本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种质子泵抑制剂的合成方法。
背景技术：
H+/K+-ATP酶又称为质子泵，是胃酸分泌环节的最后一步。cAMP、Ca2+通道的激活均能使胃壁细胞的H+/K+-ATP酶受到刺激，从而产生兴奋。医学工作者通过该步反应机制，发明了治疗胃酸相关性疾病的药物-质子泵抑制剂（Proton pump inhibitors, PPIs）。质子泵抑制剂是处方药中一种十分常见的类型，根据Global Editors Network数据库统计，2015年全球范围内PPIs的销售量排在前25。PPIs不仅具有很好的临床效用，而且不会产生急速、严重的抗药反应。由于这些显著的优点，用于治疗胃酸以及胃酸相关病症的药物已经从H2受体拮抗剂变成PPIs。5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-1H-苯并咪唑镁是经典的PPIs，其穿过胃壁细胞膜的速度很快，并在分泌小管中聚集，在强酸性的环境下解离成次磺酰胺类物质，并通过巯基与H+/K+-ATP酶键合成为一个具有活性的含有二硫键的中间体，表现出质子泵失活的功能，最终达到抑制胃酸分泌的效果；进一步研究发现，5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-1H-苯并咪唑镁还能够使胃上皮、内皮细胞不受到氧化作用，从而达到保护胃的目的。
目前关于5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-1H-苯并咪唑镁的合成工艺路线主要有以下三种：反相高效液相分离法、化学拆分法和生物酶法。这些路线具有不同的优缺点，如反相高效液相分离是早期5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-1H-苯并咪唑镁的制备方法，对于小规模制备的情况直接用HPLC分离即可得到，但对于大规模分离就必须采用将对应异构体烷基化生成非对应异构体再进行反相高效液相分离，该方法反应路线较长，最终产率很低；化学拆分法是一种较为有优势的制备高光学纯度的5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-1H-苯并咪唑的方法，通过(S)-DET、TBT、(S)-扁桃酸与5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-1H-苯并咪唑形成在丙酮中不溶的络合物而析出，光学纯度较高>99.8%，收率38%，比反相高效液相分离法具有明显优势，但是由于化学拆分法是以消旋的物质为原料，经过与拆分剂的结合，然后再解析得目标产物，步骤较多，产率不会超过50%，整体路线收率不高，因而成本较高，大规模生产一般不具有优势；生物酶法在制备和分离提纯5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-1H-苯并咪唑的过程中，能够大幅度降低生产成本，但是目前该方法操作复杂，杂质难以除净，不适合工业化生产。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好的质子泵抑制剂的合成方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种质子泵抑制剂的合成方法，其特征在于具体步骤为：
步骤（1）、向反应容器中加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑50g、水500mL和氢氧化钠22g，搅拌溶清后滴加2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐62g与甲醇300mL的溶液，搅拌升温至回流反应，TLC监控原料反应完全，加压蒸出甲醇，加水200mL后用二氯甲烷萃取，合并有机相后减压蒸出溶剂，再向剩余物中加入石油醚1000mL，降温至5-10℃搅拌析晶，抽滤，干燥得到白色固体乌非拉唑；
步骤（2）、向反应容器中加入乌非拉唑50g和甲苯250mL，置于油浴中加热65-70℃，待溶液澄清后用移液管向反应液中依次加入D-酒石酸二乙酯2.6mL、钛酸四异丙酯2.3mL和高纯水0.5mL，搅拌50min后降温至2-5℃滴加N,N-二异丙基乙胺1.3mL和过氧化氢异丙苯27mL，反应至TLC监控原料反应完全，加入氢氧化钠18g和纯净水300mL搅拌2h，抽滤，滤液用甲苯洗涤，分液，收集水相，使用冰醋酸调节溶液的pH至7-8，通过二氯甲烷萃取，合并有机相，减压除去二氯甲烷，干燥得到疏松絮状微黄色固体埃索美拉唑；
步骤（3）、向反应容器中加入埃索美拉唑50g，并加入甲醇200mL溶解埃索美拉唑，再加入甲醇钠8g，室温下搅拌反应直至TLC监控原料反应完全，减压除去甲醇，再向反应容器中加入丙酮200mL，搅拌1h，抽滤，滤饼真空干燥得到白色结晶性粉末埃索美拉唑钠；
