本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种半合成多西他赛方法及其中间体。
背景技术：
多西他赛(docetaxel，商品名taxotere)是进行化学合成或半合成的一种紫杉烷二萜类化合物。
多西他赛的作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。多西他赛在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长，这是多西他赛在体外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因。在体内试验中，对小鼠的结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢肿瘤移植物等均有效。
但现有技术中，多西他赛全合成路线复杂、成本过高，仅具有研究意义，尚无商业价值，而多西他赛半合成是具有实用价值的一种制备方法。多西他赛半合成一般采用10-去乙酰基巴卡亭ⅲ(10-deacetylbaccatinⅲ，10-dabⅲ)为原料，通过与多西他赛的侧链基团化合物对接而制得多西他赛。10-dabⅲ可从来源丰富的红豆杉属植物中提取而获得，且得率高，从而为多西他赛半合成提供了充足的原料。
现有技术中多西他赛的半合成方法中普遍存在的问题是：以10-dabⅲ为原料，最终获得的多西他赛收率低。产生这一问题的主要原因如下：(1)对10-dabⅲ7位羟基和10位羟基进行羟基保护的过程中，容易形成7位羟基、10位羟基和13位羟基的同时保护，造成昂贵的10-dabⅲ原料浪费；(2)在脱保护基的反应过程中，主中间体原料容易反应生成其它杂质；(3)在进行多西他赛纯化分离过程中，采用柱层析及重结晶进行纯化，因此造成了部分多西他赛产品损失。
技术实现要素：
针对现有技术中的缺陷，本发明提供一种收率高、产品纯度高、易于产业化的一种半合成多西他赛方法及其中间体。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
本发明提供的一种半合成多西他赛的制备方法包括如下步骤：
a.制备中间体ⅰ：10-dabⅲ溶于吡啶中，将10-dabⅲ上7位和10位碳上羟基用氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯进行保护得中间体ⅰ；
b.制备中间体ⅱ：将中间体ⅰ、侧链基团化合物、4-二甲氨基吡啶在有机溶剂中反应制得中间体ⅱ；
c.制备中间体ⅲ：将中间体ⅱ溶于溶剂中，在钯炭的催化下进行加氢反应制得中间体ⅲ；
d.制备多西他赛粗品：将中间体ⅲ溶于溶剂中，在酸性条件下反应得多西他赛粗品；
所述中间体ⅰ分子式：c35h38cl6o14，其结构式如下：
所述中间体ⅱ分子式：c57h61cl6no19，其结构式如下：
所述中间体ⅲ分子式：c51h59no15，其结构式如下：
所述侧链基团化合物的分子式为：c22h25no6，其结构式如下：
也就是说，先用氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯进行10-dabⅲ上7位和10位碳上羟基保护得到中间体ⅰ，中间体ⅰ再与侧链基团化合物反应制得中间体ⅱ，中间体ⅱ在钯炭的催化下进行加氢反应制得中间体ⅲ，中间体ⅲ在酸性条件下反应得多西他赛粗品，多西他赛粗品再经过提纯即可得到纯品。提纯步骤一般包括有机溶剂溶解、过滤，然后经液相色谱分离分别收集含有多西他赛的洗脱液，含有多西他赛洗脱液经浓缩干燥得到多西他赛产品。通过上述合成路线，10-dabⅲ原料能够充分利用，并且最终所生成的副产物少，最终产品多西他赛纯度高达99.6-99.9％，其摩尔收率高达73-82％，能大大提高了10-dabⅲ的利用率。
进一步的，上述半合成多西他赛的制备方法中所述钯炭的用量为中间体ⅱ质量的0.02-0.1倍。
进一步的，上述半合成多西他赛的制备方法中，所述步骤a中10-dabⅲ原料、吡啶和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的用量为重量比1：(3-8)：(0.6-2)。
进一步的，上述半合成多西他赛的制备方法中，所述步骤b中所述中间体ⅰ、侧链基团化合物、4-二甲氨基吡啶的用量为重量比1：(0.5-1)：(0.05-0.2)。
进一步的，上述半合成多西他赛的制备方法中，所述步骤a中制备中间体i的方法具体如下：
