本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种abt-199中间体的制备方法。
背景技术：
abt-199(venetoclax)，化学名2-[(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基]哌嗪-1-基]-氮-[3-硝基-4-[[(四氢吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺]苯甲酸甲酯，是一种实验性b细胞淋巴瘤因子-2(bcl-2)抑制剂，由艾伯维公司和罗氏公司联合开发。bcl-2是一种可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)凋亡的蛋白。abt-199旨在选择性抑制bcl-2因子的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，以达到治疗肿瘤的效果。
fda认为这种药物在治疗带有17p基因缺失突变的慢性粒细胞白血病患者方面有着显著疗效。目前约有3-10％的一线慢性粒细胞白血病患者都带有这种基因突变，而在出现抗药性的慢性白血病患者中，这一比例更是高达50％之多。
现有技术中，已有多篇专利文献公开了关于abt-199关键中间体ⅺ的合成方法，例如wo2011/150016a1，wo2012/71336a1，wo2014/165044a1，cn106565706a，us2010/305122a1等公开了多个合成方案。
专利wo2012/71336a1公开了以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经氨基保护，低温下成硼酸水解得羟基取代物，再与2,4-二氟苯甲酸甲酯偶联制得的合成路线。具体反应如方案1所示：
方案1
但是该路线起始原料昂贵；且需要用到双三甲基硅基胺基锂、丁基锂，放大操作不安全；另外偶联反应有两个反应位点，有选择性问题。
专利wo2014/165044a1公开了以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经甲醇钠取代溴，再经去甲氧基化反应得到羟基物，经缩合制得的合成路线，具体如方案2所示：
方案2
但是该路线同样起始原料昂贵；甲醇钠的用量过大，后处理产生很多废水；另外三溴化硼易于挥发，毒性大，不便于工业化放大操作。
技术实现要素：
针对上述现有技术中的不足，本发明要解决的技术问题是提供一种起始原料便宜，反应无选择性问题、收率较高的abt-199中间体的制备方法。
该关键中间体结构式如下：
为了实现上述目的提供一种abt-199中间体的制备方法，本发明采用了如下的技术方案：
一种abt-199中间体的制备方法，该中间体的结构对应于式ⅺ，
该方法包括使用式ⅰ的化合物4-氟水杨酸甲酯作为原料，
经缩合、消除、加成、环合、去保护、水解再酯化共7步反应，
最终得到式ⅺ的abt-199中间体。
优选的，该方法包括如下步骤：
s1、使用式ⅰ的化合物4-氟水杨酸甲酯：
与式ⅱ的试剂
进行缩合反应得式ⅲ的化合物
其中，r1是甲基；r2，r3分别选自h、c1-c4的烷基中的任一种；r4选自卤素f、cl、br、i中的任一种；
s2、式ⅲ的化合物在催化剂作用下，进行消除反应得式ⅳ的化合物：
其中r1，r2是h、c1-c4的烷基中的任一种；
s3、将式ⅳ的化合物与式ⅴ的试剂
进行加成反应得式ⅵ的化合物
其中r1是h、c1-c4的烷基中的任一种；
s4、将式ⅵ的化合物与式ⅶ的化合物
经环合反应得式ⅷ的化合物
其中r1是h、c1-c4的烷基中的任一种；
s5、将式ⅷ的化合物进行去保护反应得式ⅸ的化合物
其中r1是h、c1-c4的烷基中的任一种；
s6、将式ⅸ的化合物水解脱羧后得式ⅹ的化合物
s7、将式ⅹ的化合物进行酯化反应后得式ⅺ的化合物
进一步的，所述的r1为甲基，r2、r3为乙基，r4为卤素br。
