茚满二酮手性环己烷螺环化合物及其制备方法与用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及茚满二酮手性环己烷螺环化合物及其制备方法与用途。
【背景技术】
[0002] 螺环化合物是指两个单环共用一个碳原子的多环化合物，可以用于光致变色材 料、电致发光材料、农药、医药等。
[0003] 螺环化合物的结构不同，其理化性质也不相同，分别也都具有不同的用途，例如： 具有除螨作用的螺环化合物（a)、抗焦虑药盐酸丁螺环酮（b)、延缓动脉硬化的螺环吲哚 衍生物（C)、非留体抗炎药螺环吲哚衍生物（d)、有生理活性的药物中间体氮杂螺环化合物 (e)、具有抗环状杆菌的螺环化合物（f)、具有广谱抗菌活性螺杂环衍生物（g)、具有AP-I 活性抑制功能的螺环化合物00、螺环抗菌药物（i)、具有乙酰胆碱激活作用的螺环化合物 (j)等等（《螺环化合物化学》.魏荣宝编著，化学工业出版社，2007. 7)。
【主权项】
1. 式I所示的茚满二酮手性环己烷螺环化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物 或溶剂合物：
其中，Ri、R2分别或同时选自芳香基或取代的芳香基；R3选自氢烷基或 烧氧基。
2. 根据权利要求1所述的茚满二酮手性环己烷螺环化合物或其晶型、药学上可接受的 盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：&、R2分别或同时选自苯基、呋喃基、取代的苯基或取 代的呋喃基；R3选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
3. 根据权利要求2所述的茚满二酮手性环己烷螺环化合物或其晶型、药学上可接受的 盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：&、R2分别或同时选自苯基、呋喃基、卤素取代的苯基、 Ci?C6烷基取代的苯基、CC6烷氧基取代的苯基、卤素取代的呋喃基、CC6烷基取代 的呋喃基或Ci?C6烷氧基取代的呋喃基。
4. 根据权利要求3所述的茚满二酮手性环己烷螺环化合物或其晶型、药学上可接受的 盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：式I所示的茚满二酮手性环己烷螺环化合物为：
5. -种制备式I所示茚满二酮手性环己烷螺环化合物的方法，其特征在于：其合成路 线为：
其中，Ri、R2分别或同时选自芳香基或取代的芳香基；R3选自氢烷基或 烧氧基； 它包括以下步骤： a、 化合物1、化合物2、有机催化剂和冰醋酸在腈类溶剂中，于25°C?30°C下搅拌反应 3?4小时，得到化合物3的反应液； 所述有机催化剂选自
中的任意一种或多种，&为三烷基硅基，1?5、&分别或同时选自 芳香基或杂环，R7选自烧基或氢，R8选自烧基或杂环、R9选自苄基或氢；所述腈类溶剂选自 乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、苯乙腈中的任意一种或多种； b、 向步骤a化合物3的反应液中加入化合物4、无机碱、季铵盐类催化剂，于60?65°C 下搅拌反应，薄层色谱监测反应完全，得到反应液；将反应液除去溶剂，得到粗品；对粗品 进行分离纯化，得到式I所示的茚满二酮手性环己烷螺环化合物； 所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠中的任意一种或多种；所述季铵盐类催化剂选自四丁 基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵中的任意一种或多种； 所述化合物1、化合物2、有机催化剂、冰醋酸、化合物4、无机碱、季铵盐类催化剂的摩 尔比为 1 : (〇? 1 ?1) : (〇? 02 ?0? 1) : (0? 05 ?0? 5) : (0? 1 ?1) : (0? 1 ?0? 5) : (0? 01 ? 〇. 05);所述化合物1与腈类溶剂的摩尔体积比为1 : (1?10)mol/L。
6.根据权利要求5所述制备式I所示茚满二酮手性环己烷螺环化合物的方法，其特征 在于： 步骤a中，所述有机催化剂为（2R)-2-[二苯基[三甲基硅氧基]甲基]-吡咯烷；所述 腈类溶剂为乙腈； 步骤b中，所述无机碱为碳酸钾；所述季铵盐类催化剂为四丁基溴化铵； 所述化合物1、化合物2、有机催化剂、冰醋酸、化合物4、无机碱、季铵盐类催化剂的摩 尔比为1 :0. 75 :0. 075 :0. 1 :0. 5 :0. 25 :0. 25 ;所述化合物1与腈类溶剂的摩尔体积比为1 : (2 ?7)mol/L〇
7. 根据权利要求5所述制备式I所示茚满二酮手性环己烷螺环化合物的方法，其特征 在于分别或同时选自苯基、呋喃基、取代的苯基或取代的呋喃基；R3选自氢、甲基、乙 基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
8. 根据权利要求7所述制备式I所示茚满二酮手性环己烷螺环化合物的方法，其特征 在于：&、R2分别或同时选自苯基、呋喃基、卤素取代的苯基、CC6烷基取代的苯基、C C6烷氧基取代的苯基、卤素取代的呋喃基、CC6烷基取代的呋喃基或CC6烷氧基取代 的呋喃基。
9. 权利要求1?4任意一项所述的茚满二酮手性环己烷螺环化合物或其晶型、药学上 可接受的盐、水合物或溶剂合物，在制备抗菌药物中的用途。
10. 根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述抗菌药物是指对大肠杆菌、嗜麦芽 单胞菌、诺菲不动杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌中的任意一种或多种具有抗菌活性 的抗菌药物。
11. 根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述大肠杆菌为大肠杆菌ATCC2522 ; 所述嗜麦芽单胞菌为嗜麦芽单胞菌S1 ;所述诺菲不动杆菌为诺菲不动杆菌N2或诺菲不动 杆菌N3 ;所述金黄色葡萄球菌为金黄色葡萄球菌J4 ;所述表皮葡萄球菌为表皮葡萄球菌 BP8或表皮葡萄球菌BP4。
【专利摘要】本发明公开了式Ⅰ所示的茚满二酮手性环己烷螺环化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：其中，R1、R2分别或同时选自芳香基或取代的芳香基；R3选自氢、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基。本发明公开的式Ⅰ所示的新化合物，对大肠杆菌、嗜麦芽单胞菌、诺菲不动杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌中的一种或多种具有抑制作用，为临床上筛选抗菌、抑菌、杀菌等药物提供了一种新的选择。
【IPC分类】C07C201-12, A61K31-341, A61K31-122, C07C205-45, C07D307-46, A61P31-04
【公开号】CN104557559
【申请号】CN201510037231
【发明人】彭成, 韩波, 黄维, 杨磊, 冷海军, 李想, 王彪, 赵倩, 谢欣
【申请人】成都中医药大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月23日