一种二丙酸咪唑苯脲无菌原料药的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明兽药原料药技术领域，特别涉及一种二丙酸咪唑苯脲无菌原料药的制备方法。
【背景技术】
[0002]二丙酸咪唑苯脲是咪唑苯脲的一种丙酸盐，是一种动物专用的新型抗原虫的化学药物，临床上一般用其二丙酸盐或双盐酸盐做成制剂，通过肌肉或皮下注射，用于治疗和预防各种巴贝斯虫病，梨形虫，锥虫，附红体细胞，边缘边虫及泰勒虫引起的各种疾病。
[0003]现有技术中，二丙酸咪唑苯脲均为非无菌原料药，制备方法为在不同有机溶剂中咪唑苯脲与丙酸合成后重结晶，此种方法，需要大量的有机溶剂，大量的重结晶母液造成产品大量损失，溶剂的回收耗能较高。随着二丙酸咪唑苯脲被发现新的临床用途，如公开号为“CN 103520119A”的中国发明专利公开的二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂的制备方法和公开号为“CN101214272A”的中国发明专利公开的附红细胞体病用二丙酸咪唑苯脲兽用复方制剂及制备方法等。非无菌二丙酸咪唑苯脲原料配制复方制剂，生产上更加困难。
【发明内容】
[0004]为弥补以上不足，本发明提供了一种环保、方便、收率高、成本低易于制剂的二丙酸咪挫苯脲无菌原料药的制备方法。
[0005]本发明所采取的技术方案是:
一种二丙酸咪唑苯脲无菌原料药的制备方法，包括以下步骤:
1)以咪唑苯脲与纯化水重量比为1:3-10将咪唑苯脲与纯化水混合并搅拌成悬浊液；将所述悬浊液加热至30-40°C，滴加丙酸，丙酸的加入量满足:咪唑苯脲与丙酸摩尔比为1:2.0-2.3，搅拌反应，得初始药液；
2)所述初始药液经过除菌过滤系统得无菌药液；
3)将所述无菌药液在无菌环境下喷雾干燥，得本发明的二丙酸咪唑苯脲无菌原料药；其中，喷雾干燥的条件如下:进风温度130-150°C、出风温度60-70°C、上料速度1.0-2.0kg/min、热空气流量 10-20m3/min。
[0006]优选的，步骤2)所述除菌过滤系统由隔膜泵和三级过滤器组成；所述隔膜泵输送料液的速度为0.5-10.0kg/min ;所述三级过滤器中第一级过滤器滤芯的孔径为0.5um，第二级过滤器滤芯的孔径为0.2um，第三级过滤器滤芯的孔径为0.2um。
[0007]进一步的，所述三级过滤器中第一级过滤器压力为0_6bar，第二级过滤器压力为0-6bar，第三级过滤器压力为0_2bar。
[0008]作为优选方案，喷雾干燥的条件如下:进风温度140-145°C、出风温度65_70°C、上料速度 1.5-1.8kg/min、热空气流量 12_15m3/min。
[0009]优选的，步骤I)中咪唑苯脲与纯化水的重量比为1:6。
[0010]本发明的有益效果为: 本发明所述的二丙酸咪唑苯脲无菌原料药制备工艺，采用纯化水为溶剂，咪唑苯脲与丙酸反应成盐溶解，无菌过滤后，直接喷雾制备。与传统工艺比，首先制备产品为无菌原料药，增加了其使用方便性与安全性。其次其使用水为溶剂，直接喷雾干燥，收率95%以上，溶剂廉价，成本较低，操作简单方便，适合大规模工业化生产。
【具体实施方式】
[0011]实施例1
一种二丙酸咪唑苯脲无菌原料药的制备方法，步骤如下:
I)将34.8kg咪唑苯脲加入104.4kg纯化水中，混合均匀并搅拌成悬浊液；将悬浊液加热至30°C，控制温度维持30°C，滴加丙酸14.8kg，搅拌反应(反应液溶解)，得到初始药液。
[0012]2)将初始药液分别过隔膜泵和三级过滤器，经隔膜泵时加压控制输送料液的速度为1.0kg/min ;三级滤器过滤中第一级过滤器滤芯的孔径为0.5um，压力为4bar ;第二级过滤器滤芯的孔径为0.2um，压力为4bar，第三级过滤器滤芯的孔径为0.2um，压力为1.5bar ;过滤后得到无菌药液。
[0013]3)将无菌药液在无菌区喷雾干燥，喷雾条件为:进风温度130_135°C、出风温度60-65°C、上料速度1.0kg/min、热空气流量12m3/min ;无菌条件下将喷雾干燥产品分装；共得到无菌二丙酸咪唑苯脲原料药47.6kg，摩尔收率为96.0%。
[0014]实施例2
一种二丙酸咪唑苯脲无菌原料药的制备方法，步骤如下:
I)将34.8kg咪唑苯脲加入208.8kg纯化水中，混合均匀并搅拌成悬浊液；将悬浊液加热至35°C，控制温度维持35°C，滴加丙酸17.0kg，搅拌反应(反应液溶解)，得到初始药液。