进一步的，步骤s1的缩合反应中，反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙腈中的任一种，反应温度为100至130℃，式ⅱ试剂的用量为式ⅰ化合物的1-3摩尔当量。本技术方案中，待反应结束后，通过常规方法如萃取、洗涤的简单处理后可直接投下一步。
进一步的，步骤s2的消除反应中，催化剂为氧化铈，氧化铈的用量为式ⅲ化合物的1-5摩尔当量，反应温度为120至240℃。本技术方案中，反应结束后，通过常规方法如萃取、洗涤等简单处理后可直接投下一步。
进一步的，步骤s3中在加入三氟化硼乙醚的条件下进行加成，式ⅳ与式ⅴ化合物的摩尔投料比为1:1至1:1.5，三氟化硼乙醚的用量为式ⅳ化合物的1至3摩尔当量，反应温度在0至30℃。本技术方案中，反应结束后，通过常规方法如萃取、洗涤等简单处理后可直接投下一步。
进一步的，步骤s4中，在加入对甲苯磺酸的条件下进行环合，式ⅵ与式ⅶ化合物的摩尔投料比为1:0.9至1:2，对甲苯磺酸的用量为式ⅵ化合物的0.1-1摩尔当量，反应温度在80至110℃。本技术方案中，反应结束后可通过常规方法如打浆或重结晶等方法纯化得到式ⅷ的化合物。
进一步的，步骤s5的去保护反应，在加入三氯化铝的条件下进行，式ⅷ化合物与三氯化铝的摩尔投料比为1:3至1:5，反应温度在100至130℃。本技术方案中，反应结束后可通过常规方法如打浆或重结晶等方法纯化得到式ⅸ的化合物。
进一步的，步骤s6的水解脱羧过程，在加入硫酸的条件下进行，硫酸与式ⅸ化合物的体积质量比(ml/g)为10：1至20：1，硫酸的浓度为30-98wt％，反应温度在80至100℃。本技术方案中，反应结束后，通过常规方法如萃取、洗涤、浓缩得到式ⅹ的化合物。
进一步的，步骤s7的酯化反应，采用浓硫酸催化剂，式ⅹ化合物与浓硫酸的摩尔投料比为1:0.1至1:1。本技术方案中，反应结束后，通过常规方法如萃取、洗涤、浓缩、烘干得到式ⅺ的化合物。
与现有技术相比，本发明具有以下明显的优点：
1.本发明中合成方法原料便宜易得，成本低廉。
2.本发明反应条件温和，无选择性问题，收率较高，适合工业化放大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本技术领域的普通技术人员应该理解的是，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
本发明实施例中：
nmr：所有的核磁谱图均由brukerav400mhz核磁共振仪检测，tms为内标。
ms：所有的质谱图均由lcms2020(shimadzu)检测。
实施例1
步骤1：2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(ⅲ)的制备
室温下，向250ml三口瓶中，加入n,n-二甲基乙酰胺dmac150ml开启搅拌。向反应瓶中加入4-氟水杨酸甲酯(17g，0.1mol)、无水碳酸钾(27.54g，0.2mol)、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(21.76g，0.11mol)，开启冷凝水和加热，内温130-140℃，保温反应。反应开始为无色澄清，逐渐变为深色。
反应2小时后，tlc中控，反应结束。停止加热，降温到室温(20-30℃)。在搅拌条件下，将反应液慢慢倒入300ml水中，搅拌30分钟。用ea(200ml*3次)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩溶剂得式ⅲ的化合物。
产量：28g，收率：97.9％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.770(m,1h),6.616(m,2h),4.806(t,j＝5.2hz,1h),3.960(d,j＝5.2hz,2h),3.790(s,3h),3.725(m,2h),3.613(m,2h),1.171(m,6h).
