结合磷酸盐的口服聚合物的利记博彩app

专利名称：：结合磷酸盐的口服聚合物的利记博彩app
技术领域：
：本发明的先有技术本申请是美国申请号08/238,458(申请日1994年5月5日)的部分接续申请，而后者是美国申请号08/105,591(申请日1993年8月11日)的部分接续申请，两篇文献全部在此引作参考。本发明的
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血磷酸盐过多症经常是肾功能衰竭，甲状旁腺机能减退以及某些其它症状的并发症。血磷酸盐过多症一般被定义为血清磷酸盐浓度超过约6mg/dL。这种情况，特别是已经持续了相对长一段时间后，将导致钙和磷的新陈代谢严重失常，而且会因关节，肺和眼睛的异常钙化而显现出来。降低血清磷酸盐的治疗包括透析，减少食用磷酸盐和口服不溶性磷酸盐结合剂以减少胃肠道吸收。透析和减少食用磷酸盐的方法对于充分扭转高磷酸盐血一般不成功。这些治疗方案中的主要问题是透析本身具有侵害性，而在后一种治疗方法中的问题是难以改变饮食习惯。有人建议口服某些磷酸盐结合剂。磷酸盐结合剂包括钙盐或铝盐。钙盐已被广泛用于结合肠内的磷酸盐和防止吸收。摄入的钙与磷酸盐形成不溶解的磷酸钙盐，如Ca3(PO4)2，CaHPO4，或Ca(H2PO4)2。不同类型的钙盐，包括碳酸钙，乙酸钙(如PhosLo乙酸钙片剂)，柠檬酸钙，藻酸钙和酮酸钙已被用来结合磷酸盐。这种治疗通常会由于大量摄入的钙被吸收而造成高钙血。已经发现高钙血有许多严重的副作用，如心律不齐，肾衰竭，以及皮肤和内脏钙化。在用钙的磷酸盐结合剂治疗期间需要经常监测血清钙浓度。铝的磷酸盐结合剂，如Amphojel氢氧化铝凝胶，也已经用来治疗血磷酸盐过多症。这些化合物与肠内磷酸盐复合形成极不易溶解的磷酸铝；结合的磷酸盐不利于患者的吸收。铝胶的长期使用将导致铝的堆积，并经常会导致铝中毒，伴随的症状有脑病，骨软化和肌病。人们还建议选择一些离子交换树脂用于粘结磷酸盐。这些试验树脂包括Dowex氯化物形式的阴离子交换树脂如XF43311，XY40013，XF43254，XY40011和XY40012。这些树脂对于治疗血磷酸盐过多症有严重的缺陷，包括低粘结率和为了明显降低磷酸盐的吸收必须使用大剂量。因此，迫切需要改进的以可接受的剂量进行口服给药并不会导致上述许多严重的副作用的磷酸盐结合剂。本发明概述本发明涉及发现了一类具有改进的磷酸盐粘结性质的阴离子交换树脂聚合物。总之，本发明特征在于提供一种通过离子交换从患者体内除去磷酸盐的方法，该方法包括给患者口服治疗有效量的含有至少一种结合磷酸盐聚合物的组合物。本发明聚合物可与交联剂交联。本发明提供了一种不用增加对任何临床不宜的材料，特别是钙或铝的吸收，而通过结合胃肠道中的磷酸盐来降低磷酸盐血清浓度的有效治疗方法。其它特点和优点将表现在下列优选实例的说明和权利要求书中。附图的简要说明图1用来说明在用聚(二甲氨基丙基丙烯酰胺)处理磷酸盐溶液之后结合的磷酸盐与磷酸盐溶液浓度的关系。图2用曲线说明鼠的粪便样品中磷酸盐的浓度，这些鼠用交联聚烯丙胺和微晶纤维素(空白对照剂)饲料喂养。图3用曲线说明鼠尿中磷酸盐的浓度，这些鼠用交联聚烯丙胺和微晶纤维素(空白对照剂)饲料喂养。本发明的详细描述本发明聚合物通常包括亲水性阴离子交换树脂，尤其是脂肪胺聚合物。“胺”可以伯胺，仲胺或叔胺，季铵盐，脒，胍，肼或它们的混合物形式存在。胺可以在直链结构的聚合物(如聚乙烯亚胺，或聚氨基烷的缩聚物如二亚乙基三胺，和交联剂如表氯醇)内，或者作为聚合物主链的官能团侧基(如在聚烯丙胺，聚乙烯胺和聚(氨基乙基)丙烯酸酯上)。一方面，本发明聚合物特征在于具有下式重复单元或其共聚物，其中n是整数，每个R分别是H或取代的或未取代的烷基如低级烷基(如有1-5个碳原子的烷基)，烷氨基(如有1-5个碳原子的烷氨基，如乙氨基)或芳基(如苯基)。第二方面，本发明聚合物特征在于具有下式重复单元或其共聚物，其中n是整数，每个R分别是H或取代的或未取代的烷基如低级烷基(如有1-5个碳原子的烷基)，烷氨基(如有1-5个碳原子的烷氨基，如乙氨基)或芳基(如苯基)，每个X-是可交换负电荷的抗衡离子。