嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用，属 于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDACs)是维持染色体的基本组成单 位核小体中组蛋白乙酰化平衡的关键酶类之一。由组蛋白修饰所引起的染色体局部构象的 改变，在真核生物基因表达调控中发挥着重要作用，组蛋白的乙酰化状态由组蛋白乙酰化 转移酶（HATs)和组蛋白去乙酰化酶（HDACs)两种酶来调控。正常情况下，这两种酶对组蛋 白乙酰化作用的调控处于平衡状态。其不仅在基因转录的表观遗传修饰过程发挥重要作 用，而且是一些细胞功能的重要调节因子，如细胞凋亡，细胞增殖等。当HDAC的活性明显增 加时，原有的基因表达平衡状态将被打破，导致一系列影响细胞增殖和调控细胞周期的分 子表达失衡，进而导致细胞恶变。因此，HDACs是抗肿瘤药物设计中的热门靶标，HDACs抑制 剂成为癌症治疗领域一个新型有效的策略。
[0003] 然而临床研究发现已上市的HDAC抑制剂仍有很多不足，特别是在正常剂量下对 实体瘤无效且存在心脏毒性，从而导致该类药物的临床应用受到很大限制。因此，发展新型 有效的HDAC抑制剂仍是抗肿瘤药物研究中具有挑战性和研究价值的课题。
【发明内容】
[0004] 针对现有技术的不足，本发明提供了一种嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶 抑制剂，本发明还提供该化合物的制备方法和应用。
[0005] 本发明的技术方案如下：
[0006] -种嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是具有通式I结构的化合 物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐，
[0007]
[0008] 通式I中，
【主权项】
通式I中，
1. 一种嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是具有通式I结构的化合物， 以及其立体异构体、药学上可接受的盐，
X为NH、0 或S; R是任选取代的芳基，杂芳基；基团或者取代基选自羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，卤C「C6烷基，C「(：6烷氧基，C「C6氨基烷基，C「C6烷基，C3-C8环烷基，C6-C1Q芳基，含有1-2个 杂原子的环原子数为5-10的杂芳基，1-3个上述基团或取代基在任何可及的位置连接以产 生稳定的化合物； A为不含，或为C2-C6烷基，C2-C6烯基。
2. 如权利要求1所述的嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于， 通式I中， X为NH、0 或S; R为任选取代的C5-C15芳基，以及含有5或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个 环原子的双杂环芳基，杂环芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自0、S、N或氧化的 S或N;碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，保持稳定的芳环； A为不含，C2烷基或C2烯基。
3. 如权利要求1或2所述的嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在 于，通式I中， X为NH、0 或S; R是含有1-2个取代基或无取代的苯基、噻唑基、呋喃基、萘基、哒嗪基、吡嗪基、中氮茚 基、喹唑啉基、嘌呤基、喷哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、苯并噻唑基、噻吩基、苯并 [b]噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基、异噻唑基、四氮唑基、咪唑基、三嗪基、苯并呋喃基和吲 哚基；取代基是羟基、卤素、硝基、氰基、胍基、羧基，卤Q-C；烷基、Ci-C；烷氧基、Ci-C；烷基、 C3_C8环烷基、C5-C1(l芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基； A为不含，或为-(CH2)2-，-CH=CH-。
4. 如权利要求1-3任一所述的嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征 在于，是下述化合物之一： N-羟基-4- (((4- (4-硝基苯基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）苯甲酰胺（7a)， N-羟基-4- (((4- (4-甲基-2-(甲胺基）噻唑-5-基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）苯 甲酰胺（7b)， N-羟基-4- (((4- (5-甲基呋喃-2-基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）苯甲酰胺（7c)， 4_ (((4-(呋喃-2-基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）-N-羟基苯甲酰胺（7d)， 4-(((4-(4-氯苯基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）-N-羟基苯甲酰胺（7e)， 4- (((4- (2, 4-二氯苯基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）-N-羟基苯甲酰胺（7f)， N-羟基-4- (((4- (4-甲氧基苯基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）苯甲酰胺（7g)， N-羟基-3-(4-(((4-(4-甲氧基苯基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）苯基）丙烯酰胺 (7h), N-羟基-3- (4- (((4- (5-甲基呋喃-2-基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）苯基）丙烯酰 胺（7i)， 3_ (4-(((4-(2, 4-二氯苯基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）苯基）-N-羟基丙烯酰胺（7j)， 3_ (4-(((4-(4-氯苯基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）苯基）-N-羟基丙烯酰胺（7k)， 3_ (4- (((4-(呋喃-2-基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）苯基）-N-羟基丙烯酰胺（71)， N-羟基-3- (4- (((4- (4-甲基-2-(甲胺基）噻唑-5-基）嘧啶-2-基）氨基）甲基） 苯基）丙烯酰胺（7m)， N-羟基-4- (((4- (4-甲氧基苯基）嘧啶-2-基）硫）甲基）苯甲酰胺（9a)， 4- (((4- (4-氯苯基）嘧啶-2-基）硫）甲基）-N-羟基苯甲酰胺（9b)， N-羟基-4- (((4- (5-甲基呋喃-2-基）嘧啶-2-基）硫）甲基）苯甲酰胺（9c)， N-羟基-4-(((4-(3-甲氧基苯基）嘧啶-2-基）硫）甲基）苯甲酰胺（9d)， N-羟基-4- (((4- (4-甲基-2-(甲胺基）噻唑-5-基）嘧啶-2-基）硫）甲基）苯甲 酰胺（9e)， N-羟基-3- (4- (((4- (5-甲基呋喃-2-基）嘧啶-2-基）硫）甲基）苯基）丙烯酰胺 (9f), 3_ (4- (((4-(呋喃-2-基）嘧啶-2-基）硫）甲基）苯基）-N-羟基丙烯酰胺（9g)，N-羟基-3- (4- (((4- (4-甲基-2-(甲胺基）噻唑-5-基）嘧啶-2-基）硫）甲基）苯 基）丙烯酰胺（9h)， 3_ (4-(((4-(4-氯苯基）嘧啶-2-基）氧）甲基）苯基）-N-羟基丙烯酰胺（7n)， N-羟基-3-(4-(((4-(5-甲基呋喃-2-yl)嘧啶-2-基）氧）甲基）苯基）丙烯酰胺 (7〇), 4_(((4-(4-氯苯基）嘧啶-2-基）氧）甲基）-N-羟基苯甲酰胺（7p)， N-羟基-4-(((4-(4-甲氧基苯基）嘧啶-2-基）氧）甲基）苯甲酰胺（7q)。
5.如权利要求1-3任一所述的嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备 方法，其特征在于，步骤如下： 一种嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法，包括芳基乙酮在加热 条件下与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛发生反应得到中间体4a-4h，该中间体与硫脲在碱性 条件下回流经亲核加成消除后得到4-取代的2-巯基嘧啶，此中间体在室温碱性条件下与 碘甲烷发生亲核取代反应得到中间体5a-5h，5a_5h经过硫酸氢钾复合盐氧化后与相应的 苄胺或苄醇发生亲核加成消除反应得到关键中间体6a_6q，该中间体在羟胺钾的甲醇溶液 中反应得到目标化合物7a_7q;或由中间体4a_4h得到4-取代的2-巯基嘧啶后，与相应的 溴苄发生亲核取代反应得到中间体8a_8h，化合物8a_8h在羟胺钾的甲醇溶液中反应得到 目标化合物9a_9h; 合成路线如下：
其中，R、A的定义同上通式I所述； 试剂和条件：a) 100-120°C;b)氢氧化钠，乙醇，回流；c)碘甲烷，碳酸钾，二甲基亚砜， 室温；d)过硫酸氢钾复合盐，乙腈/水（1:1)室温；e)4-氨甲基苯甲酸甲酯或4-羟甲基苯 甲酸甲酯或甲基-3_(4-(氨甲基）苯基）丙烯酸酯或甲基-3-(4-(羟基甲基）苯基）丙烯 酸酯，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺，11CTC;f)羟胺钾的甲醇溶液，室温；g)甲基_4_(溴甲 基）苯甲酸酯或甲基-3_(4-(溴甲基）苯基）丙烯酸酯，碳酸钾，丙酮，回流。
6. 权利要求1-4任一所述的化合物在制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常 导致的相关哺乳动物疾病药物中的应用；所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的 哺乳动物疾病包括癌症、神经变性疾病、病毒感染、炎症、白血病、疟疾和糖尿病。
7. -种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-4任一所述的化合物和 一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
8. -种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-4任一所述的化合物 和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
【专利摘要】本发明公开了一种嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，化合物具有如通式I的结构。本发明的化合物对于组蛋白去乙酰化酶有较强的抑制活性，可用于制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病的药物，本发明还涉及具有通式I结构化合物的组合物的制药用途。
【IPC分类】A61P33-06, A61P3-10, A61P35-02, A61P25-00, C07D417-04, A61K31-505, A61P31-12, A61K31-506, C07D405-04, A61P35-00, C07D239-42, A61P29-00
【公开号】CN104610166
【申请号】CN201510103976
【发明人】方浩, 顿艳艳, 杨新颖, 徐文方, 易凡
【申请人】山东大学
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年3月10日