步骤2：2-(2-乙氧基乙烯氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯(ⅳ)的制备
室温下，向100ml三口瓶中，加入式ⅲ的化合物(20g，70mmol)，氧化铈(12g，70mmol)开启搅拌，在氮气保护条件下升温到200℃，保持温度反应4小时。
tlc中控原料反应结束，停止加热，降温到室温(20-30℃)，加入50mlea稀释，搅拌均匀后抽滤，固体用ea(10ml*2)淋洗、浓缩溶剂得式ⅳ的化合物粗品。
产量：15g，收率：89.5％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.802(m,1h),7.093(dd,j＝11.2hz,1h),6.941(m,1h),6.848(dd,j＝10.4hz,1h),6.610(m,1h),3.817(m,5h),1.243(m,3h).
步骤3：2-(1,1,3,3-四乙氧基丙基-2-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(ⅵ)的制备
室温下，向500ml三口瓶中加入式ⅳ的化合物(12g，50mmol)，加入100ml乙醚后，开启搅拌，加入原甲酸三乙酯(7.41g，50mmol)。冰浴降温内温0℃左右，滴加三氟化硼乙醚50mmol，保温30分钟，自然升温至室温(20-30℃)，反应12-16小时。
tlc中控反应，原料反应完全，停止反应。搅拌条件下，向反应液中加入100ml水，搅拌15分钟，分液，水相用乙醚(50ml*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩溶剂得粗品。
产量：16.5g，收率：85％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.66(m,1h),7.12-7.16(dd,j＝12hz,1h),6.82(m,1h),4.625(d,j＝4.8hz,2h),4.420(t,j＝4.8hz,1h),3.753(s,3h),3.673(m,2h),3.580(m,2h),1.111(t,j＝7.2hz,3h),1.02(t,j＝7.2hz,3h).
步骤4：2-(1-叔丁基-3-氰基-1h-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(ⅷ)的制备
室温下，向100ml三口瓶中，加入式ⅵ的化合物(4g，10mmol)、式ⅶ的化合物(1.68g，10mmol)、甲苯20ml，搅拌，加入对甲苯磺酸(0.44g，2.6mmol)。升温至回流。
保持温度反应3小时，tlc中控，原料反应结束。停止加热。直接浓缩溶剂，得粘稠状粗品，加入正庚烷10ml，有固体析出，继续搅拌2小时抽滤，固体用正庚烷5ml淋洗，烘干得到式ⅷ的化合物。
产量：2.9g，收率：76.6％。
ms(m+1)：368。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.558(s,1h),8.317(d,j＝2.8hz,1h),7.985(m,1h),7.712(d,j＝2.4hz,1h),7.176(m,1h),7.01(dd,j＝10hz,1h),3.767(s,3h),1.775(s,9h).
步骤5：2-(3-氰基-1h-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(ⅸ)的制备
室温下，向50ml三口瓶中，加入式ⅷ的化合物(2g，5.4mmol)，三氯化铝(2.2g，16mmol)，20ml氯苯，搅拌，氮气置换反应瓶中气体。升温至130℃，保持温度反应2小时。
取样hplc中控，原料反应结束，停止加热，自然降至室温(20-30℃)。加入2m盐酸50ml，搅拌，有固体析出，抽滤，固体用10ml水淋洗，烘干得式ⅸ的化合物。
产量：1.35g，收率：80.0％。
ms(m+1)：312。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.938(s,1h),8.481(d,j＝3.2hz,1h),8.251(d,j＝2.4hz,1h),7.952(m,1h),7.711(d,j＝2.4hz,1h),7.143(m,1h),6.910(dd,j＝10hz,1h).
步骤6：2-(1h-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸(ⅹ)的制备
室温下，向50ml三口瓶中，加入式ⅸ的化合物(1g，3.2mmol)，60wt％硫酸(10ml)，硫酸与式ⅸ化合物的体积质量比为10：1，搅拌，升温至80℃，保持温度反应1.5-2小时。取样lc-ms中控，原料反应结束，加水将硫酸稀释到30wt％，升温到回流(100℃)反应，24-30小时后中间体小于1％。
停止加热，自然降至室温(20-30℃)。用氢氧化钠水溶液调ph＝2-3，用ea萃取，浓缩溶剂得固体，烘干得式ⅹ的化合物。
产量：0.8g，收率：91.5％。
ms(m+1)：273。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.818(s,1h),11.760(s,1h),8.063(d,j＝2.4hz,1h),7.913(m,1h),7.661(d,j＝2.8hz,1h),7.542(t,j＝2.8hz,1h),7.039(m,1h),6.681(dd,j＝10.4hz,1h),6.441(m,1h).
