专利名称：低取代度羟丙基纤维素的制备方法
技术领域：
本发明涉及为了使药物和食品等制剂具有崩解性或粘合性所添加的低取代度羟丙基纤维素的制备方法。
在药品和食品等领域中的颗粒剂或片剂等固体制剂，如果只用主药成分做成制剂，即使给药也不能得到充分的崩解性，不能充分发挥药效，而且由于粘合性差，还存在不能保持制剂形状等问题。为了解决这类问题，在制剂时通过添加低取代度羟丙基纤维素，使其具有崩解性或粘合性。为了达到这个目的，除上述低取代度羟丙基纤维素以外，还可以使用例如羧甲基纤维素及其钙盐、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉等。其中低取代度羟丙基纤维素的优点在于其是非离子性的，所以很少与离子性药物等相互作用而发生变质。
因此，颗粒剂或片剂等制剂利用上述优点，将低取代度羟丙基纤维素粉末与药物有效成分及其它赋形剂干式混合后，采用打片、与水或水溶性粘合剂的水溶液混练后造粒的方法来制剂。
这样，在制剂时为使其具有崩解性和粘合性所添加的低取代度羟丙基纤维素的制备过程中，首先将原料浆在氢氧化钠水溶液中浸泡后，挤压，使得到的碱性纤维素和环氧丙烷进行反应；或者向异丙醇、叔丁醇、己烷等有机溶剂中的粉末状浆中添加氢氧化钠水溶液，使得到的碱纤维素和环氧丙烷进行反应。其次，将得到的粗反应产物分散在水中，溶解后，用酸中和残留的碱。
另外，进行上述中和反应之前，通过预先加入酸中和溶解一部分残留碱，可以调整低取代度羟丙基纤维素的表观密度(参照特公昭57-53100号公报)。
最后，为了除去上述操作步骤中副反应生成的盐及其它杂质，用水或热水进行洗涤精制，挤压精制得到的生成物，除去水分后，经过干燥、粉碎等工序，最后可以得到低取代度羟丙基纤维素。
但是，这种低取代度羟丙基纤维素是水不溶性的，能够通过吸水膨胀进行崩解，具有保水性(持有水分的性质)优良的特有性质。因此，在以前的低取代度羟丙基纤维素的制备方法中，用水或热水洗涤精制后的产物含水率变高，在以后的干燥过程中需要更多的热量，所以存在生产性能低下的问题。
鉴于上述情况，本发明的目的在于在制备低取代度羟丙基纤维素时，特别是反应结束后，降低洗涤精制操作后低取代度羟丙基纤维素的含水率。
为了实现上述目的，按照本发明的一种实施方式可以提供一种低取代度羟丙基纤维素的制备方法，其特征在于在制备低取代度羟丙基纤维素时的反应产物溶解中和过程中，其溶解中和时的温度在60℃以上。采用本发明的方法，由于低取代度羟丙基纤维素的含水率降低，在以后干燥过程中可以降低所需热量，同时提高每单位水量的灰分降低率。另外，由于可以缩短过滤时间、提高低取代度羟丙基纤维素的洗涤性，因而可以减少生产成本。
以下，说明本发明的实施方式。另外，本发明并不只局限于以下的实施方式。
本发明低取代度羟丙基纤维素每个无水葡萄糖单体上的羟丙氧基的取代摩尔数优选为0.1～0.5。如果羟丙氧基的取代摩尔数低于0.1，则不会表现出所需的粘合性；另一方面，如果羟丙氧基的取代摩尔数超过0.5，则不会表现出所需的崩解性，可能导致成型的颗粒剂或片剂等制剂崩解时间过分延长。
下面详细说明本发明的低取代度羟丙基纤维素的制备方法。首先，将原料浆在10～50％的氢氧化钠水溶液中浸泡后，挤压，在20～90℃下使得到的碱性纤维素和环氧丙烷反应2～8小时。或者，将粉末状浆溶解于异丙醇、叔丁醇、己烷等有机溶剂中，加入氢氧化钠水溶液制备碱性纤维素，向该碱性纤维素中加入环氧丙烷使之进行反应。这样可以得到粗反应产物。
