罗丹宁手性环己烷螺环化合物的晶型及其制备方法与用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及罗丹宁手性环己烷螺环化合物的晶型及其制备方法与用途。
【背景技术】
[0002] 螺环化合物是指两个单环共用一个碳原子的多环化合物，可以用于光致变色材 料、电致发光材料、农药、医药等。
[0003] 螺环化合物的结构不同，其理化性质也不相同，分别也都具有不同的用途，例如： 具有除螨作用的螺环化合物（a)、抗焦虑药盐酸丁螺环酮（b)、延缓动脉硬化的螺环吲哚 衍生物（C)、非留体抗炎药螺环吲哚衍生物（d)、有生理活性的药物中间体氮杂螺环化合物 (e)、具有抗环状杆菌的螺环化合物（f)、具有广谱抗菌活性螺杂环衍生物（g)、具有AP-I 活性抑制功能的螺环化合物00、螺环抗菌药物（i)、具有乙酰胆碱激活作用的螺环化合物 (j)等等（《螺环化合物化学》.魏荣宝编著，化学工业出版社，2007. 7)。
【主权项】
1. 式I所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物的晶型，其特征在于：
该晶型为正交晶系，十，日日肥多、;*乂 1VA〇3Ui_(3)A，b=12.0000 ⑶A， c=19. 3611 (4)A，a= 90. 00 °，0 = 90. 00°，y= 90. 00°，Z= 4,晶胞体积为 2531. 52(10)A3。
2. 根据权利要求1所述式I所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物的晶型，其特征在于： 式I所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物的ee值〉90% ;熔点为211°C?213°C;比旋光度为 [a]d20+162。
3. 根据权利要求1所述式I所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物的晶型，其特征在于： 所述晶型的ee值>90% ;熔点为203°C?205°C〇
4. 根据权利要求1所述式I所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物的晶型，其特征在于： 所述晶型的P。为 1. 324mg/mm3;F(000)为 1056. 0。
5. -种制备权利要求1?4任意一项所述晶型的方法，其特征在于：它包括以下步骤： 在常温下，将式I所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物，于正己烷/乙酸乙酯的混合溶剂中 缓慢挥发结晶，得到式I所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物的晶型；所述正己烷/乙酸乙 酯的混合溶剂中，正己烷与乙酸乙酯的体积比为（90:10)?（95:5); 所述式I所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物，其合成路线为： 它包括以下步骤：
a、化合物1、化合物2、有机催化剂和冰醋酸在腈类溶剂中，于25°C?30°C下搅拌反应 3?4小时，得到化合物3的反应液； 所述有机催化剂选自
中的任意一种或多种，r5为三烷基硅基，r6、r7分别独立选自 芳香基或杂环，R8为烷基或氢原子，R9为烷基或杂环、Rn为苄基或氢；所述腈类溶剂选自乙 腈、丙腈、丁腈、异丁腈、苯乙腈中的任意一种或多种； b、向步骤a化合物3的反应液中加入化合物4、无机碱、季铵盐类催化剂，于60?65°C下搅拌反应，薄层色谱监测反应完全，得到反应液；将反应液除去溶剂，得到粗品；对粗品 进行分离纯化，得到式I所示的罗丹宁手性环己烷螺环化合物； 所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠中的任意一种或多种；所述季铵盐类催化剂选自四丁 基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵中的任意一种或多种； 所述化合物1、化合物2、有机催化剂、冰醋酸、化合物4、无机碱、季铵盐类催化剂的摩 尔比为 1 : (〇? 1 ?1) : (〇? 02 ?0? 1) : (0? 05 ?0? 5) : (0? 1 ?1) : (0? 1 ?0? 5) : (0? 01 ? 〇. 05);所述化合物1与腈类溶剂的摩尔体积比为1 : (1?10)mol/L。
6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于： 步骤a中，所述有机催化剂为（2R)-2-[二苯基[三甲基硅氧基]甲基]-吡咯烷；所述 腈类溶剂为乙腈； 步骤b中，所述无机碱为碳酸钾；所述季铵盐类催化剂为四丁基溴化铵； 所述化合物1、化合物2、有机催化剂、冰醋酸、化合物4、无机碱、季铵盐类催化剂的摩 尔比为1 :0. 75 :0. 1 :0. 1 :0. 5 :0. 25 :0. 025 ;所述化合物1与腈类溶剂的摩尔体积比为1 : 10mol/L〇
7. 权利要求1?4任意一项式I所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物的晶型，在制备抗 菌药物中的用途。
8. 根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述抗菌药物是指对嗜麦芽单胞菌、诺菲 不动杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌中的任意一种或多种具有抗菌活性的抗菌药物。
9. 根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述嗜麦芽单胞菌为嗜麦芽单胞菌S1 ; 所述诺菲不动杆菌为诺菲不动杆菌N2或诺菲不动杆菌N3 ;所述金黄色葡萄球菌为金黄色 葡萄球菌J4 ;所述表皮葡萄球菌为表皮葡萄球菌BP8或表皮葡萄球菌BP4。
10. 根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述抗菌药物的剂型为固体制剂。
11. 根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述固体制剂为胶囊、粉针、片剂、丸 剂、散剂和/或颗粒剂。
【专利摘要】本发明公开了式Ⅰ所示罗丹宁手性环己烷螺环化合物的晶型，该晶型为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为α=90.00°，β=90.00°，γ=90.00°，Z=4，晶胞体积为2531.52(10)。本发明公开的式Ⅰ所示化合物的晶型，对嗜麦芽单胞菌、诺菲不动杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等中的一种或多种具有抑制作用；同时，本发明提高了晶型药物的稳定性，且能够有效避免吸湿潮解，便于控制药物质量，为临床上筛选抗菌、抑菌、杀菌等晶型药物提供了一种新的选择。
【IPC分类】C07D277-60, A61K31-428, A61P31-04
【公开号】CN104610191
【申请号】CN201510072781
【发明人】韩波, 彭成, 黄维, 王彪, 冷海军, 赵倩, 李想, 杨磊, 谢欣
【申请人】成都中医药大学
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年2月10日