根据本发明第二方面，共聚物的一个实例的特征在于具有下式重复单元，其中n是整数，每个R分别是H或取代的或未取代的烷基如低级烷基(如有1-5个碳原子的烷基)，烷氨基(如有1-5个碳原子的烷氨基，如乙氨基)或芳基(如苯基)，每个X-是可交换负电荷的抗衡离子；另一个特征是具有下式的第二种重复单元，其中每个n分别是整数，每个R分别是H或取代的或未取代的烷基如低级烷基(如有1-5个碳原子的烷基)，烷氨基(如有1-5个碳原子的烷氨基，如乙氨基)或芳基(如苯基)。第四方面，本发明聚合物特征在于具有下式重复单元或其共聚物，其中n是整数，每个R分别是H或取代的或未取代的烷基如低级烷基(如有1-5个碳原子的烷基)，烷氨基(如有1-5个碳原子的烷氨基，如乙氨基)或芳基(如苯基)。根据本发明第二方面，共聚物的一个实例的特征在于具有下式重复单元，其中n是整数，每个R分别是H或取代的或未取代的烷基如低级烷基(如有1-5个碳原子的烷基)，烷氨基(如有1-5个碳原子的烷氨基，如乙氨基)或芳基(如苯基)；另一个特征是具有下式的第二种重复单元，其中每个n分别是整数，每个R分别是H或取代的或未取代的烷基如低级烷基(如有1-5个碳原子的烷基)，烷氨基(如有1-5个碳原子的烷氨基，如乙氨基)或芳基(如苯基)。第五方面，本发明聚合物特征在于具有下式重复单元或其共聚物，其中n是整数，每个R1和R2分别是H或取代的或未取代的烷基如低级烷基(如有1-5个碳原子的烷基)，烷氨基(如有1-5个碳原子的烷氨基，如乙氨基)或芳基(如苯基)，每个X-是可交换负电荷的抗衡离子。在本发明第五方面的优选聚合物中至少有一个R基团是氢原子。第六方面，本发明聚合物特征在于具有下式重复单元或其共聚物，其中n是整数，每个R1和R2分别是H或取代的或未取代的有1-20个碳原子的烷基，烷氨基(如有1-5个碳原子的烷氨基，如乙氨基)或含有6-12个原子的芳基(如苯基)。第七方面，本发明聚合物特征在于具有下式重复单元或其共聚物，其中n是整数，每个R1和R2分别是H或取代的或未取代的有1-20个碳原子的烷基，烷氨基(如有1-5个碳原子的烷氨基，如乙氨基)或含有6-12个原子的芳基(如苯基)，每个X-是可交换负电荷的抗衡离子。在各种情况下R基团可以带有一个或多个取代基。合适的取代基包括有治疗效果的阴离子基团，例如，季铵或胺如伯和仲烷基或芳基胺。其它合适的取代基的实例包括，例如，羟基，烷氧基，甲酰胺，磺酰胺，卤素，烷基，芳基，肼，胍，脲和羧酸酯。在某些情况下，聚合物优选被交联，即在聚合反应期间或之后添加交联剂到反应混合物形成的聚合物。合适的交联剂的实例有二丙烯酸酯和二异丁烯酸酯(例如，乙二醇二丙烯酸酯，丙二醇二丙烯酸酯，丁二醇二丙烯酸酯，乙二醇二异丁烯酸酯，丙二醇二异丁烯酸酯，丁二醇二异丁烯酸酯，聚乙二醇二异丁烯酸酯，聚乙二醇二丙烯酸酯)，亚甲基双丙烯酰胺，亚甲基双异丁烯酰胺，乙烯双丙烯酰胺，表氯醇，表溴醇，甲苯二异氰酸酯，亚乙基双异丁烯酰胺，亚乙基双丙烯酰胺，二乙烯苯，双酚A二异丁烯酸酯，双酚A二丙烯酸酯，1，4丁二醇二缩水甘油醚，1，2乙二醇二缩水甘油醚，1，3-二氯丙烷，1，2-二氯乙烷，1，3-二溴丙烷，1，2-二溴乙烷，琥珀酰氯，琥珀酸二甲酯，丙烯酰氯或1，2，4，5-苯四二酸酐。交联剂的用量一般约为交联剂与单体结合重量的0.5-75wt％，优选约1-25wt％。在另一个实例中交联剂约占聚合物重量的2-20％。在一些情况中聚合物一般是在聚合后进行交联的。得到这种交联物的方法包括将聚合物与二功能交联物如表氯醇，琥珀酰氯，双酚A的二缩水甘油醚，1，2，4，5-苯四二酸酐，甲苯二异氰酸盐，和1，2-乙二胺。聚(吖丙啶)与表氯醇的反应是典型的例子。在此例中表氯醇(1-100份)被加到含聚吖丙啶(100份)的溶液中，并加热促进反应。将交联物引入已经聚合的材料的其它方法包括，但不限于，暴露于离子辐射，紫外线辐射，电子束和热解。优选的交联剂的实例有表氯醇，1，4丁二醇二缩水甘油醚，1，2乙二醇二缩水甘油醚，1，3-二氯丙烷，1，2-二氯乙烷，1，3-二溴丙烷，1，2-二溴乙烷，琥珀酰氯，琥珀酸二甲酯，甲苯二异氰酸酯，丙烯酰氯或1，2，4，5-苯四二酸酐。负电荷抗衡离子X-可以是有机离子，无机离子或它们的混合物。适用于本发明的无机离子包括卤化物(尤其是氯)，碳酸根，碳酸氢根，硫酸根，硫酸氢根，氢氧化物，硝酸根，过硫酸根和亚硫酸根离子。合适的有机离子包括乙酸根，抗坏血酸根，苯甲酸根，柠檬酸根，柠檬酸二氢根，柠檬酸氢根，琥珀酸根，酒石酸根，牛磺胆酸根，甘胆酸根和胆酸根离子。在优选实例中不能选用对患者有危害副作用的抗衡离子，而要选对患者有治疗或营养益处的抗衡离子。