一种采用离心萃取器多级逆流萃取分离萘普生对映体的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种萃取分离萘普生对映体的方法，具体为利用离心萃取器经多级逆流反应萃取分离萘普生对映体的方法。
【背景技术】
[0002]萘普生，S卩a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸，是一种重要的非甾体消炎、解热、镇痛药，主要用于治疗类风湿关节炎、风湿性脊椎炎和产后、术后止痛等疾病。其a-位有一个手性碳原子，存在一对光学异构体，其中S-萘普生在体内的抗炎活性是R-型的28倍，为了减少给药量和对人体产生的毒副作用，必须对其进行手性拆分。因此，开发萘普生单一对映体的制备方法具有重要意义。
[0003]单一对映体制备在制药工业领域是一个重大的基础性课题。单一对映体的制备方法包括合成法和外消旋拆分法。虽然，手性合成可以直接得到纯度较高的手性纯物质，但其产率普遍较低，而且要用到昂贵的催化剂。另外合成方法的开发非常耗时。手性源合成虽然成本较低，但并不是所有的合成对象都能找到合适的手性源。相反，若采用外消旋拆分技术，则工艺简单、易于工业化生产、成本较低、开发时间较短。因此，外消旋拆分技术目前倍受重视，成为获得单一对映体化合物的一种重要而且最具经济效益的方法。目前工业上应用得最成功的外消旋拆分技术是结晶法，但结晶法通用性低(仅适用于酸、碱类外消旋体的分离)、过程繁琐、耗时，应用范围有限。在实验室规模上，用于外消旋体拆分的技术主要有色谱法、膜法、酶法等，这些方法需要大量消耗昂贵的手性试剂，投资非常大，只适合少量的制备。采用色谱法制备单一对映体只在新药开发早期适宜采用，因为相对新药开发的巨大投资，色谱法制备的投资所占份额并不大。离心分配色谱法、模拟移动床法及膜法近年也受到关注，特别是有研究者将纳米技术应用于手性分离，但这些技术目前还不成熟。
[0004]近年来，手性溶剂萃取引起了广大研究者的兴趣，被认为是前述手性拆分技术的理想替代技术，是最具发展潜力和应用前景的手性拆分技术。手性溶剂萃取技术是将传统的溶剂萃取技术与手性识别技术相结合形成的一种新技术。通过在传统溶剂萃取体系中加入合适的手性萃取剂，外消旋体可以在连续萃取过程中被逐级分离纯化，而且这一过程可以很容易地放大到工业生产的规模。溶剂萃取的传质机理是扩散和对流，因此可以通过一定的方法实现高速传质。萃取设备的类型很多，通常可以分为三类:单件组合式、塔式和离心式。其中离心萃取器结构紧凑，处理能力大，并能强化相混合、传质和相分离的过程，在手性分离技术中具有良好的应用前景。对于手性分离这种难分离的对象，普通的萃取设备一般无法满足要求，离心萃取器是一种理想的生产设备，可以使手性萃取过程有效强化。
[0005]本发明在手性溶剂萃取技术的基础上结合多级离心萃取器对萘普生对映体进行萃取分离。本发明通过羟丙基环糊精等水溶性环糊精与萘普生对映体的选择性络合实现萘普生对映体分离。并利用离心萃取器的强离心作用力使水相和有机相实现快速混合和快速分离，加速萘普生对映体在水相、有机相中的传递及反应，从而达到萘普生对映体的高效分离。该技术克服了一般萃取技术所存在的传质效率低及单级萃取产品纯度低的问题。可快速、连续生产高纯度萘普生单一对映体。
【发明内容】
[0006]本专利针对离萘普生对映体分离纯度及产率不高等难题，提出了一种分离萘普生对映体的新方法一利用离心萃取器多级逆流萃取分离萘普生对映体的方法。本发明的技术方案:一种萃取分离萘普生对映体的方法，取萘普生对映体溶于1，2- 二氯乙烷有机溶剂中配成2.5 mmol/L的溶液作为料液相；取HP-β -CD溶于0.1 mo I/L的NaH2P04/H3P04缓冲溶液中配成含HP- β -⑶10.(Γ100.0 mmol/L的溶液，调节其pH为2.0^5.0作为水相；有机相为纯1，2-二氯乙烷有机溶剂。有机相，水相及料液相分别利用计量泵泵入离心萃取器，水相:有机相流量比3?10，有机相:料液相流量比f 4，水相与有机相呈逆流流动，于5°C进行N(10 ^ N ^ 90)级离心逆流萃取，使其反应萃取完全。
[0007]显著特点:本发明的多级离心逆流萃取分离萘普生对映体的方法，利用水溶性环糊精与萘普生对映体的立体选择性包合作用，利用离心萃取器的离心作用力使水相和有机相实现快速混合及快速分离，加速萘普生对映体在水相和有机相中的传质和反应。通过多级反应萃取平衡，可大大提高R和S型萘普生的纯度和产率。本方法流程简单，操作简便，产品质量稳定，适合规模生产。
[0008]【附图说明】:
图1为离心萃取器多级逆流萃取技术所用装置示意图，其中各序号分别代表:1.有机相入口，2有机相出口，3水相入口，4料液相入口，5水相出口。将水相入口处的离心机编号为1，按水相流动的方向对离心机依次编号，每台离心机构成I个萃取级。F代表进料位置，第I至第F-1级构成洗涤段，第F至第N级构成萃取段。
[0009]
【具体实施方式】
[0010]结合实施实例，详细说明本发明的实施方式，但本发明的技术范围不受限于下述实施方式，在不改变其要点的前提下，可做各种改变进行实施。
[0011]实施例1
取0.5757 g萘普生对映体溶于1，2- 二氯乙烷配成浓度为2.5 mmol/L的I L溶液作为料液相；
取147.1 g HP-β -CD溶于0.1 mo I/L的NaH2P04/H3P04缓冲溶液中调节pH为2.5配成浓度为0.05 mol/L的2 L溶液作为水相；
取纯1，2- 二氯乙烷溶剂作为有机相；
串联10级离心器，使用离心泵将先将有机相泵入离心器，当出口端有有机相流出时，将水相萃取相从相应入口泵入离心器，经过一段时间达到平衡再将料液相从第6级离心器泵入。有机相:料液相体积比2:1，水相:有机相体积比7.4:1。于室温进行10级离心逆流萃取3?4h，使其反应萃取完全。达反应萃取平衡时，R-萘普生及S-萘普生的对映体过剩量(ee)能达到42.65%，产率能达到71.32%。
[0012]实施例2 取0.5757 g萘普生对映体溶于1，2- 二氯乙烷配成浓度为2.5 mmol/L的I L溶液作为料液相；
取147.1 g HP-β -CD溶于0.1 mo I/L的NaH2P04/H3P04缓冲溶液中调节pH为2.5配成浓度为0.05 mol/L的2 L溶液作为水相；
取纯1，2- 二氯乙烷溶剂作为有机相；
串联20级离心器，使用离心泵将先将有机相泵入离心器，当出口端有有机相流出时，将水相萃取相从相应入口泵入离心器