一种不含干扰离子的甘氨酸亚铁的制备方法与流程

本发明涉及氨基酸螯合亚铁的制备技术领域，尤其是甘氨酸亚铁的制备方法。

背景技术：

铁是人体生长发育必需的微量元素之一，是血红素、肌蛋白和细胞色素的重要组成部分和氧化还原反应酶的活剂，在人体中分布很广，几乎所有组织都有铁，是人体发育的“建筑材料”。当人体持续性缺铁三到五个月，铁不能供应正常红细胞的生长需要将会导致缺铁性贫，不仅影响了人体红细胞的正常代谢，还降低了人体的免疫功能，引起机体工作能力和耐力的下降。孕妇缺铁性贫血会对胎儿的发育成熟和分娩造成不利的影响，青少年儿童铁缺乏将会损害其认知能力，影响其正常生长发育，而且后续补铁难以恢复。

缺铁性贫血是世界范围内特别是发展中国家普遍存在的营养缺乏病。食物中的铁元素经消化吸收时，极易与一些草酸盐、植酸盐等形成不溶性沉淀，降低了铁的吸收率。氨基酸铁是第三代铁源添加剂,具有生物学效价高、吸收率高、化学结构稳定、增强免疫力、利于环保等特点，是当前国内外研制和开发应用的热点。医学研究表明,氨基酸螯合铁在动物体内具有很高的生物学利用率,相当于同水平硫酸亚铁的125-185％。氨基酸与亚铁离子螯合成的二肽络合物以主动运输的方式从肠道进入粘膜细胞，可通过小肠被人体直接吸收，是一种非常有前途的补铁方式。甘氨酸为分子量最小的氨基酸,在体内应更容易被吸收利用，是目前理想的新一代补铁剂。

目前，国内氨基酸亚铁螯合物主要作为饲料添加剂的使用。这是因为目前的生产工艺中主要是以硫酸亚铁、氯化亚铁为铁源制备氨基酸亚铁螯合物，反应后很难将产物与硫酸根、氯离子分离。随着研究的深入，人们开始以还原铁粉、碳酸亚铁为原料进行甘氨酸亚铁的合成，产物的亚铁含量可达20％以上，但是反应时间过长、产品的收率不理想。本发明以草酸亚铁为铁源经隔绝空气加热制备活性氧化亚铁，再与甘氨酸螯合生成甘氨酸亚铁，反应时间短、产品收率高且不含干扰离子。

技术实现要素：

本发明需要解决的技术问题是克服干扰离子的影响，提供一种工艺和经济上可行的制备不含干扰阴离子的甘氨酸亚铁的方法。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种不含干扰离子的甘氨酸亚铁的制备方法，包括以下步骤，

①活性氧化亚铁制备：在隔绝空气条件下，加热草酸亚铁制得活性氧化亚铁；

②合成反应：在隔绝空气条件下，将甘氨酸、活性氧化亚铁、水及抗氧化剂按一定比例投入反应釜反应，搅拌并加热一段时间得反应液；

③分离提纯：将反应液过滤得到滤液和滤渣，滤渣回用至反应釜进行合成反应，将滤液用醇析液进行醇析处理，静置，离心处理，得混合液和析出物，干燥析出物，得甘氨酸亚铁产品；

④后处理：将混合液进行精馏处理，精馏后得到的醇和釜液返回反应釜进行回用。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤①加热温度300～400℃，反应时间15～60分钟。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤②中甘氨酸、活性氧化亚铁和水的反应摩尔比例为2～3：1：15～30，抗氧化剂的加入量是甘氨酸质量的3％～15％，反应温度50～80℃，反应时间3～9小时。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤②中隔绝空气的条件是采用液体石蜡或植物油进行液封或充入氮气、氩气或氦气气体。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤②中抗氧化剂是维生素C、柠檬酸、苹果酸、还原铁粉、醋酸中的一种或多种。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤③中醇析液为甲醇或乙醇，醇析液与滤液的体积比为3～10:1。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤③中静置时间为2～4小时，干燥温度为50～70℃，干燥时间为4～8小时。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤④中精馏后的醇按比例代替醇析液进行醇析，精馏釜液代替合成反应中的水。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤④中精馏后的醇与代替醇析液的体积比为1:1～2:3，精馏釜液与代替水的体积比为1:4～3:5。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤④中精馏温度为60～100℃。

由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：

本方法采用以草酸亚铁制备活性氧化亚铁为铁源，代替氯化亚铁、硫酸亚铁等含有干扰阴离子的铁源以及单质铁、碳酸亚铁等反应活性低的铁源，可有效减少反应时间、提高产率的氨基酸亚铁的制备方法，所得产品稳定性强，亚铁含量超过20％，达到了国标要求，氨基酸与亚铁盐的复合可以促进铁盐的吸收，提高了生物效价。