然后，在捏合式混合机或纵型混合机等公知溶解装置中加满60℃以上的热水，将上述粗反应产物保持在60℃以上，一定时间溶解后用酸中和。这里，通过在60℃以上的高温条件下处理低取代度羟丙基纤维素碱溶液，低取代度羟丙基纤维素能以脱水形态析出，因此脱水得到的精制品含水率低，而且由于洗涤时提高了除水性可以提高洗涤性。
上述溶解中和时的温度最好为60℃以上，优选60～100℃。如果溶解中和时的温度不足60℃，脱水得到的精制品含水率高，洗涤时除水性差。另一方面，如果溶解中和时的温度超过100℃，恐怕会存在低取代度羟丙基纤维素的聚合度降低、最终产品变色等问题。
本发明低取代度羟丙基纤维素溶解时所使用的水或热水量相对于无水纤维素1重量份为2～20重量份，特别优选4～10重量份。如果这种溶解用水的量不足2重量份，由于反应物溶液粘性变高，低取代度羟丙基纤维素难以均一溶解；另一方面，如果溶解用水的量超过20重量份，存在溶解所需装置变大同时脱水所得精制品的含水率增高的问题。
另外，进行上述溶解中和之前，预先另外加入酸中和溶解一部分残留的碱，也可以调整低取代度羟丙基纤维素的溶解度。
对上述中和过程中所使用的酸没有特别限定，可以使用任何酸，例如醋酸、甲酸、丙酸等有机酸以及盐酸、硫酸等无机酸。对该酸的使用浓度没有特别限定，可以自由选择，但优选10～50重量％的范围。
之后，用水或热水稀释上述步骤得到的析出物，得到糊状物，采用减压过滤或加压过滤等常规方法洗涤该糊状物。采用常规方法将这样洗涤得到的精制品挤压、干燥、粉碎。也就是说，通过加压压缩进行挤压脱水，使用静置式烘箱或流动式干燥机等干燥后，使用冲击粉碎机、球磨机等粉碎，可以得到最终产物低取代度羟丙基纤维素粉末。
通过将得到的低取代度羟丙基纤维素粉末与药物有效成分和其它赋形剂等干式混合后打片，或者与水或水溶性粘合剂的水溶液混练造粒，可以制成颗粒剂或片剂等制剂。
以下结合实施例和比较例更详细的说明本发明，但本发明并不仅局限于这些实施例。〔实施例1〕将原料浆用43重量％的氢氧化钠溶液浸泡后，挤压，得到组成为氢氧化钠22.2重量％、纤维素44.8重量％、水分33.0重量％的碱性纤维素。在体积为50升的反应容器中加入用纤维素换算为350g的碱性纤维素，在该反应容器中通入氮气。充满氮气后，在反应容器中加入环氧丙烷79g(相对于纤维素为0.226重量份)，在45℃反应2小时，在65℃反应30分钟，得到每个无水葡萄糖单体上羟丙氧基取代摩尔数为0.25的低取代度羟丙基纤维素的粗反应产物860g。
之后，在捏合机中加入65℃的热水1925g(相对于纤维素为5.5重量份)，加入冰醋酸52g(相对于碱为0.2摩尔)后，将上述反应产物全部分散在其中。其次，温度保持在65℃溶解反应产物30分钟后，维持相同温度用30分钟添加33重量％的醋酸631g，中和并析出。对于析出的低取代度羟丙基纤维素实施下述脱水试验以及洗涤试验，其结果记录于表1。1.脱水试验用60℃的热水稀释所得低取代度羟丙基纤维素，使之成为4重量％的糊状物，用强度试验机(前川制作所生产)在1t条件下压缩1分钟，进行脱水操作。之后，在105℃条件下干燥脱水产物4小时，根据其重量变化计算出产物脱水后的含水率。2.洗涤试验用60℃的热水稀释所得低取代度羟丙基纤维素，使之成为4重量％的糊状物，使用加压过滤器施加49kPa的压力，对该糊状物进行脱液操作。之后，加入80℃的热水50g，进行同样的脱液操作。这种脱液操作进行3次，求出这3次脱液操作中的平均过滤时间以及相对于第3次精制品的灰分量，评价洗涤性。〔实施例2〕采用与实施例1相同的方法，使实施例1所使用的碱性纤维素与环氧丙烷进行反应，得到每个无水葡萄糖单体上羟丙氧基的取代摩尔数为0.25的低取代度羟丙基纤维素。