一种二甲氧基多西紫杉醇的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种二甲氧基多西紫杉醇的制备方法，具体涉及一种以10-去乙酰 基-巴卡丁III(10-DAB)为起始原料制备二甲氧基多西紫杉醇的方法，属于药物合成技术领 域。
【背景技术】
[0002] 7 0，10 0 _二甲氧基多西紫杉醇(二甲氧基多西紫杉醇)是赛诺菲-安万特公司研 发的前列腺癌的二线药物，化学结构式如下：
[0003]
【主权项】
1. 一种二甲氧基多西紫杉醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 步骤1:在醚类溶剂中，在氮气保护下式I所示化合物与甲基化试剂在强碱存在下于低 温条件反应得式II所示化合物，其中所述反应温度为-50?0°C，反应时间为0. 5?2小时； 步骤2 :将所得式II所示化合物溶解于有机溶剂中，依次加入式III所示化合物和缩 合剂进行反应得化合物IV，其中所述反应温度为0?30°C，反应时间为1?4小时； 步骤3 :将所得式IV所示化合物溶解于脂肪醇类溶剂中，加入酸，室温搅拌反应1?4 小时后，置于冰水浴中，得式V所示化合物的白色沉淀，即二甲氧基多西紫杉醇。
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2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述式I所示化合物与甲基 化试剂的摩尔比为1:2?2. 2。
3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述甲基化试剂选自碘 甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、磷酸三甲酯中的一种或它们的任意混合 物。
4. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述强碱选自氢化钠、 氢化钾、氨基钠、正丁基锂、叔丁基锂、双（三甲基硅基）氨基锂或六甲基二硅基氨基钠。
5. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述醚类溶剂选自无水 四氢呋喃、无水1，4-二氧六环、二甲基亚砜、无水乙醚中的一种或它们的任意混合物。
6. 根据权利要求1或2所述合成方法，其特征在于，步骤2中所述式II所示化合物：式 III所示化合物的摩尔比为1:1?5,式II所示化合物：缩合剂的摩尔比为1:1?5。
7. 根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述缩合剂选自二环己 基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑）-N，N，N'，N' -四甲基脲六氟磷酸酯 中的一种或它们的任意混合物，其中当所述缩合剂为二环己基碳二亚胺时添加催化剂量的 4, 4-二甲氨基吡啶。
8. 根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述有机溶剂选自乙酸 乙酯、四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种或它们 的任意混合物。
9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述式IV所示化合物：酸 的摩尔比为1:0. 05?10。
10. 根据权利要求1或9所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述酸选自甲酸、乙 酸、对甲苯磺酸、磷酸。
【专利摘要】本发明涉及一种二甲氧基多西紫杉醇的制备方法，更具体涉及一种以10-DAB为原料直接甲基化制备二甲氧基多西紫杉醇的方法。该方法合成路线短、收率高、成本低、反应条件温和、操作简单、产品质量高及易于放大的特点，其具有显著的工业应用的价值和前景。
【IPC分类】C07D305-14
【公开号】CN104557798
【申请号】CN201310521641
【发明人】余大海, 童俊杰, 刘军锋
【申请人】神威药业集团有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月29日