一种盐酸阿扎司琼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体涉及一种盐酸阿扎司琼的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸阿扎司琼，别名N-(l-氮杂双环2. 2. 2辛-8-基）-6-氯-4-甲基-3-氧 代-3, 4-二-2H-1，4-苯并恶嗪-8-甲酰胺盐酸盐，CASNo. : 123040-16-4;分子式： C17H2tlClN3O3 ?HCl，结构式为：
[0003]
【主权项】
1. 一种盐酸阿扎司琼的制备方法，其特征在于它包括以下步骤： A, 水解反应 首先，将碱溶于水中制备碱溶液，然后按有机溶剂与水的体积比为1 :1?1 :3加入 有机溶剂，搅拌均匀后降温至20?25 °C ;接着加入6-氯-4-甲基-3-氧代-3, 4-二 氢-2H-1，4-苯并嗪-8-羧酸甲酯，以使其与碱的物质的量之比为1 :2?1 :5 ;搅拌一段时 间至反应结束后，冷却，并用稀盐酸调至pH值为1?2,最后过滤、干燥，得到6-氯-4-甲 基-3, 4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸； B, 缩合反应 将步骤A得到的6-氯-4-甲基-3, 4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸与 3_氨基奎宁环盐酸盐、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三 唑、三乙胺按物质的量之比为I :1. 05?I. 2 :1. 05?I. 2 :1. 05?1. 2 :2?3混合加入到 DMF干燥反应瓶中，室温搅拌过夜，原料消失后，在反应液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，接 着用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥，浓缩，得到中间体； C，成盐反应 将步骤B得到的中间体加入成盐溶剂，然后滴加浓盐酸，调节pH值为1?2后，冷却至 温度为〇?5°C，析晶2?5h，过滤滤饼、重结晶，得到所述的盐酸阿扎司琼。
2. 根据权利要求1所述的盐酸阿扎司琼的制备方法，其特征在于它包括以下步骤： A, 水解反应 首先，将碱溶于水中制备碱溶液，然后按水与有机溶剂的体积比为I :1. 5加入有机溶 齐U，揽祥均勻后降温至20?25°C;接着加入6_氣_4_甲基_3_氧代_3, 4_二氧-2H-1, 4_苯 并嗪-8-羧酸甲酯，以使其与碱的物质的量之比为3 :1 ;搅拌一段时间至反应结束后，冷 却，并用稀盐酸调至PH值为1?2,最后过滤、干燥，得到6-氯-4-甲基-3, 4-二氢-3-氧 代-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸； B, 缩合反应 将步骤A得到的6-氯-4-甲基-3, 4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸与 3_氨基奎宁环盐酸盐、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三 唑、三乙胺按物质的量之比为I :1.05 :1.05 :1.05 :3,混合加入到DMF干燥反应瓶中，室温 搅拌过夜，原料消失后，在反应液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，接着用乙酸乙酯萃取3次 合并有机相，干燥，浓缩，得到中间体； C，成盐反应 将步骤B得到的中间体加入成盐溶剂，然后滴加浓盐酸，调节pH值为1?2后，冷却至 温度为〇?5°C，析晶2?5h，过滤滤饼、重结晶，得到所述的盐酸阿扎司琼。
3. 根据权利要求1或2所述的盐酸阿扎司琼的制备方法，其特征在于在步骤A中，所述 碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
4. 根据权利要求1或2所述的盐酸阿扎司琼的制备方法，其特征在于在步骤A中，所述 有机溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃或1，4-二氧六环。
5. 根据权利要求1或2所述的盐酸阿扎司琼的制备方法，其特征在于在步骤A中，所述 搅拌一段时间为2?3h。
6. 根据权利要求1或2所述的盐酸阿扎司琼的制备方法，其特征在于在步骤A中，所述 冷却是冷却至10 °c以下。
7. 根据权利要求1或2所述的盐酸阿扎司琼的制备方法，其特征在于在步骤B中，所述 原料消失是通过TLC监控获得的。
8. 根据权利要求1或2所述的盐酸阿扎司琼的制备方法，其特征在于在步骤C中，所述 成盐溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、异丙醚或甲基叔丁基醚。
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸阿扎司琼的制备方法。该方法以6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-8-羧酸甲酯为起始物料，经水解制得羧酸，再与3-氨基奎宁环盐酸盐、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCL)与1-羟基苯并三唑(HOBT)进行缩合反应制得阿扎司琼，接着成盐制得盐酸阿扎司琼。本发明的制备方法，每一步骤的收率都较高，时间较短，条件温和，并且避免了剧毒试剂的使用，对环境友好。
【IPC分类】C07D453-02
【公开号】CN104557906
【申请号】CN201510030109
【发明人】李元波, 谢义鹏, 曹康平, 王强, 伍普华, 王颖, 何晓
【申请人】扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月21日