之后，在叶片式混合机中加入55℃的热水1925g(相对于纤维素为5.5重量份)，加入冰醋酸52g(相对于碱为0.2摩尔)后，将上述反应产物全部分散在其中。其次，温度保持在70℃溶解反应产物30分钟后，维持相同温度用30分钟添加33重量％的醋酸631g，中和并析出。对于析出的低取代度羟丙基纤维素实施与实施例1相同的脱水试验以及洗涤试验，其结果记录于表1。〔实施例3〕采用与实施例1相同的方法，使实施例1所使用的碱性纤维素与环氧丙烷进行反应，得到每个无水葡萄糖单体上羟丙氧基的取代摩尔数为0.25的低取代度羟丙基纤维素。之后，在捏合机中加入80℃的热水1925g(相对于纤维素为5.5重量份)，加入冰醋酸52g(相对于碱为0.2摩尔)后，将上述反应产物全部分散在其中。其次，温度保持在80℃溶解反应产物30分钟后，维持相同温度用30分钟添加33重量％的醋酸631g，中和并析出。对于析出的低取代度羟丙基纤维素实施与实施例1相同的脱水试验以及洗涤试验，其结果记录于表1。〔实施例4〕将原料浆用43重量％的氢氧化钠溶液浸泡后，挤压，得到组成为氢氧化钠24.1重量％、纤维素40.9重量％、水分35.0重量％的碱性纤维素。在体积为50升的反应容器中加入用纤维素换算为350g的碱性纤维素，在该反应容器中通入氮气。充满氮气后，在反应容器中加入环氧丙烷41g(相对于纤维素为0.116重量份)，在45℃反应2小时，在65℃反应30分钟，得到每个无水葡萄糖单体上羟丙氧基取代摩尔数为0.14的低取代度羟丙基纤维素的粗反应产物896g。之后，在捏合机中加入65℃的热水2520g(相对于纤维素为7.2重量份)，将上述反应产物全部分散在其中。其次，温度保持在65℃溶解反应产物30分钟后，维持相同温度用30分钟添加33重量％的醋酸937g，中和并析出。对于析出的低取代度羟丙基纤维素实施与实施例1相同的脱水试验以及洗涤试验，其结果记录于表1。〔实施例5〕在体积为5升的反应容器中装入实施例1所使用的碱性纤维素，其量按照纤维素换算为350g，在该反应容器中通入氮气。充满氮气后，在反应容器中加入环氧丙烷56g(相对于纤维素为0.116重量份)，在45℃反应2小时，在65℃反应30分钟，得到每个无水葡萄糖单体上羟丙氧基取代摩尔数为0.17的低取代度羟丙基纤维素的粗反应产物837g。之后，在叶片式捏合机中加入65℃的热水2450g(相对于纤维素为7.0重量份)，将上述反应产物全部分散在其中。其次，温度保持在65℃溶解反应产物30分钟后，维持相同温度用30分钟添加33重量％的醋酸937g，中和并析出。对于析出的低取代度羟丙基纤维素实施与实施例1相同的脱水试验以及洗涤试验，其结果记录于表1。〔实施例6〕在体积为5升的反应容器中装入实施例1所使用的碱性纤维素，其量按照纤维素换算为350g，在该反应容器中通入氮气。充满氮气后，在反应容器中加入环氧丙烷118.3g(相对于纤维素为0.338重量份)，在45℃反应2小时，在65℃反应30分钟，得到每个无水葡萄糖单体上羟丙氧基取代摩尔数为0.394的低取代度羟丙基纤维素的粗反应产物899g。之后，在捏合机中加入80℃的热水1750g(相对于纤维素为5.0重量份)，将上述反应产物全部分散在其中。其次，温度保持在80℃溶解反应产物30分钟后，维持相同温度用30分钟添加20重量％的盐酸778g，中和并析出。对于析出的低取代度羟丙基纤维素实施与实施例1相同的脱水试验以及洗涤试验，其结果记录于表1。〔比较例1〕采用与实施例1相同的方法，使实施例1所使用的碱性纤维素与环氧丙烷进行反应，得到每个无水葡萄糖单体上羟丙氧基的取代摩尔数为0.25的低取代度羟丙基纤维素。之后，在捏合机中加入30℃的热水1925g(相对于纤维素为5.5重量份)，加入冰醋酸52g(相对于碱为0.2摩尔)后，将上述反应产物全部分散在其中。