本发明的优选实施例将候选聚合物在pH7的含磷酸盐溶液中搅拌3小时。该溶液是模仿小肠内的条件。溶液成份10-20mM磷酸盐80mM氯化钠30mM碳酸钠在试验开始和结束时用NaOH或HCl分别将pH调至pH7。3小时后滤出聚合物，试验溶液中剩余的磷酸盐浓度用分光光度法测定。用磷酸盐起始浓度与最终浓度之差确定结合到聚合物上磷酸盐的量。结果用每克起始聚合物所含毫当量(meq/g)表示。表1列出了几种聚合物所得结果。数值越大，聚合物越有效。表1表1(续表)*当剩余溶液中磷酸盐浓度约为5mM时的值。表2列出用多种其它材料结合磷酸盐所得到的结果。表2*当剩余溶液中磷酸盐浓度约为5mM时的值。表3列出了由聚吖丙啶和有机酸及无机酸制成的各种盐的结果。表3<*当剩余溶液中磷酸盐浓度约为5mM时的值。Ox-Absorb是封装钙的有机聚合物，它利于钙与磷酸盐这样的离子结合，但不能释放钙，因此，估计它不能被患者吸收。预计被所有这些材料(包括聚合物和无机胶)结合的磷酸盐的量随磷酸盐浓度的变化而变化。下面曲线图1显示了磷酸盐溶液浓度与结合到聚(二甲氨基丙基丙烯酰胺)上的磷酸盐的量的关系。预计其它这类聚合物也有类似的关系。在另一类试验中，聚合物在与可能出现在患者胃里的磷酸盐接触之前先与酸性环境接触。将该固体(聚合物，0.1g)悬浮于40mL0.1MNaCl。将混合物搅拌10分钟，用1MHCl将pH调至pH3.0，然后搅拌混合物30分钟。将混合物进行离心，滗析上清液，所剩固体重新悬浮于40mL0.1MNaCl。再将混合物搅拌10分钟，用1MHCl将pH调至pH3.0，然后搅拌混合物30分钟。将混合物进行离心，滗析上清液，所剩固体用于常规磷酸盐分析。所得结果列于表4，对应于各种聚合物和氢氧化铝干胶。在大多数情况下，本试验中结合的磷酸盐的量值比常规测定中的高。表4</tables>表4(续表)*当剩余溶液中磷酸盐浓度约为5mM时的值。对鼠食入磷后的排泄物的研究模型将6只6-8周龄的Sprague-Dawley鼠放入代谢笼(metaboliccage)中，并喂食含有0.28％无机磷的半纯化啮齿动物食物粉末。食谱中还包括1.7％聚(烯丙胺/表氯醇)或微晶纤维素；随机地将一些食用纤维素或聚(烯丙胺/表氯醇)的动物作为它们自身的对照物。给鼠喂食adlibitum3天使其适应这种饮食。收集随后48小时期间鼠排泄的粪便，冻干并研磨成粉。根据Taussky和Shorr无机磷酸盐的微观测定(MicrodeterminationofInorganicPhosphate)的方法测定无机磷酸盐的含量。燃烧1克粉状粪便以除去碳，然后在600℃炉中烧成灰。加入浓HCl来溶解磷，然后用硫酸亚铁-钼酸铵试剂测定磷。在Perkin-Elmer分光光度计对1cm小室在700nm处测定蓝色的强度。结果示于图2。所有动物粪便中的磷酸盐浓度均有增加。切除部分肾的鼠的尿排泄物中磷酸盐研究将约8周龄的Sprague-Dawley鼠的75％的肾切除。一个肾被手术切除，流向对侧肾的约50％肾动脉被结扎。给动物喂食含有0.385％无机磷的半纯化啮齿动物食物和10％聚(烯丙胺/表氯醇)或纤维素其中之一。收集尿并在指定的日子分析其中磷酸盐含量。食物中吸收的磷酸盐被排泄到尿中以维持血清磷酸盐浓度。结果示于图3。没有一只动物患上血磷酸盐过多症或尿毒症，这表明剩下的肾的功能仍可以适应对吸收的磷酸盐进行过滤的负担。接收聚(烯丙胺/表氯醇)的动物表现出有减少磷酸盐排泄的趋势，是磷酸盐吸收降低的标志。合成聚(烯丙胺盐酸盐)在一个装有顶部有氮气入口的冷凝器(1)，温度计(2)和机械搅拌器(3)的5L有水(保温)套的反应釜中加入浓盐酸(2590mL)。在反应釜周围的套中加入0℃的水使酸冷却到5℃。搅拌并保持温度在5-10℃的同时滴加烯丙胺(2362mL，1798g)。加完后通过在60-70℃真空蒸馏除去1338mL液体。加入悬浮于81mL水的偶氮二(脒基丙烷)二盐酸盐(36g)。将反应釜在氮气中加热到50℃，同时搅拌24小时。再加入悬浮于81mL水的偶氮二(脒基丙烷)二盐酸盐(36g)，并接续加热搅拌44小时。加入蒸馏水(720mL)，然后边搅拌边冷却。将该液体滴加到搅拌着的甲醇(30L)溶液中。将滤出的固体重新悬浮于甲醇(30L)，搅拌1小时，再过滤收集(固体)。再重复一次甲醇漂洗过程，将所得固体在真空炉中干燥，得到2691g颗粒状白色固体为聚(烯丙胺盐酸盐)。