带羧基的苯并噻二嗪类衍生物、其制备方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种带羧基的苯并噻二嗪类衍生物、其制备方法、含该化合物的药物 组合物及其在治疗高血压疾病的应用。
【背景技术】
[0002] 苯并噻二嗪为骨架的化合物是一类重要的骨架化合物，可用于治疗内分泌系统疾 病、糖尿病、精神分裂症、高血压和血清高尿酸血症和/或高胆固醇血症的并发症等。
[0003] 例如，CN122910A公开了一种1，2, 4-苯并噻二嗪衍生物、其药物组合物及其制备 方法，该组合物用于治疗中枢神经系统、心血管系统、肺系统、胃肠系统和内分泌系统疾病； CN1402717A公开了一种苯并噻二嗪衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物，该药物 组合物可用于治疗精神分裂症；CN1695738A公开了一种治疗高血压的药物组合物，该组合 物包括含有噻嗪类化合物的利尿剂、一种含钙组分、制药上可接受的辅料。
[0004] 噻嗪类利尿剂是一种降压药，可单独用于治疗早期高血压、或与其它降压药联合 治疗中、高度高血压，其作为原发性高血压一线治疗药物已有50余年，目前仍被国内外高 血压治疗推荐为首选用药。
[0005] 现有技术中，上述苯并噻二嗪衍生物的合成方法往往采用多步合成法制备，且需 采用强酸水解，需要在耐强酸的特殊设备中进行，产率通常只能达到30-40%，不能满足大 批量生产的需求。
【发明内容】
[0006] 本发明为解决现有技术中的上述问题提出的。
[0007] 本发明提供了一种带有羧基的苯并噻二嗪类衍生化合物及其制备方法。
[0008] 本发明还提供了一种上述化合物作为治疗高血压症与血清高尿酸血症和/或高 胆固醇血症的并发症的药物组合物。
[0009] 为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
[0010] 本发明的第一个方面是提供一种符合通式（I)的化合物或其药学上可接受的盐， 或其任何光学异构体，或任何互变异构体：
【主权项】
1. 一种符合通式（I)的化合物或其药学上可接受的盐，或其任何光学异构体，或任何 互变异构体：
其中，Ri、R2、Rs、R4、咕、Re可独立地相同或不同地为氨，哲基，C 烧氧基，未取代或由 Ci_e烧基、面素、哲基或C 烧氧基一取代或多取代的C 3_e环烧基，或未取代或由面素一取代 或多取代的Ci_e烧基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R 2为直链或支链的未取代或由面素一 取代或多取代的Ci_e烧基。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R 2为直链或支链的未取代的C 烧基。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，1?1、1?3、34、35、36独立地为氨，3 2为己基。
5. -种药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含上述权利要求中任一化合物或其 药学上可接受的盐，或其任何光学异构体，或任何互变异构体，和一种或多种可药用载体或 赋形剂。
6. -种用于治疗或预防高血压症与血清高尿酸血症和/或高胆固醇血症的并发症的 药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含上述权利要求中任一化合物或其药学上可接 受的盐，或其任何光学异构体，或任何互变异构体，和一种或多种可药用载体或赋形剂。
7. -种如权利要求1所述式（I)化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
合成步骤包括；W化合物（II)和化合物（III)为原料，在己酸和浓盐酸的存在下，加热 反应得到化合物（I); 其中，Ri、R2、Rs、R4、咕、Re可独立地相同或不同地为氨，哲基，C 烧氧基，未取代或由 Ci_e烧基、面素、哲基或C 烧氧基一取代或多取代的C 环烧基，或未取代或由面素一取代 或多取代的Ci_e烧基。
8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述化合物（II)和化合物（III)的摩尔 比为 1 ; (1-2)。
9. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述己酸与浓盐酸的质量比为巧-15) ; 1。
10. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述己酸与浓盐酸的质量比为巧-12): 1〇
11. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述加热反应的反应温度为80-120°C，
反应时间为至少2小时。
【专利摘要】一种带羧基的苯并噻二嗪类衍生化合物、其制备方法、含该化合物的药物组合物及其在治疗或预防高血压症与血清高尿酸血症和/或高胆固醇血症的并发症的应用。所述苯并噻二嗪类衍生化合物符合通式(I)：本发明采用一步法合成带有羧基的苯并噻二嗪类衍生化合物，合成工艺简单，分离纯化方法简单，产率高，重复性好，不需要耐强酸的特殊设备，适合大批量生产。
【IPC分类】C07D285-24, A61P9-12, A61P3-06, A61K31-549, A61P19-06
【公开号】CN104592162
【申请号】CN201410831273
【发明人】陈小珍, 陈云, 薛传华, 李开慧
【申请人】上海树农化工有限公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2014年12月22日