本发明在螯合反应过程中不适合在安装阀门，密封的内外压差不是很大而且密封要求比较高，从而使用了液体密封的方式，或者在惰性气体保护的方式下进行添加了不含干扰离子的抗氧化剂，防止已经活化的亚铁离子被空气中氧化而失活，操作简便。

本发明中因实验中亚铁盐极易氧化成三价的铁盐，变成三氧化二铁沉淀，所以需要添加抗氧化剂，以防止亚铁盐的氧化。但是，市面上销售的氨基酸亚铁产品大部分都含有“干扰阴离子”，例如，在以硫酸亚铁或氯化亚铁为原料制备甘氨酸亚铁中，金属硫酸盐或氯化盐与氨基酸是难以反应完全的，并且反应后的产物中，硫酸根离子或氯离子很难分离，这些干扰阴离子导致不能获得高铁含量的甘氨酸亚铁产品，而且没有被完全分离的阴离子对生物体是有危害的，必须花费大量的成本处理这些难分离的盐。本发明考虑这方面的因素，并且考虑到在不影响氨基酸的络合率条件下，采用了维生素C、柠檬酸、苹果酸、还原铁粉、醋酸中的一种或多种的组合可以与亚铁离子形成螯合物。本发明采用以上提到的还原剂作为抗氧化剂对亚铁盐进行了保护。

不同的配位比即配位体与金属离子的摩尔数之比是影响螯合反应的重要因素之一。本发明中甘氨酸与活性氧化亚铁的反应摩尔比例为2～3：1，如果配位比太小，不能形成稳定的环状结构，螯合物的稳定性差；如果配位比太大，则从经济的角度考虑不值得，造成了成本浪费。因此，本发明采用了一个能达到螯合程度的最小配位比，既节约了产品成本的，又能够充分地利用甘氨酸。

本发明中甘氨酸亚铁螯合物在有机溶剂中不形成沉淀，而是形成晶体析出，所以，结晶的时间对晶体的形成有很大的影响。对于本发明而言，静置的时间为2～4小时，使得晶体结晶更加地充分。

本发明对过滤后的滤液中加入到醇析液中，使得不溶于醇析液中的物质可以大量、充分地析出，然后将经醇析后的溶液再进行精馏处理，即在蒸馏的基础上增加一个回流工序，通过控制精馏的温度将醇析后溶液中的醇可以蒸出来，并且可以循环利用到上一步的醇析过程中，节约生产成本，提纯效果更好。在传统的甘氨酸亚铁制备过程中，并没有涉及到对原料的回用问题，而在本发明中，通过按照一定的比例将回收的醇液代替醇析液，回用至醇析过程中，并且在过滤后的滤渣中，还含有未参加反应的抗氧化剂和活性氧化亚铁，将其回用至反应釜中继续反应，节约了反应成本，同时，将经过精馏的釜液溶解甘氨酸，使得反应起始时反应物的浓度增大，促进了反应的正向进行。综上所述，滤液、精馏釜液、精馏的馏分醇的回用操作，节约了成本，在产品平均重量收率提高0.94％。年产1000吨甘氨酸亚铁产品，收率每升高0.1个百分点，年增加收益20万元，该项目应用后，增加效益188万元/年。同时，本发明的试验条件温和，生产过程中的溶剂都无毒性、污染小，同时降低了污染的排放，也具有一定的社会效益。

附图说明

图1是本发明的工艺流程图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细说明，具体的工艺过程见图1所示。

一种不含干扰离子的甘氨酸亚铁的制备方法，包括以下步骤：

①活性氧化亚铁制备：在隔绝空气条件下，加热草酸亚铁制得活性氧化亚铁，加热温度300～400℃，反应时间15～60分钟；

②合成反应：在反应釜中，将甘氨酸溶解在水中得到溶解液，在溶解液中加入活性氧化亚铁，甘氨酸、活性氧化亚铁和水的反应摩尔比例为2～3：1：15～30，然后，采用石蜡或植物油液封或在充入氮气、氩气或氦气的条件下添加不含干扰离子的抗氧化剂维生素C、柠檬酸、苹果酸、还原铁粉、醋酸中的一种或多种，抗氧化剂的加入量是甘氨酸质量的3％～15％，然后，搅拌并加热至50～80℃，反应3～9小时后得反应液；

③分离提纯：将反应液过滤得到滤液和滤渣，把滤渣返回反应釜进行循环利用，再把滤液用乙醇或甲醇进行醇析处理，醇析液与滤液的体积比为3～10:1，静置2～4小时后，将混合液进行离心分离，得到溶液和析出物，在温度为50～70℃的条件下干燥析出物，干燥时间为4～8小时，得到甘氨酸亚铁产品；

④后处理：将醇析后的溶液进行精馏处理，精馏温度为60～100℃，回收精馏处理后的醇馏分并再次用于醇析，精馏釜液代替合成反应中的水，精馏后的醇与代替醇析液的体积比为1:1～2:3，精馏釜液与代替合成反应中的水的体积比为1:4～3:5。

