一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基）苯甲腈（CAS Registry Number: 143782-23-4)的制备方法。
【背景技术】
[0002] 恩杂鲁胺（enzalutamide)是由Medivation公司和安斯泰来（Astellas)公 司合作开发，于2012年8月31日经美国食品药品管理局（FDA)批准用于治疗已扩散 或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌，商品名为Xtandi，该药为口服制剂。恩杂鲁胺的 中文化学名称：4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基）-5, 5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑 烧-I-基]-2_氟-N-甲基苯甲酰胺；英文化学名称：4-{3-[4-cyan0-3-(triflutrifluoro methyl)phenyl]-5, 5-dimethyl-4-〇x〇-2_sulfanyIideneimidazoIidin-1-yl} -2-fluor〇-N-methylbenzamide ;分子式！C21H16F4N4O2S ;分子量：464. 44 ;CAS 登记号：915087-33-1。恩 杂鲁胺为雄激素受体抑制剂，能够竞争性地抑制雄激素与受体的结合，并且能抑制雄激素 受体的核转运以及该受体与DNA的相互作用。体外实验研宄显示，恩杂鲁胺能够抑制前列 腺癌细胞的增殖并诱导其死亡，在小鼠前列腺癌异种移植的模型实验中恩杂鲁胺能够缩小 肿瘤体积。恩杂鲁胺的主要代谢物为N-去甲基恩杂鲁胺，其在体外表现出与恩杂鲁胺相似 的抑制活性。该药推荐的成人剂量为每日160mg，服药后迅速吸收，血浆浓度在0. 5?3h内 达到最高水平，平均末端半衰期为5?8d，主要代谢酶为CYP2C8和CYP 3A4。该药应避免与强 CYP2Q^l制剂（如吉非贝齐，gemfibrozil)联合使用。如需要共同给药，应减少恩杂鲁胺 剂量至 8〇mg，每天1次。恩杂鲁胺的常见不良反应是虚弱、疲劳，其他常见的不良反应还包 括：背痛、腹泻、关节痛、潮热、外周血水肿、肌肉骨骼痛、头痛、焦虑和高血压等。
[0003] 文献报道的恩杂鲁胺的合成路线是以N-甲基-2-氟-4-溴苯甲酰胺为起始原料， 经取代、酯化、再与3-三氟甲基-4-氰基苯基异硫氰酸酯反应得到目标化合物。合成路线 如下所示：
【主权项】
1. 一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基）苯甲腈的制备方法，包括如下步骤： (1) 式（I)所示的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈与三乙烯二胺、二硫化碳反应得到化合 物（II); (2) 化合物（II)和BTC反应得到式（III)所示的4-异硫代氰酰基_2_(三氟甲基）苯 甲腈；反应式如下： "
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2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)中，所述4-氨基-2-三氟甲 基苯甲腈、三乙烯二胺、二硫化碳的投料摩尔比为1 :3.0?5.0 :3.0?5.0 ;步骤⑵中，所 述化合物（II)、BTC的投料摩尔比为1 :0. 3?1. 0。
3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)中，所述4-氨基-2-三氟甲 基苯甲腈、三乙烯二胺、二硫化碳的投料摩尔比为1 :4.0?5.0 :4.0?5.0,步骤（2)中，所 述化合物（II)、BTC的投料摩尔比为1 :0. 3?0. 5。
4. 如权利要求1?3之一所述的制备方法，其特征在于所述的制备方法按照如下步骤 进行： (1) 将4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈和三乙烯二胺用有机溶剂A溶解，冷却到-15°C? 10°C，将二硫化碳慢慢滴加入反应液中，控制温度在10°C以下，滴加完毕后于室温充分反 应，反应混合物经后处理得到化合物（II); (2) 将化合物（II)用有机溶剂B溶解，冷却到-15°C?10°C，将用有机溶剂B溶解的 BTC溶液滴加进反应液中，控制温度在10°C以下，滴加完毕后于室温充分反应，所得反应混 合物经后处理得到4-异硫代氰酰基_2_(三氟甲基）苯甲腈。
5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于： 步骤（1)中，所述的有机溶剂A选自下列一种或任意几种的组合：二氧六环，四氢呋喃， 丙酮，甲苯，乙腈，二氯甲烷； 步骤⑵中，所述的溶剂B选自下列一种或任意几种的组合：二氯甲烧，氯仿，四氯化 碳。
6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)中，所述的溶剂A为甲苯。
7. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤（2)中，所述的溶剂B为氯仿。
8. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)中，4-氨基-2-三氟甲基苯甲 腈和三乙烯二胺用有机溶剂A溶解后冷却至-5°C?5°C;室温反应时间为12?24h。
9. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤⑵中，化合物（II)用有机溶剂B 溶解后冷却至_5°C?5°C;室温反应时间为1?12h。
【专利摘要】本发明公开了一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备方法，包括如下步骤：(1)式(I)所示的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈与三乙烯二胺、二硫化碳反应得到化合物(II)；(2)化合物(II)和BTC反应得到式(III)所示的4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈；反应式如下。本发明所述制备方法操作简单，安全性高，生产成本低，适于工业化生产。
【IPC分类】C07C331-28
【公开号】CN104610111
【申请号】CN201410829298
【发明人】倪晟, 蔡烈峰, 周宏亮, 陈鸿翔, 姜维斌, 陈琳萍
【申请人】杭州和泽医药科技有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2014年12月26日