8,9-二氢-2,4,7,9a-四氮杂苯并薁-6(7H)-酮类衍生物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一类8, 9-二氢-2, 4, 7, 9a-四氮杂苯并 奧-6 (7H)-酮衍生物、其制备方法和作为PARP抑制剂的医药用途，以及包含这类化合物的 药物组合物。
【背景技术】
[0002] PARP(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）是存在于真核细胞中具有显著生物活性的核 酶，目前该家族已被发现的亚型共18个，其中PARP-1所占比例最大，且发挥着90%以上的 功能，涉及到对中风、神经退行性疾病、心肌缺血、癌症、炎症和糖尿病等疾病的治疗，在DNA 损伤修复中起主导作用。PARP-1能识别并结合到DNA发生损伤的缺口部位，并迅速催化 NAD+分解成尼克酰胺和ADP-核糖，再以ADP-核糖为底物，使核受体蛋白与ADP-核糖形成 多聚物从而启动DNA的损伤修复。PARP-1抑制剂作为增敏剂来提高抗肿瘤药物疗效具有 良好的前景，由于大部分抗肿瘤药都是以造成DNA损伤的机制来抑制肿瘤细胞的生长，而 PARP-1可以修复损伤的DNA使被抑制的细胞产生一定的耐药性，因此通过PARP-1抑制剂 与化疗药物的联用能达到降低给药量和增强疗效的作用。同时，有临床前研究表明，PARP-1 抑制剂在BRCA1/2突变肿瘤中发挥了合成致死的作用，使PARP-1抑制剂除了可作为一般肿 瘤的放化疗增敏剂外，还有希望作为某些如BRCA1/2突变肿瘤的单一治疗剂。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于寻找结构新颖、活性高以及副作用小的抗肿瘤候选化合物。这 些化合物通过与其他抗肿瘤药物联用，从而达到提高现有抗肿瘤药物疗效并降低剂量和毒 性的作用。
[0004] 本发明公开了通式（I)的化合物或其药学上可接受的盐。
【主权项】
1. 通式（I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R代表
Ri代表氨、Cl?Ce的焼基、予基；r2代表
或Cl?Ce焼氨基甲基。
2. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 1代表氨或C 1?C e的焼基。
3. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2代表C 1?C 3的焼氨基甲基或
4. 权利要求1?3的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐为权利要 求1的通式（I)化合物与下列酸形成的酸加成盐；盐酸、氨漠酸、硫酸、碳酸、巧樣酸、玻巧 酸、酒石酸、磯酸、乳酸、丙丽酸、己酸、马来酸、甲賴酸、苯賴酸、对甲苯賴酸或阿魏酸。
5. -种药物组合物，其中含有权利要求1的通式（I )化合物或其药学上可接受的盐 及药学上可接受的载体。
6. 权利要求1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类8,9-二氢-2,4,7,9a-四氮杂苯并薁-6(7H)-酮类衍生物，它们的制备方法以及对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的抑制作用。药效学实验证明，本发明的化合物具有抗肿瘤功效。这些化合物还可以通过与其他抗肿瘤药物联用，从而达到提高现有抗肿瘤药物疗效并降低剂量和毒性的作用。
【IPC分类】A61K31-551, A61P35-00, C07D471-16
【公开号】CN104592232
【申请号】CN201510092804
【发明人】朱启华, 胡研, 王学燕, 徐云根, 黄群刚
【申请人】中国药科大学
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2015年3月2日