步骤7：2-(1h-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(ⅺ)的制备
向式ⅹ的化合物(0.5g,1.8mmol)、甲醇(20ml)中，滴加浓硫酸(0.19g,1.8mmol)，温度升高至回流，保持回流反应24-36小时。
中控原料反应结束，停止加热。浓缩溶剂，残留用2n氢氧化钠水溶液中和，水相用ea萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂得到式ⅺ的化合物0.5g。
产量：0.5g，收率：96.1％。
ms(m+1)：286。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.779(s,1h),8.071(d,j＝2.4hz,1h),7.924(m,1h),7.690(d,j＝2.4hz,1h),7.550(t,j＝3.2hz,1h),7.065(m,1h),6.677(dd,j＝10.8hz,1h),6.441(m,1h),3.759(s,3h)。
实施例2：
步骤1：2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(ⅲ)的制备
室温下，向3000ml三口瓶中，加入n,n-二甲基乙酰胺dmac1500ml开启搅拌。向反应瓶中加入4-氟水杨酸甲酯(170g，1mol)、无水碳酸钾(275.4g，2mol)、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(217.6g，1.1mol)，开启冷凝水和加热，内温130-140℃，保温反应。反应开始为无色澄清，逐渐变为深色。
反应2小时后，tlc中控，反应结束。停止加热，降温到室温(20-30℃)。在搅拌条件下，将反应液慢慢倒入3000ml水中，搅拌30分钟。用ea(2000ml*3次)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩溶剂得式ⅲ的化合物。
产量：281g，收率：98.2％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.770(m,1h),6.616(m,2h),4.806(t,j＝5.2hz,1h),3.960(d,j＝5.2hz,2h),3.790(s,3h),3.725(m,2h),3.613(m,2h),1.171(m,6h).
步骤2：2-(2-乙氧基乙烯氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯(ⅳ)的制备
室温下，向1000ml三口瓶中，加入式ⅲ的化合物(200g，0.7mol)，氧化铈(120g，0.7mol)开启搅拌，在氮气保护条件下升温到200℃，保持温度反应4小时。
tlc中控原料反应结束，停止加热，降温到室温(20-30℃)，加入500mlea稀释，搅拌均匀后抽滤，固体用ea(100ml*2)淋洗、浓缩溶剂得式ⅳ的化合物粗品。
产量：153g，收率：91.1％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.802(m,1h),7.093(dd,j＝11.2hz,1h),6.941(m,1h),6.848(dd,j＝10.4hz,1h),6.610(m,1h),3.817(m,5h),1.243(m,3h).
步骤3：2-(1,1,3,3-四乙氧基丙基-2-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(ⅵ)的制备
室温下，向2500ml三口瓶中加入式ⅳ的化合物(120g，0.5mol)，加入1000ml乙醚后，开启搅拌，加入原甲酸三乙酯(74.1g，0.5mol)。冰浴降温内温0℃左右，滴加三氟化硼乙醚0.5mol，保温30分钟，自然升温至室温(20-30℃)，反应12-16小时。
tlc中控反应，原料反应完全，停止反应。搅拌条件下，向反应液中加入1000ml水，搅拌15分钟，分液，水相用乙醚(500ml*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩溶剂得粗品。
产量：166g，收率：85.6％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.66(m,1h),7.12-7.16(dd,j＝12hz,1h),6.82(m,1h),4.625(d,j＝4.8hz,2h),4.420(t,j＝4.8hz,1h),3.753(s,3h),3.673(m,2h),3.580(m,2h),1.111(t,j＝7.2hz,3h),1.02(t,j＝7.2hz,3h).