其次，温度保持在30℃溶解反应产物30分钟后，维持相同温度用30分钟添加33重量％的醋酸631g，中和并析出。对于析出的低取代度羟丙基纤维素实施与实施例1相同的脱水试验以及洗涤试验，其结果记录于表1。〔比较例2〕采用与实施例1相同的方法，使实施例1所使用的碱性纤维素与环氧丙烷进行反应，得到每个无水葡萄糖单体上羟丙氧基的取代摩尔数为0.25的低取代度羟丙基纤维素。之后，在捏合机中加入40℃的热水1925g(相对于纤维素为5.5重量份)，加入冰醋酸52g(相对于碱为0.2摩尔)后，将上述反应产物全部分散在其中。其次，温度保持在40℃溶解反应产物30分钟后，维持相同温度用30分钟添加33重量％的醋酸631g，中和并析出。对于析出的低取代度羟丙基纤维素实施与实施例1相同的脱水试验以及洗涤试验，其结果记录于表1。〔比较例3〕采用与实施例4相同的方法，使实施例4所使用的碱性纤维素与环氧丙烷进行反应，得到每个无水葡萄糖单体上羟丙氧基的取代摩尔数为0.14的低取代度羟丙基纤维素。之后，在捏合机中加入25℃的热水2520g(相对于纤维素为7.2重量份)，加入冰醋酸52g(相对于碱为0.2摩尔)后，将上述反应产物全部分散在其中。其次，温度保持在25℃溶解反应产物30分钟后，维持相同温度用30分钟添加33重量％的醋酸937g，中和并析出。对于析出的低取代度羟丙基纤维素实施与实施例1相同的脱水试验以及洗涤试验，其结果记录于表1。〔比较例4〕采用与实施例5相同的方法，使实施例5所使用的碱性纤维素与环氧丙烷进行反应，得到每个无水葡萄糖单体上羟丙氧基的取代摩尔数为0.17的低取代度羟丙基纤维素。之后，在捏机中加入25℃的热水2450g(相对于纤维素为7.0重量份)，将上述反应产物全部分散在其中。其次，温度保持在25℃溶解反应产物30分钟后，维持相同温度用30分钟添加33重量％的醋酸937g，中和并析出。对于析出的低取代度羟丙基纤维素实施与实施例1相同的脱水试验以及洗涤试验，其结果记录于表1。
表1试验结果
由上述表1可知实施例1～6中，由于溶解中和时在较高温度下反应处理，与比较例相比最终产物的脱水性以及洗涤性两方面均优良。
从上述说明可以看出，由于按照本发明在制备低取代度羟丙基纤维素时，特别是反应结束后，可以降低洗涤精制操作后低取代度羟丙基纤维素的含水率，因而在以后干燥过程中可以降低所需热量。另外，可以降低每单位水量的灰分量，通过缩短过滤时间、提高低取代度羟丙基纤维素的洗涤性，可以减少生产成本。
以上记述了本发明的实施方案，但本发明并不局限于上述实施形式。
根据本发明的技术思想也可以进行各种改变或更动。
权利要求
1.低取代度羟丙基纤维素的制备方法，其特征在于在制备低取代度羟丙基纤维素时的反应产物溶解中和过程中，其溶解中和时的温度在60℃以上。
2.如权利要求1所述的方法，低取代度羟丙基纤维素中每个无水葡萄糖单体上羟丙氧基的取代摩尔数为0.1～0.5。
全文摘要
本发明中在制备低取代度羟丙基纤维素时,特别是反应结束后,可以降低洗涤精制操作后低取代度羟丙基纤维素的含水率,在以后干燥过程中可以降低所需热量,同时可以提高低取代度羟丙基纤维素的洗涤性。按照本发明提供了一种纸取代度羟丙基纤维素的制备方法,其特征在于在制备低取代度羟丙基纤维素时的反应产物溶解中和过程中,其溶解中和时的温度在60℃以上。
文档编号C08B11/08GK1256278SQ99122859
公开日2000年6月14日 申请日期1999年12月7日 优先权日1998年12月7日
发明者丸山直亮, 梅沢宏 申请人:信越化学工业株式会社