聚(烯丙胺/表氯醇)在一个5加仑桶中加入聚(烯丙胺盐酸盐)(2.5kg)和水(10L)。搅拌混合物使聚合物溶解，并用固体NaOH调节pH至10。将桶中的溶液冷却到室温，然后在搅拌的同时一次加入全部表氯醇(250mL)。温和地搅拌混合物使之约15分钟后成为胶状。该胶继续在室温熟化18小时，然后将其倒入装有异丙醇(约7.5L)的掺合机中。将该胶在掺合机中与500mL异丙醇一起搅合约3分钟，形成粗颗粒，然后经过滤收集固体。将固体悬浮于9加仑水中漂洗三次，搅拌混合物1小时，然后过滤收集固体。再将固体悬浮于异丙醇(60L)漂洗一次，搅拌混合物1小时，然后过滤收集固体。将固体在真空炉中干燥18小时，得到1.55kg颗粒状脆的白色固体。聚(烯丙胺/丁二醇二缩水甘油醚)在一个5加仑塑料桶中加入聚(烯丙胺盐酸盐)(500g)和水(2L)。搅拌混合物使聚合物溶解，并用固体NaOH(142.3g)调节pH至10。将溶液在桶中冷却到室温，然后在搅拌的同时一次加入全部1，4-丁二醇二缩水甘油醚(130mL)。温和地搅拌混合物使之4分钟后成为胶状。该胶继续在室温熟化18小时，然后将其倒出并在75℃真空炉中干燥24小时。研磨干燥的固体并用约30目的筛子筛选，然后将其悬浮于6加仑的水中，搅拌1小时后滤出固体。重复该漂洗过程两次。再将固体于异丙醇(3加仑)中漂洗两次，然后在50℃真空炉中干燥24小时，得到580g白色固体。聚(烯丙胺/乙二醇二缩水甘油醚)在一个100mL烧杯中加入聚(烯丙胺盐酸盐)(10g)和水(40mL)。搅拌混合物使聚合物溶解，并用固体NaOH调节pH至10。将溶液在烧杯中冷却到室温，然后在搅拌的同时一次加入全部1，2-乙二醇二缩水甘油醚(2.0mL)。将混合物继续在室温熟化18小时，然后将其在500mL甲醇中搅合。将滤出的固体悬浮于水(500mL)中，搅拌1小时后滤出固体。重复该漂洗过程。再将固体于异丙醇(400mL)中漂洗两次，然后在50℃真空炉中干燥24小时，得到8.7g白色固体。聚(烯丙胺/琥珀酸二甲酯)在一个500mL圆底烧瓶中加入聚(烯丙胺盐酸盐)(10g)，甲醇(100mL)和三乙胺(10mL)。搅拌混合物并加入琥珀酸二甲酯(1mL)。将溶液加热回流，30分钟后停止搅拌。18小时后将溶液冷却至室温。滤出固体并将其悬浮于水(1L)中。搅拌1小时后并滤出固体。再重复此漂洗过程两次。再将固体于异丙醇(800mL)中漂洗一次，然后在50℃真空炉中干燥24小时，得到5.9g白色固体。聚(烯丙基三甲基氯化铵)在一个装有机械搅拌器，温度计和顶部带氮气入口的冷凝器的500mL三颈烧瓶中加入交联表氯醇的聚(烯丙胺)(5.0g)，甲醇(300mL)，甲基碘(20mL)和碳酸钠(50g)。冷却混合物，加水使整个体积达到2L。加入浓盐酸直到不再起泡，然后滤出剩下的固体。将固体在10％NaCl水溶液(1L)中漂洗两次，同时搅拌1小时，然后过滤回收固体。然后将固体在水(2L)中搅拌1小时，漂洗三次，过滤回收固体。最后，将固体按上述在甲醇中漂洗，并在50℃真空炉中干燥18小时，得到7.7g白色颗粒状固体。聚(吖丙啶)/丙烯酰氯在一个装有机械搅拌器，温度计和添加漏斗的5L三颈烧瓶中加入聚吖丙啶(510g的50％水溶液，相当于255g干燥聚合物)和异丙醇(2.5L)。用35分钟时间经添加漏斗滴加丙烯酰氯(50g)，并保持温度在29℃以下。然后在搅拌的同时将溶液在60℃加热18小时。冷却溶液并立即滤出固体。将固体悬浮于水(2加仑)中漂洗三次，同时搅拌1小时，然后过滤回收固体。然后，将固体悬浮于甲醇(2加仑)中漂洗一次，搅拌30分钟，然后过滤回收固体。最后，将固体在异丙醇中漂洗，并在50℃真空炉中干燥18小时，得到206g浅橙色颗粒状固体。聚(二甲氨基丙基丙烯酰胺)在一个100mL三颈烧瓶中将二甲氨基丙基丙烯酰胺(10g)和亚甲基二丙烯酰胺(1.1g)溶解于50mL水。将溶液在氮气下搅拌10分钟。分别将过硫酸钾(0.3g)和焦亚硫酸钠(0.3g)溶解于2-3mL的水中，然后将其混合。几秒钟之后将该溶液加到仍在氮气中的单体溶液中，立刻形成胶体。将胶体放置过夜，然后取出胶体与500mL异丙醇一起搅合。滤出固体，用丙酮漂洗三次。滤出白色固体粉末，在真空炉中干燥，得到6.1g标题产物。聚(异丁烯酰氨基丙基三甲基氯化铵)＝[聚(MAPTAC)]室温下将[3-(异丁烯酰氨基)丙基]三甲基氯化铵(38mL的50％水溶液)和亚甲基二异丁烯酰胺(2.2g)在一个烧杯中搅拌。