一种噻托溴铵中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种噻托溴铵关键中间体2, 2-二（2-噻 吩基）乙醇酸东莨菪酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 噻托溴铵为特异选择性的抗胆碱药物，于2001年11月在荷兰获准上市，适用于慢 性阻塞性肺病（COPD)的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿，伴随性呼吸困难的维持治 疗及急性发作的预防。噻托溴铵是目前唯一一个长效、高选择性M3受体阻滞剂，每日吸入 一次即可对coro患者达到良好的治疗效果，作为coro诊治指南推荐的一线维持药物，噻托 溴铵具有广泛的治疗、研究前景。
[0003] 噻托溴铵结构式：
[0004]
【主权项】
1. 一种噻托溴铵中间体2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是以 路易斯酸为催化剂，东莨菪醇和2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸甲酯在有机溶剂中、50?120°C 条件下搅拌反应得到2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸东莨菪酯，所述有机溶剂选自非醇、非羧 酸类、非酯类有机溶剂中的一种或多种。
2. 如权利要求1所述的一种噻托溴铵中间体2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸东莨菪酯的 制备方法，其特征是所述的路易斯酸选自三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、四氯化钛、三氟化硼 乙醚或四异丙基氧基钛。
3. 如权利要求2所述的一种噻托溴铵中间体2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸东莨菪酯的 制备方法，其特征是当所述的路易斯酸选自三氯化铝、氯化锌或三氯化铁时，路易斯酸以硅 藻土为载体。
4. 如权利要求1?3任一所述的一种噻托溴铵中间体2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸 东莨菪酯的制备方法，其特征是所述的非醇类、非羧酸类、非酯类有机溶剂选自4-6个碳的 醚、N，N-二甲基甲酰胺、3-4个碳的酮、1-2碳的氯代烷、乙腈、二甲基亚砜或6-8个碳的烷 烃。
5. 如权利要求4所述的所述的一种噻托溴铵中间体2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸东莨菪 酯的制备方法，其特征是所述的非醇类、非羧酸类、非酯类有机溶剂选自四氢呋喃、N，N-二 甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、异丙醚、正己烷、环己烷、正庚烷、异辛烷、正辛烷、甲 苯、苯或氯仿。
6. 如权利要求5所述的一种噻托溴铵中间体2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸东莨菪酯的 制备方法，其特征是所述溶剂选自正己烷/乙腈、环己烷/乙腈、正庚烷/乙腈、异辛烷/乙 腈或者正辛烷/乙腈混合溶剂，所述混合溶剂中烷烃与乙腈的体积比为20:1至10:1。
7. 如权利要求5?6所述的一种噻托溴铵中间体2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸东莨菪 酯的制备方法，其特征是反应温度为65?70°C。
8. 如权利要求7所述的一种噻托溴铵中间体2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸东莨菪酯的 制备方法，其特征是在反应体系中加入4A分子筛。
9. 如权利要求1所述的一种噻托溴铵中间体2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸东莨菪酯的 制备方法，其特征是制备得到的2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸东直菪酯粗品利用乙臆精制得 纯品。
10. 如权利要求8所述的一种噻托溴铵中间体2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸东莨菪酯的 制备方法，其特征是东莨菪醇和2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸甲酯的摩尔比为1 :1?1.2， 东莨菪醇与路易斯酸的摩尔比为1 :〇. 5?1，在惰性气氛下反应，反应结束后用二氯甲烷稀 释，过滤，浓缩，再用乙腈稀释，脱色、过滤、浓缩后得2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸东莨菪酯 粗品，乙腈精制得纯品。
【专利摘要】本发明涉及一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是以路易斯酸为催化剂，东莨菪醇和2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯在有机溶剂中、50～120℃条件下搅拌反应得到2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，所述有机溶剂选自非醇、非羧酸类、非酯类有机溶剂中的一种或多种。
【IPC分类】C07D451-10
【公开号】CN104557905
【申请号】CN201310483524
【发明人】李强, 韩昆颖
【申请人】天津金耀集团有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月16日