)或者烯丙氧羰基（Alloc)或者三甲基硅乙氧羰基。
2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，所述碱可以是碳酸钠，碳酸 钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等无机碱，或吡 啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、甲苯磺酸吡啶鑰等有机碱，所述碱和化合物1的摩尔投料比 为0.05?15 :1 ;所述氨基保护试剂选自二碳酸二叔丁酯（Boc20)，氯甲酸苄酯（CbzCl)， 氯甲酸-9-芴基甲酯（Fmoc-Cl)，氯甲酸烯丙酯（Alloc-Cl)，二氢吡喃基（DHP)、N-[2-(三 甲基硅基）乙氧羰氧基]琥珀酰亚胺（Teoc琥珀酰亚胺），其和化合物1的摩尔投料比为 1?10 :1，反应温度为室温至溶剂回流温度；适合上述反应的溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙醇， 甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，氯仿等或上述溶剂的任意组合。
3. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，所述碱是三乙胺，其和化合物 1的摩尔投料比为为0. 05?5 :1 ;所述氨基保护试剂选自二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯或 二氢吡喃基OHP)，其和化合物1的摩尔投料比为1?3 :1 ;反应溶剂是氯仿，反应温度为溶 剂回流温度。
4. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述碱选自碳酸钠，碳酸钾， 碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，叔丁醇钾，叔丁醇钠，乙酸钾 等无机碱，或吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺等有机碱，其与化合物2的摩尔投料比为1? 10 :1，所述钯试剂选自Pd(dppf)C12，Pd2 (dba) 3，Pd(PPh3) 4，Pd(OH) 2，Pd(OAc) 2，其与化合 物2的摩尔投料比为0. 05?0. 3 :1，联硼酸频那醇酯与化合物2的摩尔投料比为1?10 : 1，反应温度为室温至溶剂回流温度，反应的溶剂为DMS0,乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氢 呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯或上述溶剂的任意组合，反应时间以检测反应完成为 止。
5. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述碱选自乙酸钾，其与化合 物2的摩尔投料比为1?3 :1，所述钯试剂为Pd(dppf)C12,其与化合物2的摩尔投料比为 0. 01?0. 5 :1，联硼酸频那醇酯与化合物2的摩尔投料比为1?1. 5:1，反应温度为回流温 度，反应的溶剂为DMS0。
6. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3中，所述碱是碳酸钠，碳酸钾，碳 酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，叔丁醇钾，叔丁醇钠，乙酸钾等 无机碱，或吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺等有机碱，其与化合物4的摩尔投料比为1?10 : 1，所述钯试剂可以是Pd(dppf)C12,Pd2 (dba) 3,Pd(PPh3) 4,Pd(0H) 2,Pd(OAc) 2,其与化合物 4的摩尔投料比为0. 01?0. 5:1，化合物3与化合物4的摩尔投料比为1?10 :1，反应温 度为室温至溶剂回流温度，反应的溶剂为DMS0,乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF， 二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，水或上述溶剂的任意组合。
7. 如权利要求6所述所述的合成方法，其特征在于，步骤3中，所述碱是碳酸钠，其与化 合物4的摩尔投料为比1?4 :1，所述钯试剂可以是Pd(dppf)C12,其与化合物4的摩尔投 料比为0. 03?0. 3 :1，化合物3与化合物4的摩尔投料比为1?1. 2 :1，反应温度为回流温 度，反应的溶剂为二氧六环与水的混合物，二氧六环与水的体积比为10?1 :1。
8. 如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，二氧六环与水的体积比为3?1 :1。
9. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4中，当R为四氢吡喃基时，通过酸 的水解脱保护，当R为卞氧羰基时，通过钯碳氢化的方法脱保护。
10. 如权利要求9所述的合成方法，其特征在于，当R为四氢吡喃基时，所述酸为盐酸， 反应温度为室温；当R为卞氧羰基时，使用10%Pd/C，氢气压力为50psi。
【专利摘要】本发明公开了一种ATP竞争性小分子AKT抑制剂A443654的合成方法，该方法以化合物1为起始原料，经过氨基保护、Suzuki反应、保护基脱除得到化合物6（A-443654）。该方法避免了剧毒试剂六甲基二锡的使用，安全性好、对环境友好，并且缩短了反应时间、反应收率高、降低了工艺成本、适合工业化大规模生产。
【IPC分类】C07D401-14
【公开号】CN104610229
【申请号】CN201510030110
【发明人】郑保富, 高强, 李硕梁, 杨成武, 周益南
【申请人】上海皓元生物医药科技有限公司, 上海皓元化学科技有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年1月21日