本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种(S)-泮托拉唑的制备方法。
背景技术：
泮托拉唑，化学名为5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑，是在奥美拉唑的基础上基于Me too药物设计原理，对母体结构进行改造后发现的药效更好的药物，主要用于治疗十二指肠和胃溃疡及缓解中至重度的反流性食管炎。同其它质子泵抑制剂相比，在弱酸条件下稳定，在强酸条件下很快被激活与其他药物相互作用小，其特点是在代谢过程中不易与细胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度较之奥美拉唑提高7倍，在与其它药物配用时安全性和有效性均高于奥美拉唑和兰索拉唑，在弱酸性环境下也较奥美拉唑和兰索拉唑稳定。
泮托拉唑由德国Byk Gulden公司研制，至今已在美国、英国、德国等二十多个国家和地区上市，是继奥美拉唑、兰索拉唑之后全球第三个质子泵抑制剂。该化合物具有一个含硫的手性中心，研究表明，左旋泮托拉唑比右旋泮托拉唑在治疗上述疾病时，具有更好的疗效，并且生物利用度更高、毒副作用也更小。左旋泮托拉唑的具体结构如下：
对于(S)-泮托拉唑的合成，主要集中在前手性化合物选择性化学合成或者消旋体泮托拉唑拆分两种。
消旋体泮托拉唑拆分的报道已经有很多，例如US5948789B2、CN101343267A、CN104513228A、WO2011042910A2等，都是通过将消旋体泮托拉唑与手性拆分剂反应得到非对映异构体，利用其性质差异，再通过解离、纯化，从而完成对消旋体的拆分。上述方法都存在，拆分方法原料利用率低，拆分选择性不理想等问题。
关于前手性化合物选择性化学合成得到(S)-泮托拉唑，也有较多的报道。
WO9602535公开了在手性酒石酸二乙酯-钛络合物和碱的作用下，将泮托硫醚氧化得到中等对映体选择性的(S)-泮托拉唑的方法，该法重结晶后收率很低。
CN101012141B公开了一种在手性氨基醇和烷氧基钛或烷氧基锆化合物存在下催化氧化相应前泮托硫醚得到单一对映体或对映体富集形式的手性泮托拉唑的方法。
WO2008152462公开了一种用手性氮氧丙烷氧化剂在合适的溶剂和碱的条件下选择性的氧化泮托硫醚制备手性泮托拉唑的方法。
CN102603716B公开了一种采用手性配体、四异丙醇钛、泮托拉唑硫醚和过氧化氢异丙苯反应，选择性氧化得到(S)-泮托拉唑的方法，其中手性胚体为(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇或(1S，2R)-1-氨基-2-茚醇。
CN105017220A公开了一种手性泮托拉唑的制备方法，该方法以R,R或S,S-手性酒石酸二酰胺胚体、金属钛存在下，用过氧化氢类氧化剂选择性氧化得到手性泮托拉唑。
尽管选择性化学合成对比手性拆分已经表现出了优势，但是上述合成方法存在对映选择性不高，收率低，并且使用昂贵的钛试剂、后处理复杂等问题；另外，上述方法还存在泮托硫醚被过度氧化产生副产物砜的情况，纯化也极其困难。
因此，本领域仍然需要一种(S)-泮托拉唑选择性高并且收率高的制备方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种(S)-泮托拉唑的制备方法，该制备方法立体选择性好，产物收率高，条件温和、步骤简单。
以泮托拉唑硫醚为原料氧化得到(S)-泮托拉唑主要存在立体选择性以及过度氧化的问题。本发明的发明人在研究中发现，在手性季铵盐存在下，使用N-甲基-N-氧化吗啉作为氧化剂可以迅速的将泮托拉唑硫醚氧化成特定构型的亚砜产物，该方法具有很高的立体选择性，并且通过控制投料和温度等条件，有效防止过度氧化的问题，避免了副产物砜与亚砜产物难以分离的问题。
为了实现上述目的，本发明提供一种(S)-泮托拉唑的制备方法，其中，该制备方法包括：在有机溶剂中，在手性季铵盐存在下，将式I所示的泮托拉唑硫醚与N-甲基-N-氧化吗啉接触反应得到(S)-泮托拉唑，
在本发明，为了使得氧化反应平稳、迅速，优选情况下，采用两步进行，例如先将泮托拉唑硫醚与手性季铵盐混合，然后再加入氧化剂进行氧化，例如，所述接触反应的过程可以包括：室温将式I所示的泮托拉唑硫醚和手性季铵盐加入到有机溶剂中搅拌预混合10～30min，然后加入N-甲基-N-氧化吗啉，然后升温至40～50℃，继续搅拌接触反应1～1.5小时，反应液过滤，滤液浓缩，重结晶得(S)-泮托拉唑。
为了使得上述氧化反应更加充分，以及控制氧化程度，优选情况下，在本发明，式I所示的泮托拉唑硫醚与N-甲基-N-氧化吗啉、手性季铵盐的用量摩尔比为1：1～3：0.2～1；进一步优选地，式I所示的泮托拉唑硫醚与N-甲基-N-氧化吗啉、手性季铵盐的用量摩尔比为1：1.5～2：0.2～0.5。
在本发明，优选地，所述手性季铵盐为辛可宁季铵盐、辛可尼丁季铵盐或奎宁季铵盐，进一步优选情况下，所述手性季铵盐为辛可宁苄基季铵盐、辛可尼丁苄基季铵盐或奎宁苄基季铵盐，更优选为奎宁苄基季铵盐。所述辛可宁苄基季铵盐、辛可尼丁苄基季铵盐或奎宁苄基季铵盐为辛可宁、辛可尼丁或奎宁与苄基溴在四氢呋喃中回流相应得到的。