将10-dabⅲ原料加入干燥吡啶搅拌溶解，然后在氮气保护下20-40min内滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，滴加温度为0-10℃，然后控制反应温度在10-35℃进行反应，当反应液中10-dabⅲ的7位羟基保护副产物残留量为5-10％时停止反应，滴加水进行淬灭反应，然后经过浓盐酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，浓缩干燥，得到中间体ⅰ粗品；然后将中间体ⅰ粗品用有机溶剂溶解、过滤，经制备液相色谱分离得中间体ⅰ。
进一步的，上述半合成多西他赛的制备方法中，所述步骤a中将中间体ⅰ粗品用有机溶剂溶解、过滤，经制备液相色谱分离分别收集含有中间体ⅰ、7位羟基保护副产物的洗脱液，含有中间体ⅰ、7位羟基保护副产物的洗脱液分别经浓缩干燥得到中间体ⅰ、7位羟基保护副产物，中间体ⅰ作为合成中间体ⅱ的原料，7位羟基保护副产物作为合成中间体ⅰ的反应原料。
进一步的，上述半合成多西他赛的制备方法中，所述步骤b中制备中间体ⅱ的方法如下：
将中间体ⅰ、侧链基团化合物、4-二甲氨基吡啶，加入干燥的甲苯溶解，在温度为10-30℃下氮气保护下滴加缩合剂，滴加完成后在反应温度为10-30℃下反应至原料中间体ⅰ残留小于0.2％以下停止反应得到反应液，向反应液中加入一定重量的结晶溶剂搅拌结晶1-4小时，过滤干燥得到中间体ⅱ；
所述缩合剂为二环已基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种。
进一步的，上述半合成多西他赛的制备方法中所述缩合剂的用量为中间体ⅰ质量的0.2-0.7倍。
进一步的，上述半合成多西他赛的制备方法中，所述步骤c中制备中间体ⅲ的方法如下：
将中间体ⅱ在有机溶剂中搅拌溶解，加入钯炭，真空排出空气后通入氢气，在氢气压力为0.12-0.2mpa下进行反应至中间体ⅱ原料残留小于0.2％以下停止反应，过滤，滤液浓缩干燥，得到中间体ⅲ。
本发明还提供一种半合成多西他赛中间体，其分子结构式如下：
合成上述半合成多西他赛中间体能够有效对原料10-dabⅲ上的羟基进行保护，并且采用该合成路线能够大大减少副产物的产生。
综上所述，本发明提供的半合成多西他赛中间体及其制备方法具有如下有益效果：
1.本发明方法以10-dabⅲ为原料，先用氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯进行10-dabⅲ上7位和10位碳上羟基保护得到中间体ⅰ，中间体ⅰ通过制备液相色谱纯化得到精制后的中间体ⅰ，精制后的中间体ⅰ再与侧链基团化合物反应制得中间体ⅱ，中间体ⅱ在钯炭的催化下进行加氢反应制得中间体ⅲ，中间体ⅲ在酸性条件下反应得多西他赛粗品，多西他赛粗品经过制备液相色谱纯化后获得多西他赛产品。制备方法简单易于工业化，10-dabⅲ原料充分利用，使得最终的副产物少，制得的多西他赛产品摩尔收率高达73-82％，多西他赛纯度高达99.6-99.9％。
2.采用本发明方法控制合成中间体ⅰ中原料残留为5-10％时停止反应，即本发明制备方法使原料转化为所需的产物，减少了其它杂质的产生；本发明方法采用加氢的方法脱出羟基保护基，这一步反应收率高、杂质生成少。利用制备液相色谱分离纯化中间体ⅰ和多西他赛，将分离得到未反应完的7位羟基保护副产物作为第一步反应的原料，充分利用了原料。多西他赛粗品的分离纯化过程采用制备液相色谱一步纯化获得多西他赛产品，操作简单易控制，且利用本发明提供的方法分离获得的多西他赛产品纯度高，收率高。
4.本发明方法可广泛应用于10-dabⅲ半合成多西他赛的实验室及工业化制备中，采用本发明方法生产的多西他赛作为治疗卵巢癌和乳腺癌等医药领域的原料。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。需要说明的是，本发明所记载的实施例仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一
(1)称取10-dabⅲ原料，加入干燥吡啶搅拌溶解，然后在氮气保护下滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，滴加时间保持在20min，滴加温度控制在0℃，滴加完成后，控制反应温度为10℃，当反应液中10-dabⅲ的7位羟基保护副产物残留为5％时停止反应，滴加水进行淬灭反应，然后经过浓盐酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，浓缩干燥，得到中间体ⅰ粗品。
其中，10-dabⅲ原料、干燥吡啶、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的质量用量比为1：3：0.6。