加入甲醇(10mL)，加热溶液至40℃使二丙烯酰胺完全溶解。加入过硫酸钾(0.4g)，并搅拌溶液2分钟。加入焦亚硫酸钾(0.4g)并继续搅拌。5分钟后将溶液放入氮气中。20分钟后溶液明显产生沉淀，然后将溶液放置过夜。固体用异丙醇洗涤三次，并过滤收集。将固体悬浮于水(500mL)中并搅拌几小时，然后离心收集。再用水洗涤固体，并过滤收集固体。最后，将固体在真空炉中干燥，得到21.96g标题产物。聚(吖丙啶)“A”将聚吖丙啶(50g的50％水溶液；ScientificPolymerProducts)溶解于100mL水。滴加表氯醇(4.6mL)。将溶液在55℃加热4小时，这时它已经胶化。将该胶与水(1L)一起搅合，然后滤出固体。将固体重新悬浮于水(2L)，并搅拌10分钟。滤出固体，再用水漂洗一次，用异丙醇漂洗两次。将所得的胶在真空炉中干燥，得到26.3g橡胶状固体。聚(吖丙啶)“B”和聚(吖丙啶)“C”用类似的方法，但分别改用9.2和2.3mL表氯醇，制备标题聚合物。聚(异丁烯酸甲酯-共二乙烯基苯)将异丁烯酸甲酯(50g)，二乙烯基苯(5g)和偶氮双异丁腈(1.0g)溶解于异丙醇(500mL)，并在氮气中加热回流18小时。滤出白色固体沉淀，在丙酮中漂洗一次(离心收集)，在水中漂洗一次(过滤收集)，最后在真空炉中干燥，得到19.4g标题产物。聚(二亚乙基三胺异丁烯酰胺)将聚(异丁烯酸甲酯-共二乙烯基苯)(20g)悬浮于二亚乙基三胺(200mL)，并在氮气中加热回流18小时。过滤收集固体，并将其重新悬浮于水(500mL)中过滤，重悬浮于(500mL)中，搅拌30分钟。过滤，简单地用异丙醇漂洗一下，最后在真空炉中干燥，得到18.0g标题产物。聚(五亚乙基六胺异丁烯酰胺)，聚(四亚乙基五胺异丁烯酰胺)和聚(三亚乙基四胺异丁烯酰胺)用类似于制备聚(二亚乙基三胺异丁烯酰胺)的方法分别从五亚乙基六胺，四亚乙基五胺和三亚乙基四胺制备标题产物。聚(异丁烯酸甲酯/PEI)将聚(异丁烯酸甲酯-共二乙烯基苯)(1.0g)加到含有己醇(9150mL)和聚吖丙啶(15g于15g水中)的混合物中。将混合物在氮气中加热回流4天。冷却反应并滤出固体。将固体悬浮于己醇(300mL)并搅拌1小时，然后再滤出。在异丙醇中这样漂洗一次，固体在真空炉中干燥，得到0.71g标题产物。聚(氨基乙基异丁烯酰胺)将聚(异丁烯酸甲酯-共二乙烯基苯)(20g)悬浮于乙二胺(9200mL)，并在氮气中加热回流3天。通过离心收集固体，然后将其悬浮于水(500mL)中进行洗涤，同时搅拌30分钟，最后滤出固体。将固体在水中洗涤两次，在异丙醇中洗涤一次。固体在真空炉中干燥，得到17.3g标题产物。聚(二甲氨基丙基异丁烯酰胺)将聚(异丁烯酸甲酯-共二乙烯基苯)(20g)悬浮于二乙氨基丙胺(200mL)，并在氮气中加热回流18小时。过滤收集固体，然后将其悬浮于水(500mL)，滤出并再次悬浮于水(500mL)，过滤收集，在异丙醇中简单漂洗一下后，在真空炉中干燥，得到8.2g标题产物。NHS-丙烯酸盐在一个5L烧瓶中将N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，157.5g)溶解于氯仿(2300mL)。将溶液冷却到0℃，滴加丙烯酰氯(132g)并保持温度为2℃。加完后将溶液搅拌1.5小时，用水(1100mL)在分液漏斗中漂洗，并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，在剩余物中加入少量乙酸乙酯。搅拌的同时将混合物倒入己烷(200mL)。将溶液加热回流，再加入乙酸乙酯(400mL)。滤出不溶性NHS，加入己烷(1L)，并将溶液加热回流。再加入乙酸乙酯(400mL)，并将溶液冷却到10℃以下。然后滤出固体，在真空炉中干燥，得到125.9g标题产物。通过进一步冷却收集到第二批80g标题产物。聚(NHS-丙烯酸盐)将NHS-丙烯酸盐(28.5g)，亚甲基双丙烯酰胺(1.5g)和四氢呋喃(500mL)在一个1L烧瓶中混合，然后在氮气中加热到50℃。加入偶氮双异丁腈(0.2g)，并将溶液搅拌1小时。过滤除去过量N-羟基琥珀酰亚胺，在氮气中于50℃加热4.5小时。然后冷却溶液并滤出固体，在四氢呋喃中漂洗，在真空炉中干燥，得到16.1g标题产物。