[0015]2)将初始药液分别过隔膜泵和三级过滤器，经隔膜泵时加压控制输送料液的速度为1.5kg/min ;三级滤器过滤中第一级过滤器滤芯的孔径为0.5微米，压力为5.1bar ;第二级过滤器滤芯的孔径为0.2微米，压力为5.lbar，第三级过滤器滤芯的孔径为0.2微米，压力为1.Sbar ;过滤后得到无菌药液。
[0016]3)将无菌药液在无菌区喷雾干燥，喷雾条件为:进风温度140_145°C、出风温度65-68°C、上料速度1.5kg/min、热空气流量15m3/min ;无菌条件下将喷雾干燥产品分装；共得到无菌二丙酸咪唑苯脲原料药47.9kg，摩尔收率为96.6%。
[0017]实施例3
一种二丙酸咪唑苯脲无菌原料药的制备方法，步骤如下:
I)将34.8kg咪唑苯脲加入348kg纯化水中，混合均匀并搅拌成悬浊液；将悬浊液加热至40°C，控制温度维持40°C，滴加丙酸14.8kg，搅拌反应(反应液溶解)，得到初始药液。
[0018]2)将初始药液分别过隔膜泵和三级过滤器，经隔膜泵时加压控制输送料液的速度为2.0kg/min ;三级滤器过滤中第一级过滤器滤芯的孔径为0.5um，压力为6bar ;第二级过滤器滤芯的孔径为0.2um，压力为6bar，第三级过滤器滤芯的孔径为0.2um，压力为2bar ;过滤后得到无菌药液。
[0019]3)将无菌药液在无菌区喷雾干燥，喷雾条件为:进风温度145-150°C、出风温度68-70°C、上料速度2.0kg/min、热空气流量20m3/min ;无菌条件下将喷雾干燥产品分装；共得到无菌二丙酸咪唑苯脲原料药47.5kg，摩尔收率为95.8%。
【主权项】
1.一种二丙酸咪挫苯脲无菌原料药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 1)以咪唑苯脲与纯化水重量比为1:3-10将咪唑苯脲与纯化水混合并搅拌成悬浊液；将所述悬浊液加热至30-40°C，滴加丙酸，丙酸的加入量满足:咪唑苯脲与丙酸摩尔比为1:2.0-2.3，搅拌反应，得初始药液； 2)所述初始药液经过除菌过滤系统得无菌药液； 3)将所述无菌药液在无菌环境下喷雾干燥，得本发明的二丙酸咪唑苯脲无菌原料药；其中，喷雾干燥的条件如下:进风温度130-150°C、出风温度60-70°C、上料速度1.0-2.0kg/min、热空气流量 10-20m3/min。
2.如权利要求1所述二丙酸咪唑苯脲无菌原料药的制备方法，其特征在于:步骤2)所述除菌过滤系统由隔膜泵和三级过滤器组成；所述隔膜泵输送料液的速度为0.5-10.0kg/min;所述三级过滤器中第一级过滤器滤芯的孔径为0.5um，第二级过滤器滤芯的孔径为0.2um，第三级过滤器滤芯的孔径为0.2um。
3.如权利要求2所述二丙酸咪唑苯脲无菌原料药的制备方法，其特征在于:所述三级过滤器中第一级过滤器压力为0-6bar，第二级过滤器压力为0-6bar，第三级过滤器压力为0-2baro
4.如权利要求1所述二丙酸咪唑苯脲无菌原料药的制备方法，其特征在于:喷雾干燥的条件如下:进风温度140-145°C、出风温度65-70°C、上料速度1.5-1.8kg/min、热空气流量 12-15m3/min0
5.如权利要求1所述二丙酸咪唑苯脲无菌原料药的制备方法，其特征在于:步骤I)中咪唑苯脲与纯化水的重量比为1:6。
【专利摘要】本发明公开了一种二丙酸咪唑苯脲无菌原料药的制备方法，属于兽药领域。本发明包括步骤：1）以咪唑苯脲与纯化水重量比为1:3-10将咪唑苯脲与纯化水混合并搅拌成悬浊液；将所述悬浊液加热至30-40℃，滴加丙酸搅拌反应，得初始药液；2）所述初始药液经过除菌过滤系统得无菌药液；3）将所述无菌药液在无菌环境下喷雾干燥，得本发明无菌原料药；本发明采用纯化水为溶剂，咪唑苯脲与丙酸反应成盐溶解，无菌过滤后，直接喷雾制备。与传统工艺比，首先制备产品为无菌原料药，增加了其使用方便性与安全性。其次其使用水为溶剂，直接喷雾干燥，收率95%以上，溶剂廉价，成本较低，操作简单方便，适合大规模工业化生产。
【IPC分类】C07D233-24, C07C51-41, C07C53-122
【公开号】CN104557715
【申请号】CN201410806993
【发明人】方明锋, 刘全才, 魏秀丽, 孔梅, 吴连勇
【申请人】齐鲁晟华制药有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月23日