(2)称取中间体ⅰ粗品，用有机溶剂溶解、过滤，然后经制备液相色谱分离分别收集含有中间体ⅰ、7位羟基保护副产物的洗脱液，含有中间体ⅰ、7位羟基保护副产物的洗脱液分别经浓缩干燥得到中间体ⅰ、7位羟基保护副产物，中间体ⅰ作为合成中间体ⅱ的原料，7位羟基保护副产物作为合成中间体ⅰ的反应原料。
其中，所述有机溶剂为乙腈，中间体ⅰ粗品和有机溶剂的重量比为1：2。制备液相色谱分离的制备柱所用填料为5um的十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为50vol％的甲醇。
(3)称取中间体ⅰ，加入侧链基团化合物、4-二甲氨基吡啶，再加入干燥的甲苯溶解，在温度为10℃下氮气保护下滴加缩合剂，滴加完成后在反应温度为10℃下反应至中间体ⅰ原料残留小于0.2％以下停止反应得到反应液，向反应液中加入结晶溶剂搅拌结晶1小时，过滤干燥得到中间体ⅱ。
其中，侧链基团化合物为(4s,5r)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸-3-叔丁酯，结晶溶剂为正己烷，缩合剂为二环已基碳二亚胺；中间体ⅰ、侧链基团化合物、4-二甲氨基吡啶、甲苯、缩合剂、正己烷的质量用量比为1：1：0.05：4：0.2：8。
(4)称取中间体ⅱ，用有机溶剂搅拌溶解，加入钯炭，真空排出空气后通入氢气，在氢气压力为0.12mpa下进行反应至中间体ⅱ原料残留小于0.2％以下停止反应，过滤，滤液浓缩干燥，得到中间体ⅲ粗品。
其中，有机溶剂为四氢呋喃；中间体ⅱ、有机溶剂、钯炭的质量用量比为1：3：0.02。
(5)称取中间体ⅲ，加入有机溶剂搅拌溶解，再加入对甲苯磺酸，在温度为10℃下反应至中间体ⅲ原料残留小于0.2％以下停止反应得到反应液，向反应液中加入弱碱调节ph至6，用二氯甲烷萃取后，经水洗、浓缩、干燥得到多西他赛粗品。
其中，有机溶剂为四氢呋喃，弱碱为碳酸氢钠；中间体ⅲ、有机溶剂、对甲苯磺酸的质量用量比为1：3：0..05。
(6)称取多西他赛粗品，用有机溶剂溶解、过滤,然后经制备液相色谱分离分别收集含有多西他赛的洗脱液，含有多西他赛洗脱液经浓缩干燥得到多西他赛产品。
其中，有机溶剂为甲醇，制备液相色谱分离的制备柱所用填料为5um的十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为40vol％的甲醇；多西他赛粗品和有机溶剂的质量用量比为1：2。
产品多西他赛产品摩尔收率为73％，多西他赛纯度为99.6％。
实施例二
(1)称取10-dabⅲ原料，加入干燥吡啶搅拌溶解，然后在氮气保护下滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，滴加时间保持在40min，滴加温度控制在10℃，滴加完成后，控制反应温度为35℃，当反应液中10-dabⅲ的7位羟基保护副产物残留为10％时停止反应，滴加水进行淬灭反应，然后经过浓盐酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，浓缩干燥，得到中间体ⅰ粗品。
其中，10-dabⅲ原料、干燥吡啶、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的质量用量比为1：8：2。
(2)称取中间体ⅰ粗品用有机溶剂溶解、过滤，然后经制备液相色谱分离分别收集含有中间体ⅰ、7位羟基保护副产物的洗脱液，含有中间体ⅰ、7位羟基保护副产物的洗脱液分别经浓缩干燥得到中间体ⅰ、7位羟基保护副产物，中间体ⅰ作为合成中间体ⅱ的原料，7位羟基保护副产物作为合成中间体ⅰ的反应原料。
其中，所述有机溶剂为甲醇，中间体ⅰ粗品和有机溶剂的重量比为1：4。制备液相色谱分离的制备柱所用填料为60um的十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为70vol％的乙腈。
(3)称取中间体ⅰ，加入侧链基团化合物、4-二甲氨基吡啶，再加入干燥的甲苯溶解，在温度为30℃下氮气保护下滴加缩合剂，滴加完成后在反应温度为30℃下反应至中间体ⅰ原料残留小于0.2％以下停止反应得到反应液，向反应液中加入结晶溶剂搅拌结晶4小时，过滤干燥得到中间体ⅱ。
其中，侧链基团化合物为(4s,5r)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸-3-叔丁酯，结晶溶剂为正庚烷，缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；中间体ⅰ、侧链基团化合物、4-二甲氨基吡啶、甲苯、缩合剂、正庚烷的质量用量比为1：1：0.2：12：0.7：20。
