一种药用晶型枸橼酸托法替尼的制备方法
【专利说明】
[0001]
技术领域
[0002] 本发明属于药品生产技术领域，具体涉及一种药用晶型枸橼酸托法替尼的制备方 法。
[0003]
【背景技术】
[0004] 枸橼酸托法替尼是美国辉瑞公司开发的一种新型口服JAK抑制剂，2012年11月经 美国FDA批准的上市，商品名为Xe I janz，用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至 重度活动性类风湿关节炎的成人患者的治疗。
[0005] 中国专利ZL02823587. 8 (美国辉瑞公司）公开了其晶型，其典型特征为其差示扫 描量热曲线在约203?210°C的温度具有特征峰，具有约199?206°C的开始熔融温度。该 专利报道的公斤级放大工艺经过重复验证试验，拿到产品后经高温、高湿、光照等影响因素 试验考察，其杂质的变化有升高的趋势。
[0006] 中国专利CN103073552A报道了无定型枸橼酸托法替尼的制备方法，其提到成品 经影响因素考察，产品品质比较稳定，且按照该专利文献实施例中的温度和溶剂量无法重 复实施例，成品在甲醇中也无法溶解。
[0007] 基于以上事实，考虑到枸橼酸托法替尼的市场前景，开发新的枸橼酸托法替尼药 用晶型的制备工艺是非常必要的。
[0008]
【发明内容】
[0009] 本发明所要解决的技术问题是提供一种适合枸橼酸托法替尼药用晶型制备的方 法，该方法的生产耗时短且易于操作，同时总杂质少，且单个杂质符合药用要求。
[0010] 本发明的技术方案如下： 一种药用晶型枸橼酸托法替尼的制备方法，包括如下步骤： (1) 取枸橼酸托法替尼原料药，在真空条件下泵入溶剂水溶液，加热使其溶解，然后保 温搅拌1?2小时； (2) 缓慢降温至0?50°C，保温搅拌4?10小时析晶； (3) 过滤，并收集析出的结晶体，最后将结晶体于30?60°C进行真空干燥，即得药用晶 型枸橼酸托法替尼。
[0011] 优选的技术方案是，所述步骤（2)中在保温搅拌前加入枸橼酸托法替尼晶种进行 析晶，所述枸橼酸托法替尼晶种的加入量为枸橼酸托法替尼原料药质量的2-4%。
[0012] 所述步骤（1)中的溶剂是由乙醇、异丙醇或正丁醇所形成质量浓度为50-75%的水 溶液中的至少一种。
[0013] 所述步骤（1)中的枸橼酸托法替尼原料药和溶剂的质量比为1:10?1:20。
[0014] 所述步骤（1)中的加热溶解的温度为60?95°C;所述步骤（2)中缓慢降温至0? 50°C的时间为1?3小时。
[0015] 本发明的制备方法与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果： 1、本发明制备的药用晶型枸橼酸托法替尼可以产生不同光谱的性质，本发明通过粉末 X-射线衍射检测本发明所述制备方法制备的产物为枸橼酸托法替尼晶型，并且通过差式扫 描量热法（TGA-DSC)测定了晶体的熔点，该晶型目前没有相关专业文献报道，具有一定的新 颖性。
[0016] 2、本发明通过严格控制析晶温度、时间以及过程中溶剂的用量，大大地提高了枸 橼酸托法替尼的收率和纯度，其产率最高能够达到90%，纯度高达99. 7%以上。
[0017] 3、本发明的生产工艺操作简便，成本低，适合于高纯度、高产率的枸橼酸托法替尼 工业化生产，具有很高的经济效益。
[0018] 4、通过以下试验进一步说明本发明的有益效果： 本发明制备的枸橼酸托法替尼药用晶型与中国专利ZL 02823587. 8所制备的枸橼酸 托法替尼，在各影响因素下的有关物质比较的情况如下表1所示： 表1 :性能比较
【主权项】
1. 一种药用晶型枸橼酸托法替尼的制备方法，其特征在于：包括如下步骤： (1) 取枸橼酸托法替尼原料药，在真空条件下泵入溶剂，加热使其溶解，然后保温搅拌 1?2小时； (2) 缓慢降温至0?50°C，保温搅拌4?10小时析晶； (3) 过滤，并收集析出的结晶体，最后将结晶体于30?60°C进行真空干燥，即得药用晶 型枸橼酸托法替尼。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2)中在保温搅拌前加入枸 橼酸托法替尼晶种进行析晶，所述枸橼酸托法替尼晶种的加入量为枸橼酸托法替尼原料药 质量的2-4%。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1)中的溶剂是由乙醇、异 丙醇或正丁醇所形成质量浓度为50-75%的水溶液中的至少一种。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1)中的枸橼酸托法替尼原 料药和溶剂的质量比为1:10?1:20。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1)中的加热溶解的温度为 60?95°C ;所述步骤（2)中缓慢降温至0?50°C的时间为1?3小时。
【专利摘要】本发明提供一种药用晶型枸橼酸托法替尼的制备方法，包括如下步骤：（1）取枸橼酸托法替尼原料药，在真空条件下泵入溶剂，加热使其溶解并保温搅拌1～2小时；（2）缓慢降温至0～50℃，保温搅拌4～10小时析晶；（3）过滤、干燥，即得药用晶型枸橼酸托法替尼。本发明通过严格控制析晶温度、时间以及过程中溶剂的用量，大大地提高了枸橼酸托法替尼的收率和纯度，其产率最高能够达到90%，纯度高达99.7%以上。另外，总杂少且单杂全部控制在0.1%以下，通过粉末X-射线衍射仪测试，成品为单一稳定的晶型，符合药用级别原料药的要求。
【IPC分类】C07D487-04
【公开号】CN104530053
【申请号】CN201410740110
【发明人】胡孟奇, 刘斐, 江浩, 蒋维, 孙松
【申请人】合肥远志医药科技开发有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月8日