下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：

实施例1、

称取0.1mol草酸亚铁在隔绝空气的情况下加热至300℃，保持60分钟进行反应，反应完成后冷却至室温得到活性氧化亚铁；将活性氧化亚铁与称取的0.25mol甘氨酸、0.75g柠檬酸放入250ml的锥形瓶中，再向其中加入50ml的去离子水，并在水面加上一定量的液体石蜡液封。水浴加热至70℃，恒温搅拌6小时。反应结束后，用分液漏斗将反应液与液体石蜡分开，将反应液进行过滤，再向滤液中加入400ml乙醇，静置4小时后得到析出物，对析出物在50℃烘干8小时，得甘氨酸亚铁产品18.2g，产率为75.9％。经检测总铁含量为21.0％，亚铁含量20.5％。醇析液在60℃精馏1.5小时，得回收乙醇，剩余为精馏釜液，将回收乙醇再次用于醇析，精馏釜液与滤渣进行回用。

取1g产品溶于100ml去离子水中，体系pH值为6.0，透明无沉淀。

实施例2、

称取1mol草酸亚铁在隔绝空气的情况下加热至350℃，保持30分钟进行反应，反应完成后冷却至室温得到活性氧化亚铁；将氧化亚铁与称取的3mol甘氨酸、10gVc放入1L的三口烧瓶中，再向其中加入300mL的去离子水，并在水面加上一定量的大豆油液封。水浴加热至60℃，恒温搅拌9小时。反应结束后，用分液漏斗将反应液与大豆油分开，将反应液进行过滤，再向滤液中加入1000mL甲醇，静置2小时后得到析出物，对析出物在70℃烘干5小时，得甘氨酸亚铁产品392g，产率80.4％。经检测总铁含量为20.7％，亚铁含量20.4％。醇析液在80精馏1小时，得回收甲醇，剩余为精馏釜液，将回收甲醇再次用于醇析，精馏釜液与滤渣进行回用。

取1g产品溶于100ml去离子水中，体系pH值为5.8，透明无沉淀。

实施例3、

称取2mol草酸亚铁在隔绝空气的情况下加热至380℃，保持20分钟进行反应，反应完成后冷却至室温得到活性氧化亚铁；将氧化亚铁与称取的3mol甘氨酸、10g还原铁粉放入1L的三口烧瓶中，再向其中加入300mL的去离子水，并在水面加上一定量的大豆油液封。水浴加热至50℃，恒温搅拌3小时。反应结束后，用分液漏斗将反应液与大豆油分开，将反应液进行过滤，再向滤液中加入1000mL甲醇，静置3小时后得到析出物，对析出物在60℃烘干7小时，得甘氨酸亚铁产品392g，产率81.2％。经检测总铁含量为20.3％，亚铁含量20.1％。醇析液在70℃精馏1.5小时，得回收甲醇，剩余为精馏釜液，将回收甲醇再次用于醇析，精馏釜液与滤渣进行回用。

取1g产品溶于100ml去离子水中，体系pH值为5.9，透明无沉淀。

实施例4、

称取5mol草酸亚铁在隔绝空气的情况下加热至400℃，保持15分钟进行反应，反应完成后冷却至室温得到活性氧化亚铁；将氧化亚铁与称取的11mol甘氨酸、25g苹果酸、25g铁粉放入2L容量的三口烧瓶中，再向其中加入1500ml的去离子水，并向三口烧瓶中通入氮气以隔绝空气。水浴加热至80℃，恒温搅拌4小时。反应结束后，将反应液进行过滤，再向滤液中加入5000ml乙醇，静置2小时后得到析出物，对析出物在70℃烘干4小时，得甘氨酸亚铁产品980g，产率82.1％。经检测总铁含量为20.7％，亚铁含量20.1％。醇析液在100℃精馏4小时，得回收乙醇，剩余为精馏釜液，将回收乙醇再次用于醇析，精馏釜液与滤渣进行回用

取1g产品溶于100ml去离子水中，体系pH值为6.1，透明无沉淀。

实施例5、

本实施例为对照例，以背景技术中的硫酸亚铁为铁源，采用传统工艺制备氨基酸亚铁螯合物。

实施例6、

本实施例为对照例，以背景技术中的碳酸亚铁为铁源，采用传统工艺制备氨基酸亚铁螯合物。

将实施例1～6中的反应时间、收率、亚铁含量、含铁总量、干扰离子等各项参数进行对比，具体数据见表1。

表1

综上可见，以本发明工艺合成的甘氨酸亚铁的方法相对于传统工艺而言，反应时间缩短、产品收率高且不含干扰离子，使得所得产品稳定性强，亚铁含量超过20％，达到了国标要求，氨基酸与亚铁盐的复合可以促进铁盐的吸收，提高了生物效价。