(4)称取中间体ⅱ，用有机溶剂搅拌溶解，加入钯炭，真空排出空气后通入氢气，在氢气压力为0.2mpa下进行反应至中间体ⅱ原料残留小于0.2％以下停止反应，过滤，滤液浓缩干燥，得到中间体ⅲ粗品。
其中，有机溶剂为乙醇；中间体ⅱ、有机溶剂、钯炭的质量用量比为1：6：0.1。
(5)称取中间体ⅲ，加入有机溶剂搅拌溶解，再加入对甲苯磺酸，在温度为30℃下反应至中间体ⅲ原料残留小于0.2％以下停止反应得到反应液，向反应液中加入弱碱调节ph至8，用二氯甲烷萃取后，经水洗、浓缩、干燥得到多西他赛粗品。
其中，有机溶剂为乙醇，弱碱为氨水；中间体ⅲ、有机溶剂、对甲苯磺酸的质量用量比为1：6：0.3。
(6)称取多西他赛粗品，用有机溶剂溶解、过滤,然后经制备液相色谱分离分别收集含有多西他赛的洗脱液，含有多西他赛洗脱液经浓缩干燥得到多西他赛产品。
其中，有机溶剂为乙腈，制备液相色谱分离的制备柱所用填料为60um的十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为60vol％的乙腈；多西他赛粗品和有机溶剂的质量用量比为1：5。
产品多西他赛产品摩尔收率为75％，多西他赛纯度为99.6％。
实施例三
(1)称取10-dabⅲ原料，加入干燥吡啶搅拌溶解，然后在氮气保护下滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，滴加时间保持在30min，滴加温度控制在5℃，滴加完成后，控制反应温度为20℃，当反应液中10-dabⅲ的7位羟基保护副产物残留为8％时停止反应，滴加水进行淬灭反应，然后经过浓盐酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，浓缩干燥，得到中间体ⅰ粗品。
其中，10-dabⅲ原料、干燥吡啶、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的质量用量比为1：5：1.3。
(2)称取中间体ⅰ粗品，用有机溶剂溶解、过滤，然后经制备液相色谱分离分别收集含有中间体ⅰ、7位羟基保护副产物的洗脱液，含有中间体ⅰ、7位羟基保护副产物的洗脱液分别经浓缩干燥得到中间体ⅰ、7位羟基保护副产物，中间体ⅰ作为合成中间体ⅱ的原料，7位羟基保护副产物作为合成中间体ⅰ的反应原料。
其中，所述有机溶剂为甲醇，中间体ⅰ粗品和有机溶剂的重量比为1：3。制备液相色谱分离的制备柱所用填料为10um的十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为70vol％的甲醇。
(3)称取中间体ⅰ，加入侧链、4-二甲氨基吡啶，再加入干燥甲苯溶解，在温度为20℃下氮气保护下滴加缩合剂，滴加完成后在反应温度为20℃下反应至中间体ⅰ原料残留小于0.2％以下停止反应得到反应液，向反应液中加入结晶溶剂搅拌结晶2.5小时，过滤干燥得到中间体ⅱ。
其中，侧链基团化合物为(4s,5r)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸-3-叔丁酯，结晶溶剂为石油醚，缩合剂为二异丙基碳二亚胺；中间体ⅰ、侧链基团化合物、4-二甲氨基吡啶、甲苯、缩合剂、石油醚的质量用量比为1：0.8：0.13：8：0.3：14。
(4)称取中间体ⅱ，用有机溶剂搅拌溶解，加入钯炭，真空排出空气后通入氢气，在氢气压力为0.16mpa下进行反应至中间体ⅱ原料残留小于0.2％以下停止反应，过滤，滤液浓缩干燥，得到中间体ⅲ粗品。
其中，有机溶剂为甲醇；中间体ⅱ、有机溶剂、钯炭的质量用量比为1：4.5：0.06。
(5)称取中间体ⅲ，加入有机溶剂搅拌溶解，再加入对甲苯磺酸，在温度为20℃下反应至中间体ⅲ原料残留小于0.2％以下停止反应得到反应液，向反应液中加入弱碱调节ph至7，用二氯甲烷萃取后，经水洗、浓缩、干燥得到多西他赛粗品。
其中，有机溶剂为甲醇，弱碱为碳酸氢钾；中间体ⅲ、有机溶剂、对甲苯磺酸的质量用量比为1：4.5：0.2。
(6)称取多西他赛粗品，用有机溶剂溶解、过滤,然后经制备液相色谱分离分别收集含有多西他赛的洗脱液，含有多西他赛洗脱液经浓缩干燥得到多西他赛产品。
其中，有机溶剂为甲醇，制备液相色谱分离的制备柱所用填料为10um的十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为60vol％的甲醇；多西他赛粗品和有机溶剂的质量用量比为1：3.5。
产品多西他赛产品摩尔收率为82％，多西他赛纯度为99.9％。