聚(胍基丁基丙烯酰胺)将NHS-丙烯酸盐(1.5g)悬浮于含有胍基丁胺(1.5g)的水(25mL)中，并用固体NaOH调节pH至9。将溶液搅拌4天，之后，pH下降到6.3。加水使整个体积达到500mL，搅拌溶液30分钟，然后滤出固体。将固体在水中漂洗两次，在异丙醇中漂洗两次，在真空炉中干燥，得到0.45g标题产物。聚(异丁烯酰氯)将异丁烯酰氯(20mL)，二乙烯基苯(4mL，80％纯度)，AIBN(0.4g)和THF(150mL)在60℃氮气中加热18小时。冷却溶液，滤出固体，先后在THF和丙酮中漂洗，在真空炉中干燥，得到8.1g标题产物。聚(胍基丁基异丁烯酰胺)将聚(异丁烯酰氯)(0.5g)，胍基丁胺硫酸盐(1.0g)，三乙胺(2.5mL)和丙酮(50mL)一起搅拌4天。加水(100mL)并将混合物搅拌6小时。滤出固体，重新悬浮于水(500mL)中进行洗涤，同时搅拌30分钟。滤出的固体用水洗涤两次，用甲醇洗涤一次，固体在真空炉中干燥，得到0.41g标题产物。聚(胍基丙烯酰胺)按照制备聚(胍基丁基丙烯酰胺)的方法，只是用氨基胍碳酸氢盐(5.0g)替代胍基丁胺，得到0.75g标题产物。聚(PEH/EPI)将表氯醇(1.5g)滴加到含有五亚乙基六胺(20g)和水(100mL)的溶液中，并保持温度于65℃。搅拌溶液直到呈胶状，并继续搅拌4小时(于65℃)。在室温搅拌过夜后取出胶体与水(1L)一起搅合。滤出固体，加水(1L)，并重复上述搅合和过滤过程。将胶体悬浮于异丙醇，过滤收集所得固体，在真空炉中干燥，得到28.2g标题产物。亚乙基双乙酰胺将乙酰胺(118g)，乙醛(44.06g)，乙酸铜(0.2g)和水(300mL)放入一个装有冷凝器，温度计和机械搅拌器的1L三颈烧瓶。加入浓HCl(34mL)，并将混合物搅拌的同时在45-50℃加热24小时。真空除去水，留下厚厚的淤渣，冷却到5℃后形成晶体。加入丙酮(200mL)，搅拌几分钟后滤出固体并倒掉。将该丙酮溶液冷却到0℃并滤出固体。将该固体在500mL丙酮中漂洗并在空气中干燥18小时，得到31.5g标题产物。乙烯基乙酰胺将亚乙基双乙酰胺(31.05g)，碳酸钙(2g)和硅藻土541(2g)放入一个装有温度计，机械搅拌器和维拉罗分馏柱顶部带蒸馏头的500mL三颈烧瓶。加热反应锅至180-225℃，在35mmHg真空蒸馏混合物。只收集产物中大部分为乙酰胺(由NMR测定)的一种馏分(10.8g)。将该固体产物溶解于异丙醇(30mL)，形成用于聚合反应的粗溶液。聚(乙烯基乙酰胺)将粗乙烯基乙酰胺溶液(15mL)，二乙烯基苯(1g，技术等级，55％纯度，混合异构体)和AIBN(0.3g)混合，并在氮气中加热回流90分钟，形成固体沉淀。冷却溶液，加入异丙醇(50mL)，通过离心收集固体。将固体在异丙醇中漂洗两次，在水中漂洗一次，在真空炉中干燥，得到0.8g标题产物。聚(乙烯胺)将聚(乙烯基乙酰胺)(0.79g)放入装有25mL水和25mL浓HCl的100mL单颈烧瓶中。将混合物回流5天，滤出固体，在水中漂洗一次，在异丙醇中漂洗两次，在真空炉中干燥，得到0.77g产物。将反应产物(约0.84g)悬浮于NaOH(46g)和水(46g)中，并加热至沸腾(约140℃)。由于形成泡沫降低温度，并保持在约100℃2小时。加水(100mL)，过滤收集固体。在水中漂洗一次后将固体悬浮于水(500mL)中，并用乙酸调节至pH5。再次滤出固体，先后用水和异丙醇漂洗，在真空炉中干燥，得到0.51g标题产物。聚(三甲基氨甲基苯乙烯氯)标题聚合物是三甲基氨甲基苯乙烯氯与二乙烯基苯的共聚物。聚(DET/EPI)标题聚合物是二乙烯三胺与表氯醇反应形成的聚合物。聚(吖丙啶)盐将聚吖丙啶(25g溶解于25g水中)溶解于水(100mL)，并与甲苯(1L)混合。加入表氯醇(2.3mL)，将混合物加热到60℃，同时剧烈机械搅拌18小时。冷却混合物，滤出固体。将固体重新悬浮于甲醇(2L)，搅拌1小时后通过离心收集固体。将固体悬浮于水(2L)，搅拌1小时，滤出固体，再悬浮于水(4L)，搅拌1小时，再滤出固体。将固体悬浮于丙酮(4L)并搅拌15分钟。倒掉液体，加入丙酮(2L)，并将混合物搅拌15分钟。再倒掉丙酮，将固体在真空炉中干燥，形成中间体“D”。聚(吖丙啶硫酸盐A)将中间体“D”(1.0g)悬浮于水(150mL)，并搅拌30分钟。加入硫酸(1.1g)使其部分中和。再搅拌混合物30分钟，滤出固体，并将其重新悬浮于甲醇(200mL)。