手性吡唑酮螺旋衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及手性吡唑酮螺旋衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，具体涉及 通式I所示新的手性吡唑酮螺旋衍生物、其制备方法及其在制备治疗炎症药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 炎症是由于机体在细菌感染和创伤等病理状态下激活先天免疫反应使被活化的 免疫细胞产生大量细胞因子和其他炎症介质导致的。在炎症以及自身免疫性疾病中伴有细 胞因子的异常表达，即与炎症相关的细胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α含量高于正常水平， 这些细胞因子可激活单核/巨噬细胞和中性粒细胞等炎症效应细胞，释放炎症介质和蛋白 水解酶，导致组织损伤和弥散性血管内凝血等炎症病理性损害。故现在治疗中多以炎症细 胞因子NO、IL-6等作为观测指标，并应用药物抑制细胞因子的产生阻断其余相应受体的结 合从而治疗炎症。
[0003] 吡唑酮是重要的具有药理活性的药物骨架，如最简单的吡唑酮又名依达拉奉为一 种脑保护剂，如含有吡唑酮或吡唑噻酮的化合物可抑制沙门氏菌、金黄色葡糖球菌和大肠 杆菌的活性；现在将基于吡唑酮药物骨架构建全新的衍生物作为新药研发的有效途径之 一。此外，随着人们对手性化合物认识的深入，手性化合物逐渐得到重视。手性化合物组成 的药物中，主要以其有效对映体或以有效对映体为主与体内受体严格的手性识别、匹配而 实现其药理作用。目前，世界常用化学药物中手性药物占60 %且仍保持增长趋势，构建手性 药物成为药物工作者的迫切任务。手性化合物中手性环己烷骨架广泛分布于具有生物活性 的天然产物和人工合成化合物中，成为天然产物和人工合成产物活性不可或缺的一部分， 例如：钩吻无定形碱（Gelsemine)具有明显的中枢神经激动作用，SR 121463 A为有效口服 抗利尿激素 V2拮抗剂。
[0004] 本发明发现将药物骨架吡唑酮与手性环己烷结合得到通式I所示新的手性吡唑 酮螺旋衍生物，其是一种高度立体选择性的类药化合物，具有好的抗炎作用。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种治疗炎症的通式I所示新的手性吡唑酮螺旋衍生物， 该衍生物安全无毒，对常见的炎性细胞因子具有较好的抑制作用，具有良好抗炎活性。
[0006] 本发明的另一目的在于提供通式I所示新的手性吡唑酮螺旋衍生物的制备方法， 该制备方法符合原子经济性要求，具有制备流程简单，操作简便、高效，绿色环保，原料廉价 易得的特点。
[0007] 本发明通过以下技术方案实现：手性吡唑酮螺旋衍生物，其骨架为吡唑酮与多取 代手性环己烷的结合，所述衍生物通式I为：
[0008]
【主权项】
1. 手性吡唑酮螺旋衍生物，其特征在于，其骨架为吡唑酮与多取代手性环己烷的结合， 所述衍生物通式I为： 其中：
R1 为Ph或 4-MeC6H4或 4-MeOC6H4或 2-C1C6H4; R2为Ph或 3-C1C6H4或 4-fcC6H4或 4-OMeC6H4或 4-tBuC6H4或 2-thienyl或CH=CHPh;R3为Ph或 4-FC6H4或 4-OMeC6H4或 4-tBuC6H4或2_Furanyl; R4为Me或Et或nPr。
2. 根据权利要求1所述的手性吡唑酮螺旋衍生物，其特征在于，所述衍生物为：
3. 根据权利要求1所述的手性吡唑酮螺旋衍生物，其特征在于，所述衍生物为：
4. 根据权利要求1?3任一项所述的手性吡唑酮螺旋衍生物的制备方法，其特征在于， 该方法包括以下两步反应： 第一步反应：
第二步反应：
所述第一步反应中，化合物1和化合物2的摩尔比为1:0. 7?1 :1. 0,其中：乙腈为反 应溶剂，3a和冰醋酸为催化剂；所述的催化剂3a的结构为：
所述第二步反应中，中间体4和化合物5的摩尔比为1:1.0?1:1. 3,其中：四丁基溴 化铵为相转移催化剂，碳酸钾水溶液提供碱性环境。
5. 根据权利要求4所述的手性吡唑酮螺旋衍生物的制备方法，其特征在于，第一步反 应中所述3a和冰醋酸的摩尔比为1:1.0?1 :1. 1。
6. 根据权利要求4所述的手性吡唑酮螺旋衍生物的制备方法，其特征在于，第一步反 应中所述反应条件：反应温度为室温，反应时间为2. 5?4h。
7. 根据权利要求4所述的手性吡唑酮螺旋衍生物的制备方法，其特征在于，第二步反 应中所述四丁基溴化铵和碳酸钾的摩尔比为1:10?12,所述的碳酸钾水溶液浓度为lmol/ L〇
8. 根据权利要求4所述的手性吡唑酮螺旋衍生物的制备方法，其特征在于，第二步反 应中所述反应条件：反应温度为55?70°C，反应时间为2?4h。
9. 根据权利要求4所述的手性吡唑酮螺旋衍生物的制备方法，其特征在于，所述第二 步反应还包括含有化合物6的混合液旋干溶剂，硅胶柱层析分离纯化过程。
10. 根据权利要求1-3任一项所述的手性吡唑酮螺旋衍生物在制备治疗炎症药物中的 应用。
【专利摘要】本发明公开了手性吡唑酮螺旋衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，所述手性吡唑酮螺旋衍生物其骨架为吡唑酮与多取代手性环己烷的结合，所述衍生物通式Ⅰ为：其制备过程的路线为：本发明所述衍生物安全无毒，具有良好抗炎活性，可制备治疗炎症的药物；其制备工艺流程简单，操作简便、高效，绿色环保。
【IPC分类】C07D231-54, A61P29-00, C07D409-04
【公开号】CN104610148
【申请号】CN201510050480
【发明人】韩波, 徐世军, 王平
【申请人】成都珐瑞格科技有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年1月30日