步骤4：2-(1-叔丁基-3-氰基-1h-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(ⅷ)的制备
室温下，向1000ml三口瓶中，加入式ⅵ的化合物(120g，0.3mol)、式ⅶ的化合物(50.4g，0.3mol)、甲苯600ml，搅拌，加入对甲苯磺酸(13.2g，77mmol)。升温至回流。
保持温度反应3小时，tlc中控，原料反应结束。停止加热。直接浓缩溶剂，得粘稠状粗品，加入正庚烷300ml，有固体析出，继续搅拌2小时抽滤，固体用正庚烷150ml淋洗，烘干得到式ⅷ的化合物。
产量：90.2g，收率：79.5％。
ms(m+1)：368。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.558(s,1h),8.317(d,j＝2.8hz,1h),7.985(m,1h),7.712(d,j＝2.4hz,1h),7.176(m,1h),7.01(dd,j＝10hz,1h),3.767(s,3h),1.775(s,9h).
步骤5：2-(3-氰基-1h-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(ⅸ)的制备
室温下，向1000ml三口瓶中，加入式ⅷ的化合物(80g，0.22mol)，三氯化铝(88g，0.64mmol)，500ml氯苯，搅拌，氮气置换反应瓶中气体。升温至130℃，保持温度反应2小时。
取样hplc中控，原料反应结束，停止加热，自然降至室温(20-30℃)。加入2m盐酸2000ml，搅拌，有固体析出，抽滤，固体用200ml水淋洗，烘干得式ⅸ的化合物。
产量：54.3g，收率：80.0％。
ms(m+1)：312。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.938(s,1h),8.481(d,j＝3.2hz,1h),8.251(d,j＝2.4hz,1h),7.952(m,1h),7.711(d,j＝2.4hz,1h),7.143(m,1h),6.910(dd,j＝10hz,1h).
实施例6：2-(1h-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸(ⅹ)的制备
室温下，向50ml三口瓶中，加入式ⅸ的化合物(40g，0.13mmol)，60wt％硫酸(400ml)，硫酸与式ⅸ化合物的体积质量比为10：1，搅拌，升温至80℃，保持温度反应1.5-2小时。取样lc-ms中控，原料反应结束，加水将硫酸稀释到30wt％，升温到回流(100℃)反应，24-30小时后中间体小于1％。
停止加热，自然降至室温(20-30℃)。用氢氧化钠水溶液调ph＝2-3，用ea萃取，浓缩溶剂得固体，烘干得式ⅹ的化合物。
产量：32.3g，收率：92.3％。
ms(m+1)：273。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.818(s,1h),11.760(s,1h),8.063(d,j＝2.4hz,1h),7.913(m,1h),7.661(d,j＝2.8hz,1h),7.542(t,j＝2.8hz,1h),7.039(m,1h),6.681(dd,j＝10.4hz,1h),6.441(m,1h).
步骤7：2-(1h-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(ⅺ)的制备
向式ⅹ的化合物(20g,72mmol)、甲醇(800ml)中，滴加浓硫酸(7.6g,72mmol)，温度升高至回流，保持回流反应24-36小时。
中控原料反应结束，停止加热。浓缩溶剂，残留用2n氢氧化钠水溶液中和，水相用ea萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂得到式ⅺ的化合物20.3g。
产量：20.3g，收率：96.5％。
ms(m+1)：286。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.779(s,1h),8.071(d,j＝2.4hz,1h),7.924(m,1h),7.690(d,j＝2.4hz,1h),7.550(t,j＝3.2hz,1h),7.065(m,1h),6.677(dd,j＝10.8hz,1h),6.441(m,1h),3.759(s,3h)。
上述仅为本发明的部分优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本发明保护范围之内。