一种苯并氧化呋咱组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种苯并氧化呋咱组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，属 于化学技术领域。
【背景技术】
[0002] 研宄表明，肿瘤的发生与核小体核心蛋白N端的赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰 化的失衡有着密切的关系。组蛋白乙酰化是一个动态的可逆过程，受组蛋白乙酰化转移 酶（histone acetyltransferases，HATs)和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases， HDACs)双重调节。HAT将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上， 这种状态有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协 同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录；而HDAC通过组蛋白N端的去 乙酰化，使组蛋白带正电荷（反应式II)，从而与带负电荷的DNA紧密结合，染色质呈紧密卷 曲的阻抑结构，从而抑制某些基因（如抑癌基因）的转录表达。目前在人体中发现了 HDACs 家族共有18个成员，根据其结构，功能及分布的不同可分为四类。其中，I类（HDAC1，2, 3和 8)，II 类（IIa:HDAC 4, 5, 7 和 9 ;IIb :HDAC 6 和 10)，IV 类（HDAC11)属于锌离子依赖性水 解酶，而III类HDACs (SIR 1 - 7)是NAD+依赖性的。
【主权项】
1. 苯并快咱氧化物组蛋白去己酷化酶抑制剂，具有通式I或I f所示的结构，w及其 光学异构体，非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药；
其中， X是氧或氨基； Ri是各种C1-8的饱和脂肪链，带有支链的饱和脂肪链，締姪链，诀姪链，烧氧链，芳酷 基，杂芳基，环烧基，C1-8杂烧基，带有取代基的芳香基或带有取代基的杂芳基； R2是异哲朽酸，哲基，駿基，甲氧幾基，酷胺基或酷阱基； Rs是代表氨，邻位，间位，对位的氣，氯，漠，舰面素，哲基，氨基，甲氧基，己氧基，或氯 基。
2. 如权利要求1所述的苯并快咱氧化物组蛋白去己酷化酶抑制剂，其特征在于， X是氧； Ri是C1-8的饱和脂肪链，C1-8的不饱和脂肪链，C1-9的芳香链，C1-8的含有杂原子的 脂肪链，C1-9的杂环； R2是哲基，駿基，甲氧幾基，己氧幾基，异哲朽酸； Rs是氨。
3. 如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，是下列化合物之一： 5-((4-(哲基氨基）-4-氧代了基）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物巧a); 5-(巧-(哲基氨基）-5-氧代戊基）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物巧b); 5-(化-(哲基氨基）-6-氧代己基）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物巧C); 5-((7-(哲基氨基）-7-氧代庚基）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物巧d); 5-(巧-(哲基氨基）-8-氧代辛基）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物巧e); 4-((4-(哲基氨基）-4-氧代了基）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物（10a); 4-(巧-(哲基氨基）-5-氧代戊基）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物（1化）； 4-(化-(哲基氨基）-6-氧代己基）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物（10c); 4-((7-(哲基氨基）-7-氧代庚基）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物（lOd); 4- (巧-(哲基氨基）-8-氧代辛基）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物（lOe); 5- ((3-駿基丙氧）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物（4a); 5-((4-駿基了氧）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物（4b); 5-((5-駿基戊氧）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物（4c); 5-((6-駿基己氧）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物（4d); 5-((7-駿基庚氧）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物（4e); 4-((3-駿基丙氧）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物巧a); 4-((4-駿基了氧）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物巧b);
4-((5-駿基戊氧）幾基）苯并[c][引曠二挫-1-氧化物巧c); 4-((6-駿基己氧）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物巧d); 4- ((7-駿基庚氧）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物巧e); 5- ((4-哲基了氧基）幾基）苯并[c][l，2,引曠二挫1-氧化物（3a); 5-((5-哲基戊氧基）幾基）苯并[c][l，2,引曠二挫1-氧化物（3b); 5-((6-哲基己氧基）幾基）苯并[c][l，2,引曠二挫1-氧化物（3c); 5-((7-哲基庚氧基）幾基）苯并[C] [1，2,引曠二挫1-氧化物（3d); 5-((8-哲基辛氧基）幾基）苯并[(：][1，2，引曠二挫1-氧化物（36); 4-((4-哲基了氧基）幾基）苯并[C] [1，2,引曠二挫1-氧化物巧a); 4-((5-哲基戊氧基）幾基）苯并[C] [1，2,引曠二挫1-氧化物巧b); 4-((6-哲基己氧基）幾基）苯并[c][l，2,引曠二挫1-氧化物巧C); 4-((7-哲基庚氧基）幾基）苯并[C] [1，2,引曠二挫1-氧化物巧d); 4-((8-哲基辛氧基）幾基）苯并[c][l，2,引曠二挫1-氧化物巧e)。
4.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于步骤如下列之一： W4-氨基3-硝基苯甲酸为原料，经叠氮化，重排反应得到关键中间体2,后先后经过醋 化反应，氧化得到駿酸化合物4a-4e，最后由盐酸哲胺缩合制成目标产物哲朽酸5a-5e ; 合成路线一如下：
或者 W2-氨基3-硝基苯甲酸为原料，经叠氮化，重排反应得到关键中间体7,后先后经过醋 化反应，氧化得到駿酸化合物9a-9e，最后由盐酸哲胺缩合制成目标产物哲朽酸lOa-lOe ; 合成路线二如下：
上述合成路线反应式中的试剂；（a)亚硝酸钢，盐酸，叠氮化钢；(b)甲苯；（c)C4-C8的 直链伯二醇，PyBOP，S己胺；（d) Jones试剂，丙酬；（e)氯甲酸异了醋，S己胺，四氨快喃；盐 酸哲胺，氨氧化钟，甲醇； Ri、R3同上述通式I和I ^所述。
5. 权利要求1-3任一所述的化合物在制备预防或治疗与组蛋白去己酷化酶活性异常 表达相关的哺乳动物疾病的药物中的应用；所述的与组蛋白去己酷化酶活性异常表达的相 关哺乳动物疾病包括；癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，白血病，追疾或糖尿病。
6. -种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-3任一所述的化合物和 一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
7. -种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-3任一所述的化合物 和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
【专利摘要】本发明涉及一种苯并呋咱氧化物组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。所述化合物具有式I或Ⅰ＇的结构。本发明还涉及含有式I或Ⅰ＇结构化合物的药物组合物。本发明的化合物，用于制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物。
【IPC分类】A61P25-28, A61P35-02, A61P25-00, A61P35-00, A61P29-00, A61P31-12, A61P33-06, A61K31-4245, A61P3-10, C07D271-12
【公开号】CN104592145
【申请号】CN201510019386
【发明人】徐文方, 段文文, 张颖杰
【申请人】山东大学
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2015年1月15日