搅拌5分钟，过滤，在真空炉中干燥。聚(吖丙啶硫酸盐B)将中间体“D”(1.0g)悬浮于水(150mL)，并搅拌30分钟。加入硫酸(0.57g)使其部分中和。再搅拌混合物30分钟，滤出固体，并将其重新悬浮于甲醇(200mL)。搅拌5分钟，过滤，在真空炉中干燥。聚(吖丙啶硫酸盐C)将中间体“D”(1.0g)悬浮于水(150mL)，并搅拌30分钟。加入硫酸(0.28g)使其部分中和。再搅拌混合物30分钟，滤出固体，并将其重新悬浮于甲醇(200mL)。搅拌5分钟，过滤，在真空炉中干燥。聚(吖丙啶硫酸盐D)将中间体“D”(1.0g)悬浮于水(150mL)，并搅拌30分钟。加入硫酸(0.11g)使其部分中和。再搅拌混合物30分钟，滤出固体，并将其重新悬浮于甲醇(200mL)。搅拌5分钟，过滤，在真空炉中干燥。聚(吖丙啶酒石酸盐A)将中间体“D”(1.0g)悬浮于水(150mL)，并搅拌30分钟。加入酒石酸(1.72g)使其部分中和。再搅拌混合物30分钟，滤出固体，并将其重新悬浮于甲醇(200mL)。搅拌5分钟，过滤，在真空炉中干燥。聚(吖丙啶酒石酸盐B)将中间体“D”(1.0g)悬浮于水(150mL)，并搅拌30分钟。加入酒石酸(0.86g)使其部分中和。再搅拌混合物30分钟，滤出固体，并将其重新悬浮于甲醇(200mL)。搅拌5分钟，过滤，在真空炉中干燥。聚(吖丙啶酒石酸盐C)将中间体“D”(1.0g)悬浮于水(150mL)，并搅拌30分钟。加入酒石酸(0.43g)使其部分中和。再搅拌混合物30分钟，滤出固体，并将其重新悬浮于甲醇(200mL)。搅拌5分钟，过滤，在真空炉中干燥。聚(吖丙啶抗坏血酸盐A)将中间体“D”(1.0g)悬浮于水(150mL)，并搅拌30分钟。加入抗坏血酸(4.05g)使其部分中和。再搅拌混合物30分钟，滤出固体，并将其重新悬浮于甲醇(200mL)。搅拌5分钟，过滤，在真空炉中干燥。聚(吖丙啶抗坏血酸盐B)将中间体“D”(1.0g)悬浮于水(150mL)，并搅拌30分钟。加入抗坏血酸(2.02g)使其部分中和。再搅拌混合物30分钟，滤出固体，并将其重新悬浮于甲醇(200mL)。搅拌5分钟，过滤，在真空炉中干燥。聚(吖丙啶抗坏血酸盐C)将中间体“D”(1.0g)悬浮于水(150mL)，并搅拌30分钟。加入抗坏血酸(1.01g)使其部分中和。再搅拌混合物30分钟，滤出固体，并将其重新悬浮于甲醇(200mL)。搅拌5分钟，过滤，在真空炉中干燥。聚(吖丙啶柠檬酸盐A)将中间体“D”(1.0g)悬浮于水(150mL)，并搅拌30分钟。加入柠檬酸(1.47g)使其部分中和。再搅拌混合物30分钟，滤出固体，并将其重新悬浮于甲醇(200mL)。搅拌5分钟，过滤，在真空炉中干燥。聚(吖丙啶柠檬酸盐B)将中间体“D”(1.0g)悬浮于水(150mL)，并搅拌30分钟。加入柠檬酸(0.74g)使其部分中和。再搅拌混合物30分钟，滤出固体，并将其重新悬浮于甲醇(200mL)。搅拌5分钟，过滤，在真空炉中干燥。聚(吖丙啶柠檬酸盐C)将中间体“D”(1.0g)悬浮于水(150mL)，并搅拌30分钟。加入柠檬酸(0.37g)使其部分中和。再搅拌混合物30分钟，滤出固体，并将其重新悬浮于甲醇(200mL)。搅拌5分钟，过滤，在真空炉中干燥。聚(吖丙啶琥珀酸盐A)将中间体“D”(1.0g)悬浮于水(150mL)，并搅拌30分钟。加入琥珀酸(1.36g)使其部分中和。再搅拌混合物30分钟，滤出固体，并将其重新悬浮于甲醇(200mL)。搅拌5分钟，过滤，在真空炉中干燥。聚(吖丙啶琥珀酸盐B)将中间体“D”(1.0g)悬浮于水(150mL)，并搅拌30分钟。加入琥珀酸(0.68g)使其部分中和。再搅拌混合物30分钟，滤出固体，并将其重新悬浮于甲醇(200mL)。搅拌5分钟，过滤，在真空炉中干燥。聚(吖丙啶氯)将聚吖丙啶(100g于100g水中)溶解于水(另外640mL)，并用浓HCl将pH调至10。加入异丙醇(1.6L)，然后加入表氯醇(19.2mL)。将混合物在60℃氮气中搅拌18小时。滤出固体，在漏斗上用甲醇(300mL)漂洗。通过将固体重新悬浮于甲醇(4L)进行漂洗，搅拌30分钟，滤出固体。用甲醇重复漂洗两次，然后再悬浮于水(1加仑)中。用浓HCl将pH调至1.0，滤出固体.并重新悬浮于水(1加仑)中。再用浓HCl将pH调至1.0，并搅拌混合物30分钟。滤出固体，重复用甲醇漂洗。