本发明涉及一种咪康唑药物中间体α-(2,4-二氯苯基)-β-(1-咪唑基)乙醇的合成方法。
背景技术：
咪康唑为咪唑类抗真菌药，对许多临床致病真菌如白色念珠菌、曲菌、新生隐球菌、芽生菌、球孢子菌、拟酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌，以及酵母菌等，都有良好的抗菌作用。还对葡萄球菌、链球菌和炭疽杆菌等革兰阳性菌有抑菌作用。静脉注射后迅速在肝中代谢，约18％的非活性代谢物自尿中排出。药代动力学曲线表明是三室开放型的，半衰期分别为0.4、2.1和24.1小时。肾功能不足包括进行血液透析的病人，其药代动力学曲线并不改变。对皮肤癣菌、念珠菌、酵母菌及其它藻类、子囊菌、隐球菌等具有抑制和杀灭作用，对革兰氏阳性球菌和杆菌也有抗菌作用。广谱抗真菌药。该品在4mg/L浓度时可抑制大部分真菌生长，芽生菌属、组织浆胞菌属对其呈现高度敏感，隐球菌属、念珠菌属、球孢子菌属等亦对该品敏感。该品通过干扰细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜主要固醇类-麦角固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜并改变其通透性，以致重要的细胞内物质外漏；该品也可抑制真菌的三酰甘油和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和过氧化酶的活性，引起细胞内过氧化氢积聚导致细胞亚微结构变性和细胞坏死。对白念珠菌则可抑制其自芽孢转变为侵袭性菌丝的过程。α-(2,4-二氯苯基)-β-(1-咪唑基)乙醇作为咪康唑药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种咪康唑药物中间体α-(2,4-二氯苯基)-β-(1-咪唑基)乙醇的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器的反应容器中，加入环己烷210ml,2,4,ω-三氯苯乙酮(2)0.11mol,控制搅拌速度140—170rpm,分批次加入三叔丁基氢化锂铝0.16—0.18mol,加入时间控制在2—3h,升高溶液温度至40--45℃，反应30—36h,减压蒸去环己烷，加入乙腈160ml,常压蒸馏，直到溶剂大部分被蒸干，得中间体(3)。
(ii)在另外一个反应容器中加入硝基甲烷160ml,分批次加入氯化亚铜0.23mol,待氯化亚铜全部溶解之后，升高溶液温度至45--50℃，加入咪唑胺0.14—0.16mol,反应3—4h,减压蒸去硝基甲烷，加入甲苯160ml,升高溶液温度至90--100℃，滴加中间体(3)的溶液，滴加时间控制在2—3h,控制搅拌速度150—170rpm,反应2h,减压除去溶剂甲苯，冷却后倒入1.2L氯化钾溶液，降低溶液温度至3--5℃，析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，在硝基乙烷中重结晶，得晶体α-(2,4-二氯苯基)-β-(1-咪唑基)乙醇(1)；
其中，步骤(i)所述的环己烷质量分数为80—85％，步骤(i)所述的乙腈质量分数为70—75％，步骤(ii)所述的硝基甲烷质量分数为60—65％，步骤(ii)所述的甲苯质量分数为75—80％，步骤(ii)所述的氯化钾溶液质量分数为15—20％，步骤(ii)所述的盐溶液为硝酸钠、硫酸钾中的任意一种，步骤(ii)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水硫酸镁中的任意一种，步骤(ii)所述的硝基乙烷质量分数为85—90％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种咪康唑药物中间体α-(2,4-二氯苯基)-β-(1-咪唑基)乙醇的合成方法
实例1：
(i)在安装有搅拌器的反应容器中，加入质量分数为80％环己烷210ml,2,4,ω-三氯苯乙酮(2)0.11mol,控制搅拌速度140rpm,分批次加入三叔丁基氢化锂铝0.16mol,加入时间控制在2h,升高溶液温度至40℃，反应30h,减压蒸去环己烷，加入质量分数为70％乙腈160ml,常压蒸馏，直到溶剂大部分被蒸干，得中间体(3)；
(ii)在另外一个反应容器中加入质量分数为60％硝基甲烷160ml,分批次加入氯化亚铜0.23mol,待氯化亚铜全部溶解之后，升高溶液温度至45℃，加入咪唑胺0.14mol,反应3h,减压蒸去硝基甲烷，加入质量分数为75％甲苯160ml,升高溶液温度至90℃，滴加中间体(3)的溶液，滴加时间控制在2h,控制搅拌速度150rpm,反应2h,减压除去溶剂甲苯，冷却后倒入1.2L质量分数为15％氯化钾溶液，降低溶液温度至3--5℃，析出固体，抽滤，硝酸钠溶液洗涤，活性氧化铝脱水，在质量分数为85％硝基乙烷中重结晶，得晶体α-(2,4-二氯苯基)-β-(1-咪唑基)乙醇22.90g,收率81％。
实例2：
(i)在安装有搅拌器的反应容器中，加入质量分数为82％环己烷210ml,2,4,ω-三氯苯乙酮(2)0.11mol,控制搅拌速度150rpm,分批次加入三叔丁基氢化锂铝0.17mol,加入时间控制在2h,升高溶液温度至42℃，反应33h,减压蒸去环己烷，加入质量分数为72％乙腈160ml,常压蒸馏，直到溶剂大部分被蒸干，得中间体(3)；
(ii)在另外一个反应容器中加入质量分数为62％硝基甲烷160ml,分批次加入氯化亚铜0.23mol,待氯化亚铜全部溶解之后，升高溶液温度至47℃，加入咪唑胺0.15mol,反应3h,减压蒸去硝基甲烷，加入质量分数为78％甲苯160ml,升高溶液温度至95℃，滴加中间体(3)的溶液，滴加时间控制在2h,控制搅拌速度160rpm,反应2h,减压除去溶剂甲苯，冷却后倒入1.2L质量分数为17％氯化钾溶液，降低溶液温度至4℃，析出固体，抽滤，硫酸钾溶液洗涤，无水硫酸镁脱水，在质量分数为87％硝基乙烷中重结晶，得晶体α-(2,4-二氯苯基)-β-(1-咪唑基)乙醇23.75g,收率84％。
实例3：
(i)在安装有搅拌器的反应容器中，加入质量分数为85％环己烷210ml,2,4,ω-三氯苯乙酮(2)0.11mol,控制搅拌速度170rpm,分批次加入三叔丁基氢化锂铝0.18mol,加入时间控制在3h,升高溶液温度至45℃，反应36h,减压蒸去环己烷，加入质量分数为75％乙腈160ml,常压蒸馏，直到溶剂大部分被蒸干，得中间体(3)；
(ii)在另外一个反应容器中加入质量分数为65％硝基甲烷160ml,分批次加入氯化亚铜0.23mol,待氯化亚铜全部溶解之后，升高溶液温度至50℃，加入咪唑胺0.16mol,反应4h,减压蒸去硝基甲烷，加入质量分数为80％甲苯160ml,升高溶液温度至100℃，滴加中间体(3)的溶液，滴加时间控制在3h,控制搅拌速度170rpm,反应2h,减压除去溶剂甲苯，冷却后倒入1.2L质量分数为20％氯化钾溶液，降低溶液温度至5℃，析出固体，抽滤，硝酸钠溶液洗涤，活性氧化铝脱水，在质量分数为90％硝基乙烷中重结晶，得晶体α-(2,4-二氯苯基)-β-(1-咪唑基)乙醇25.73g,收率91％。