一种硫酸氢氯吡格雷的生产工艺的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷的生产工艺。
【背景技术】
[0002] 硫酸氢氯吡格雷是一种类似于噻氯吡啶的新型抗血小板聚集药物，由法国赛诺 菲一圣德拉堡公司研发成功，适用于预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉 循环障碍疾病，如近期发作的脑卒中、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的病人。目前已经在美 国、欧洲和中国在内的很多国家广泛应用。本品通过抑制腺苷二磷酸酯（ADP)途径抑制血 小板活化，从而抑制血小板聚集。由于硫酸氢氯吡格雷达到有效血药浓度需要数天，故不适 用于急诊治疗。停用本品7?10天后，血小板功能方可恢复至正常状态。现在硫酸氢氯吡 格雷合成时工艺复杂，而且合成过程中溶剂等不易分离，造成药物的成本提高。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种硫酸氢氯吡格雷的生产工艺，本工艺简单，减少了合成 的步骤，并且减少有毒溶剂的使用量，提高了药物安全性，也降低的生产成本。
[0004] 本发明通过以下技术方案实现： 一种硫酸氢氯吡格雷的生产工艺，包括以下步骤： (1) 、胺化物盐酸盐的制备， 向反应釜中加入邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐4kg，二氯甲烷12L，纯化水4kg，降温T=20°C以下滴加氨水调节PH=10,常温搅拌半小时；萃取分层，水层用二氯甲烷4L萃取两 次，有机层用16L纯化水洗涤1次，2. 7kg无水硫酸钠干燥2h，抽滤，减压浓缩得邻氯苯甘氨 酸甲酯2. 2kg; 然后向反应釜中加入邻氯苯甘氨酸甲酯2. 2kg、乙腈12. 3L、噻吩乙醇对甲苯磺酸酯 3. 8kg，碳酸氢钠2. 95kg，搅拌，升温，控温50°C反应15小时，降温至25°C时抽滤，滤液浓缩， 加入26L乙酸乙酯溶解完全后，加入50%盐水12. 7L洗涤；分层，有机层加入8. 7L纯化水， 搅拌，控温KTC以下滴加4L的25%HCL，析出淡黄色或类白色固体液体浑浊变稠，常温搅拌 2小时，抽滤得胺化物盐酸盐； (2) 、左旋樟脑磺酸盐的制备 向反应釜加入胺化物物盐酸盐2. 95kg、8. 85kg甲醛溶液，升温至35°C，反应2小时，反 应完成后降温室温，加入23. 9kg二氯甲烷，控温20°C滴加氨水，调节pH=10,分层，水层用 7. 5kg二氯甲烷萃取两次，合并有机层，用20kg纯化水洗涤有机相一次，放出下层有机层用 3. 9kg无水硫酸钠干燥2h，抽滤，减压浓缩得氯吡格雷游离碱粗品；然后向50L的反应釜中 加入氯吡格雷游离碱粗品2. 7Kg和丙酮18L，搅拌溶解，加入左旋樟脑磺酸I. 9Kg，固体溶 解，约半小时慢慢析出白色固体，搅拌1小时；然后过滤，得类白色固体，用丙酮打浆一次， 过滤，用丙酮淋洗，得白色左旋樟脑磺酸盐固体，45-50真空干燥5h; (3 )、硫酸氢氯吡格雷粗品的制备 向反应釜中加入上述制得的左旋樟脑磺酸盐固体3. 8kg，再加入28kg二氯甲烷和 15kg纯化水，降温(TC以下滴加饱和碳酸钠溶液，调节PH值为9,分层，用9kg二氯甲烷萃 取水层两次，合并有机层，用20kg纯化水洗有机层，分液后有机层用4. 6kg无水硫酸钠干 燥3h，过滤，40°C以下减压浓缩得氯吡格雷游离碱；向反应釜中加入上述氯吡格雷游离碱 2. 2kg和丙酮18kg，搅拌溶解降温5°C以下，滴加浓硫酸690g，滴加完毕后自然升温到25°C 左右，缓慢析出类白色固体；搅拌3小时，过滤，45°C干燥2h得硫酸氢氯吡格雷粗品； (4)、I型硫酸氢氯吡格雷的制备 将2. 3kg硫酸氢氯吡格雷加入反应釜中，再加入16kg二氯甲烷和Ilkg纯化水，降温 15°C以下滴加饱和碳酸钠溶液，调节pH值为10,静置分层，然后分液萃取，水层用二氯甲烷 8kg*2萃取2次，合并有机层，有机层用15kg纯化水洗漆一次，然后有机层用Ikg无水硫酸 镁干燥3h，过滤，滤液浓缩得精制氯吡格雷游离碱；向干燥的反应釜中加入氯吡格雷游离 碱I. 6kg，乙酸乙酯48L，搅拌溶解，调节体系温度至30°C，搅拌转速调至25转/分钟，缓慢 滴加浓硫酸500g，2小时滴加完毕，保温在55°C，继续搅拌6小时，抽滤，滤饼用少量乙酸乙 酯淋洗二次，再50°C、-0. 095Mpa下干燥12h，得I型硫酸氢氯吡格。