在本发明，对于反应的有机溶剂并没有特别的限定，例如所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮或乙腈，优选为乙腈。
尽管本发明的反应在上述条件下即可反应，为了避免空气等对反应得影响，进一步提高反应收率和效率，所述接触反应在保护气体存在下进行，所述保护气体可以为氮气、氦气或氩气。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。
与现有技术相比，采用本发明提供的(S)-泮托拉唑的制备方法，条件温和，产物收率更高，选择性更好，并且不会产生过度氧化产物，使得后处理更加简单。并且本发明的条件反应效率更高，反应时间也大大缩短。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
(S)-泮托拉唑的制备
氮气保护下，室温将泮托拉唑硫醚36.74g(100mmol)和手性季铵盐19.78g(奎宁苄基季铵盐-溴，40mmol)加入到150ml乙腈中搅拌预混合30min，然后加入N-甲基-N-氧化吗啉23.43g(200mmol)，然后升温至50℃，继续搅拌接触反应1.5小时，反应液过滤，滤液浓缩，水洗，然后石油醚重结晶，干燥得(S)-泮托拉唑37.7g，收率为98.3％，ee值99.63％，未检测到过度氧化砜副产物。
实施例2
(S)-泮托拉唑的制备
氮气保护下，室温将泮托拉唑硫醚36.74g(100mmol)和手性季铵盐9.89g(奎宁苄基季铵盐-溴，20mmol)加入到180ml乙腈中搅拌预混合30min，然后加入N-甲基-N-氧化吗啉17.57g(150mmol)，然后升温至45℃，继续搅拌接触反应1小时，反应液过滤，滤液浓缩，水洗，然后石油醚重结晶，干燥得(S)-泮托拉唑37.8g，收率为98.7％，ee值99.51％，未检测到过度氧化砜副产物。
实施例3
(S)-泮托拉唑的制备
氮气保护下，室温将泮托拉唑硫醚36.74g(100mmol)和手性季铵盐24.72g(奎宁苄基季铵盐-溴，50mmol)加入到180ml乙腈中搅拌预混合30min，然后加入N-甲基-N-氧化吗啉17.57g(150mmol)，然后升温至40℃，继续搅拌接触反应1.5小时，反应液过滤，滤液浓缩，水洗，然后石油醚重结晶，干燥得(S)-泮托拉唑37.5g，收率为97.7％，ee值99.39％，未检测到过度氧化砜副产物。
实施例4
(S)-泮托拉唑的制备
氮气保护下，室温将泮托拉唑硫醚36.74g(100mmol)和手性季铵盐46.44g(辛可尼丁季铵盐-溴，100mmol)加入到150ml乙腈中搅拌预混合20min，然后加入N-甲基-N-氧化吗啉23.43g(100mmol)，然后升温至40℃，继续搅拌接触反应1.5小时，反应液过滤，滤液浓缩，水洗，然后石油醚重结晶，干燥得(S)-泮托拉唑35.3g，收率为92.2％，ee值99.12％，未检测到过度氧化砜副产物。
实施例5
(S)-泮托拉唑的制备
氮气保护下，室温将泮托拉唑硫醚36.74g(100mmol)和手性季铵盐39.56g(奎宁苄基季铵盐-溴，80mmol)加入到150ml乙腈中搅拌预混合30min，然后加入N-甲基-N-氧化吗啉35.14g(300mmol)，然后升温至50℃，继续搅拌接触反应1.5小时，反应液过滤，滤液浓缩，水洗，然后石油醚重结晶，干燥得(S)-泮托拉唑36.9g，收率为96.4％，ee值98.75％，过度氧化砜副产物含量为0.5％。
实施例6
如实施例1中的(S)-泮托拉唑的制备，所不同的是，加入N-甲基-N-氧化吗啉后，升温至65℃进行反应，得(S)-泮托拉唑33.4g，收率为87.1％，ee值95.4％，过度氧化砜副产物含量为1.12％。
实施例7
如实施例1中的(S)-泮托拉唑的制备，所不同的是，手性季铵盐的用量为2.47g，得(S)-泮托拉唑32.3g，收率为84.3％，ee值94.2％，过度氧化砜副产物含量为0.37％。
实施例8
如实施例1中的(S)-泮托拉唑的制备，所不同的是，N-甲基-N-氧化吗啉的用量为58g，得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺22.8g，收率为59.6％，ee值90.78％，过度氧化砜副产物含量为3.82％。
对比例
根据CN101012141B实施例3左旋泮托拉唑的制备，具体地：将37g 5-二氟甲氧基-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于400ml氯仿中，加入0.1ml水、10g S-2-氨基-1-丁醇、11.4g四异丙氧基钛(IV)，50℃搅拌3小时，室温下加入24g过氧化羟基异丙苯(70％)，搅拌5小时，减压浓缩回收氯仿，向剩余物中加入250ml乙腈，冷却后析出固体，再经结晶纯化，得20.35g左旋泮托拉唑，收率53.3％，HPLC纯度98.77％，其中检测到砜副产物0.76％，ee值97.47％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。