固体在真空炉中干燥，得到112.4g标题产物。聚(二甲基吖丙啶氯)将聚(吖丙啶氯)(5.0g)悬浮于甲醇(300mL)，并加入碳酸钠(50g)。加入甲基碘(20mL)，将混合物加热回流3天。加水使整个体积达到500mL。搅拌混合物15分钟，滤出固体。将固体悬浮于水(500mL)中，搅拌30分钟，滤出固体。将固体悬浮于水(1L)，用浓HCl调节pH至7.0，再搅拌混合物10分钟。滤出固体，重新悬浮于异丙醇(1L)，搅拌30分钟。再滤出固体，在真空炉中干燥，得到6.33g标题产物。应用本发明方法包括治疗患有血磷酸盐过多症的患者。血清磷酸盐升高通常发生在肾功能减退，甲状旁腺机能减退，假甲状旁腺机能减退，急性未经治疗的肢端肥大症，服用磷酸盐过度，和在恶性肿瘤的横纹肌溶解和治疗期间出现的急性组织坏死的患者身上。这里所用术语“患者”指可以进行磷酸盐结合剂给药的任何哺乳类患者，尤其指需要用本发明方法治疗的患者，包括人类以及非人类灵长类动物，绵羊，马，牛，山羊，猪，狗，猫，兔，豚鼠，大田鼠，沙土鼠，大鼠和小鼠。用于本发明方法的组合物是以治疗有效的量进行口服给药。而且，优选给药后无毒且稳定的聚合物。化合物的治疗有效量是指对正在治疗的具体症状产生效果或发挥影响的量。因此，这里所用的磷酸盐结合剂的治疗有效量是指能够有效降低被给药的患者血清磷酸盐浓度的量。术语“无毒的”是指当以治疗有效的量摄入时，聚合物或释放到(患者)体内进行离子交换的离子都是无害的或基本无害的。术语“稳定的”是指当以治疗有效的量摄入时，聚合物不溶解或者不分解形成潜在有害的副产物，而且保存基本完好，使它们能够将结合的磷酸盐送出体外。本发明药物组合物通常是采用已知方法，用已知的和容易获得的成分制成。在制备本发明组合物时，聚合的磷酸盐结合剂可以单独使用，也可以与载体混合，或用载体稀释，或包在胶囊，香袋，纸包或其它容器形式的载体中一起使用。当载体被用作稀释剂时，它可以是对聚合物起载体，赋形剂或介质作用的固体，半固体或液体材料。因此，该组合物可以是下列形式片剂，丸剂，粉剂，锭剂，香袋，扁囊剂，酏剂，悬浮剂，糖浆，溶胶，(固体或在液体介质中)，软或硬明胶胶囊剂，无菌包装的粉剂等等。适合用作载体，赋形剂和稀释剂的实例包括食物，饮料，乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯树胶，藻酸盐，黄蓍胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，甲基纤维素，羟基苯甲酸甲酯，羟基苯甲酸丙酯，和滑石。但是，应该理解，以上本发明说明书用实例方式只是为了说明本发明，对本领域技术人员来说其它修改，实例和等价物显然不背离本发明精神。权利要求1.一种在药物的制备中用于除去患者体内磷酸根离子的胺聚合物，该聚合物具有下列结构或其共聚物(NR-CH2-CH2)n(4)(N+X-RH-CH2-CH2)n(5)或其中R分别选自H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的烷氨基，或取代的或未取代的芳基，条件是其中至少有一个R是取代的烷基或取代的芳基。2.根据权利要求1所述的胺聚合物，其中至少有一个R是被下列基团取代的烷基或芳基季铵，胺，羟基，烷氧基，甲酰胺，磺酰胺，卤素，肼，胍，脲和羧酸酯。3.根据上述权利要求中任何一项所述的胺聚合物，其中的聚合物有以下结构或它们的共聚物4.根据上述权利要求中任何一项所述的胺聚合物，其中一个R是氢，另一个R是铵取代的烷基。5.根据上述权利要求中任何一项所述的胺聚合物，其中聚合物是共聚物，第二单体具有下式结构其中R分别选自H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的烷氨基，和取代的或未取代的芳基。6.根据上述权利要求中任何一项所述的胺聚合物，其中一个R是氢，另一个R是第二单体形式的烷基。7.根据上述权利要求中任何一项所述的胺聚合物，其中聚合物是交联的。全文摘要本发明提供了结合磷酸盐的聚合物,用来从胃肠道中除去磷酸盐。该聚合物经口服给药,可用于治疗血磷酸盐过多症。文档编号C08G73/00GK1187131SQ96194612公开日1998年7月8日申请日期1996年6月3日优先权日1996年6月3日发明者史蒂芬·雷多·霍尔姆斯－法利,亨利·W·曼德维尔三世,乔治·M·怀特塞茨申请人:吉尔特药品公司