[0005] 本发明的有益效果：本发明的工艺简单，减少了合成的步骤，并且减少有毒溶剂的 使用量，提高了药物安全性，方便了废液的回收和处理，也降低的生产成本，使用本方法得 到的硫酸氢氯吡格雷纯度高，产率也比其他方法提高6. 5%。
【附图说明】
[0006] 图1为本发明工艺流程图。
【具体实施方式】
[0007] 第一步：胺化物盐酸盐的制备 1.1邻氯苯甘氨酸甲酯制备
【主权项】
1. 一种硫酸氢氯吡格雷的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤： (1) 、胺化物盐酸盐的制备， 向反应釜中加入邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐4kg，二氯甲烷12L，纯化水4kg，降温 T=20°C以下滴加氨水调节PH=IO,常温搅拌半小时；萃取分层，水层用二氯甲烷4L萃取两 次，有机层用16L纯化水洗涤1次，2. 7kg无水硫酸钠干燥2h，抽滤，减压浓缩得邻氯苯甘氨 酸甲酯2. 2kg; 然后向反应釜中加入邻氯苯甘氨酸甲酯2. 2kg、乙腈12. 3L、噻吩乙醇对甲苯磺酸酯 3. 8kg，碳酸氢钠2. 95kg，搅拌，升温，控温50°C反应15小时，降温至25°C时抽滤，滤液浓缩， 加入26L乙酸乙酯溶解完全后，加入50%盐水12. 7L洗涤；分层，有机层加入8. 7L纯化水， 搅拌，控温KTC以下滴加4L的25%HCL，析出淡黄色或类白色固体液体浑浊变稠，常温搅拌 2小时，抽滤得胺化物盐酸盐； (2) 、左旋樟脑磺酸盐的制备 向反应釜加入胺化物物盐酸盐2. 95kg、8. 85kg甲醛溶液，升温至35°C，反应2小时，反 应完成后降温室温，加入23. 9kg二氯甲烷，控温20°C滴加氨水，调节pH=10,分层，水层用 7. 5kg二氯甲烷萃取两次，合并有机层，用20kg纯化水洗涤有机相一次，放出下层有机层用 3. 9kg无水硫酸钠干燥2h，抽滤，减压浓缩得氯吡格雷游离碱粗品；然后向50L的反应釜中 加入氯吡格雷游离碱粗品2. 7Kg和丙酮18L，搅拌溶解，加入左旋樟脑磺酸I. 9Kg，固体溶 解，约半小时慢慢析出白色固体，搅拌1小时；然后过滤，得类白色固体，用丙酮打浆一次， 过滤，用丙酮淋洗，得白色左旋樟脑磺酸盐固体，45-50真空干燥5h ; (3 )、硫酸氢氯吡格雷粗品的制备 向反应釜中加入上述制得的左旋樟脑磺酸盐固体3. 8kg，再加入28kg二氯甲烷和 15kg纯化水，降温(TC以下滴加饱和碳酸钠溶液，调节PH值为9,分层，用9kg二氯甲烷萃 取水层两次，合并有机层，用20kg纯化水洗有机层，分液后有机层用4. 6kg无水硫酸钠干 燥3h，过滤，40°C以下减压浓缩得氯吡格雷游离碱；向反应釜中加入上述氯吡格雷游离碱 2. 2kg和丙酮18kg，搅拌溶解降温5°C以下，滴加浓硫酸690g，滴加完毕后自然升温到25°C 左右，缓慢析出类白色固体；搅拌3小时，过滤，45°C干燥2h得硫酸氢氯吡格雷粗品； (4)、I型硫酸氢氯吡格雷的制备 将2. 3kg硫酸氢氯吡格雷加入反应釜中，再加入16kg二氯甲烷和Ilkg纯化水，降温 15°C以下滴加饱和碳酸钠溶液，调节pH值为10,静置分层，然后分液萃取，水层用二氯甲烷 8kg*2萃取2次，合并有机层，有机层用15kg纯化水洗漆一次，然后有机层用Ikg无水硫酸 镁干燥3h，过滤，滤液浓缩得精制氯吡格雷游离碱；向干燥的反应釜中加入氯吡格雷游离 碱I. 6kg，乙酸乙酯48L，搅拌溶解，调节体系温度至30°C，搅拌转速调至25转/分钟，缓慢 滴加浓硫酸500g，2小时滴加完毕，保温在55°C，继续搅拌6小时，抽滤，滤饼用少量乙酸乙 酯淋洗二次，再50°C、-0. 095 Mpa下干燥12h，得I型硫酸氢氯吡格。
【专利摘要】本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷的生产工艺，包括以下步骤：（1）、胺化物盐酸盐的制备，（2）、左旋樟脑磺酸盐的制备，（3）、硫酸氢氯吡格雷粗品的制备，（4）、Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的制备，本发明的工艺简单，减少了合成的步骤，并且减少有毒溶剂的使用量，提高了药物安全性，方便了废液的回收和处理，也降低的生产成本，使用本方法得到的硫酸氢氯吡格雷纯度高，产率也比其他方法提高6.5%。
【IPC分类】C07D495-04
【公开号】CN104557969
【申请号】CN201410700458
【发明人】周如国
【申请人】安徽悦康凯悦制药有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年11月28日