用于制备吡唑甲酸衍生物的方法
【专利说明】用于制备邮性甲酸衍生物的方法
[0001] 本发明设及用于制备式I的化挫甲酸衍生物的新方法
[0002]
【主权项】
1.用于制备式I的吡唑甲酸衍生物的方法
其中R1是C w-烷基并且R3是任选地被卤素或C 烷氧基取代的Cw-烷基，所述方法 包括以下步骤， a) 使式II的氧代乙酸酯
其中R2是C η-烷基并且X是卤素，与式III的丙烯酸酯
其中R1如上所述并且R4和R5是C μ-烷基，在碱的存在下反应以形成式IV的氨基亚甲 基琥珀酸酯
其中R1、R2、R4和R 5如上所述； b) 使式IV的氨基亚甲基琥珀酸酯与式V的N保护的肼衍生物偶联
其中R3如上所述并且R6是氨基保护基，以形成式VI的肼基亚甲基琥珀酸酯
其中R1、R2、R3和R 6如上所述； c) 使式VI的肼基亚甲基琥珀酸酯在酸性条件下闭环，以形成式VII的吡唑二甲酸酯
其中R1、R2和R 3如上所述； d)将式VII的吡唑二甲酸酯在3位用碱水解以形成所述式I的吡唑甲酸衍生物。
2. 权利要求1的方法，其中将步骤a)和步骤b)合并，并且其中不分离式IV的氨基亚 甲基琥珀酸酯。
3. 权利要求1或2的方法，其中在步骤a)中使用的碱可以选自与催化量的4-(二甲基 氨基）-吡啶组合的q_4-三烷基胺，或选自吡啶。
4. 权利要求1至3的方法，其中步骤a)在非质子有机溶剂，或它们的混合物中， 在-20°C至40°C之间的反应温度进行。
5. 权利要求1或2的方法，其中在步骤b)中使用的式V的N保护的肼衍生物可以选自 N-Boc-N-甲基餅、N-Boc-N-乙基餅、N-Boc-N-正丙基餅、N-Cbz-N-甲基餅、N-Fmoc-N-甲 基肼、N-Moz-N-甲基肼、N-Troc-N-甲基肼、N-Teoc-N-甲基肼、N-Adoc-N-甲基肼、N-甲酰 基-N-甲基肼、N-乙酰基-N-甲基肼、N-环丁氧基羰基-N-甲基肼。
6. 权利要求1、2或5的方法，其中步骤b)在极性非质子或质子有机溶剂，或它们的混 合物中，在-KTC至60°C之间的反应温度进行，或者，如果将步骤a)和步骤b)合并，其中步 骤b)在极性非质子有机溶剂，或它们的混合物中，在-KTC至60°C之间的反应温度进行。
7. 权利要求1、2、5或6的方法，其中步骤b)在酸存在下进行，所述酸不能够影响式VI 的肼基亚甲基琥珀酸酯的氨基保护基。
8. 权利要求1的方法，其中步骤c)中的闭环用无机酸、有机酸或路易斯酸，在极性溶剂 或其混合物中，在0°C至60°C之间的反应温度进行。
9. 权利要求1的方法，其中用于步骤d)中的酯水解的碱是碱金属氢氧化物或碱金属碳 酸氢盐的水溶液。
10. 权利要求1或9的方法，其中步骤d)中的酯水解在-20°C至80°C之间的反应温度 进行。
11. 权利要求1的方法，其中R \ R2、R3、R4和R5是C 烷基。
12. 权利要求1的方法，其中R6是Boc0
13. 权利要求1的方法，其中X是氯。
14. 式VI的肼基亚甲基琥珀酸酯
其中R1和R2是C η-烷基并且R3是任选地被卤素或C η-烷氧基取代的Cw-烷基，并 且R6表示氨基保护基。
15. 权利要求14的肼基亚甲基琥珀酸酯，其中R1、R2和R3是C η-烷基并且R6是选自 Boc、Fmoc、Cbz、Moz、乙酰基或甲酰基的氨基保护基。
16. 权利要求14的肼基亚甲基琥珀酸酯，其中R1和R2是甲基或乙基，R 3是甲基、乙基 或正丙基，并且R6是Boc0
【专利摘要】本发明涉及用于制备式(I)的吡唑甲酸衍生物的新方法，其中R1是C1-7-烷基并且R3是任选地被卤素或C1-4-烷氧基取代的C1-7-烷基。式I的吡唑甲酸衍生物可以在制备药用有效成分中作为构成嵌段使用，例如用于充当磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，特别地PDE10抑制剂的化合物。PDE10抑制剂具有治疗精神疾病如精神分裂症的潜能(国际专利公开WO2011/117264)。式I的吡唑甲酸衍生物的合成方案描述在国际专利公开WO2011/117264的方案3中，其应用Hanzlowsky等，J.Heterocyclic Chem.2003，40(3)，487-489中公开的方法。然而，在所述的酸催化的环缩合条件下，除了所需的同分异构体之外，还形成显著量的不希望的N-1取代的同分异构体。在很多情况下，尤其是在更大的规模下，该不希望的同分异构体是反应混合物中的主要产物，具有高达70∶30的有利于不希望的同分异构体的比例，导致约30％的不希望的同分异构体，以及约25％的所需的同分异构体的分别的产率。
【IPC分类】C07C281-04, C07D231-14
【公开号】CN104540807
【申请号】CN201380042994
【发明人】比约恩·巴特尔斯, 弗里茨·布利斯, 卡特里·格勒布科茨宾登, 马蒂亚斯·克尔纳
【申请人】霍夫曼-拉罗奇有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2013年8月14日
【公告号】CA2880846A1, EP2885276A1, US20150158818, WO2014027009A1