步骤（4）、向反应容器中加埃索美拉唑钠60g和丙酮600mL，加热至37-42℃后依次加入D-酒石酸二乙酯56mL、钛酸四异丙酯50mL和高纯水3.0mL、搅拌20-40min后加入三乙胺68mL、S-扁桃酸74g与丙酮20mL的混合溶液和甲醇钠1.8g，搅拌6-8h后抽滤，滤饼转移至反应容器中加氢氧化钠19g和水300mL的溶液，搅拌1h后抽滤，滤液用甲苯洗涤，水相用冰醋酸调节pH至7-8，再用二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液中的有机溶剂减压除去，干燥得到白色疏松状固体埃索美拉唑；
步骤（5）、向反应容器中加入镁粉20g和无水甲醇600mL，加热使甲醇液保持微沸直到所有的镁屑溶解完毕为止，冷却得到甲醇镁的甲醇溶液，然后向另一个反应容器中加入埃索美拉唑50g和甲醇镁的甲醇溶液120mL，常温下搅拌1h，减压除去甲醇得到目标产物质子泵抑制剂埃索美拉唑镁。
本发明在化学拆分法的基础上进行不对称合成来克服化学拆分法的缺点，先以2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑和2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐为原料，反应得到硫醚产品，再选择性的氧化得到(S)-构型的产物，而(R)-的副产物很少，再进一步通过拆分方法除去(R)-的副产物。因而这种方法很具有优势，更符合原子经济型规律，更适于大规模工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
向1000mL的三口烧瓶中加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑50.0g（0.28mol）、500mL水和氢氧化钠22g（0.56mol），搅拌溶清后缓慢滴加2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐62g（0.28mol）与甲醇300mL的溶液，搅拌升温至回流反应，TLC监控原料反应完全。减压蒸出甲醇，加水200mL，并用二氯甲烷300mL*3萃取，合并有机相移入2500mL单口瓶中，减压蒸出溶剂，向剩余物中加入石油醚1000mL，降温至5-10℃搅拌析晶，抽滤，干燥，得到白色固体乌菲拉唑87g，产率95.2%。（该步化学反应中水与甲醇的体积比为5:3，因为溶剂中水的比例大时，导致反应粘稠搅拌困难；甲醇的比例大时，溶剂极性较小，2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的溶解性降低，产品收率降低。）
实施例2
向1000mL三颈圆底烧瓶瓶中加入乌菲拉唑50g和甲苯250mL，置于油浴中加热65-70℃，待溶液澄清后用移液管向反应液中依次加入催化剂D-酒石酸二乙酯2.6mL、钛酸四异丙酯2.3mL和高纯水0.5mL，搅拌50min，冷浴，降温到2-5℃滴加N,N-二异丙基乙胺1.3mL，缓慢滴加过氧化氢异丙苯27mL，反应24h，TLC检测反应完全，加入氢氧化钠18g和纯净水300mL搅拌2.0h，抽滤，滤液用甲苯300mL洗涤三次，分液，收集水相，使用冰醋酸调溶液的pH至7-8，通过二氯甲烷300mL*3萃取，合并有机相转入2500mL单口瓶中，减压除去二氯甲烷，干燥，得到疏松絮状微黄色固体埃索美拉唑52g，收率99.2%。
实施例3
向1000mL烧瓶中加入埃索美拉唑50g，加入甲醇200mL使之溶解，再加入甲醇钠8g，室温下搅拌1h，TLC监控原料反应完全，减压除去甲醇，再往烧瓶中加入丙酮200mL，搅拌1h，抽滤，滤饼真空干燥，得到白色结晶性粉末埃索美拉唑钠53g，收率100%；比旋度+20-+30o；碱度10.3-12.3；干燥失重≤10%。（该步化学反应较易进行，最关键处是出甲醇溶剂后要加入丙酮，这样得到的埃索美拉唑钠盐在后继步骤中很容易溶解，否则溶解难以进行。）
实施例4
向1000mL三颈圆底烧瓶瓶中加埃索美拉唑钠60g和丙酮600mL，加热至37-42℃，依次加入D-酒石酸二乙酯56mL、钛酸四异丙酯50mL和高纯水3mL，搅拌20-40min，加入三乙胺68mL、S-扁桃酸74g与丙酮20mL的混合溶液和甲醇钠1.8g，搅拌6-8h抽滤，滤饼转移至250mL三颈圆底烧瓶瓶中，加氢氧化钠19g和水300mL的溶液，搅拌1h，抽滤，滤液用甲苯200mL*2洗涤，水相用冰醋酸调节pH至7-8，再用二氯甲烷300mL*3萃取，合并有机相用无水硫酸钠20g干燥，抽滤，将滤液中的有机溶剂在减压下除去，干燥得到白色疏松状固体埃索美拉唑40g（产率为70.8%）。
实施例5
向1000mL四颈烧瓶中加入镁粉20g和无水甲醇600mL，缓慢加热使甲醇液保持微沸，直到所有的镁屑溶解完毕为止，缓慢冷却得到甲醇镁的甲醇溶液，封存于干燥器中待用；向500mL烧瓶中加入埃索美拉唑50g和甲醇镁的甲醇溶液120mL，常温下搅拌1h，减压除去绝大部分甲醇得到目标产物埃索美拉唑镁，反应收率为100.0%。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。