本发明属于医药技术、药物化学领域，具体涉及一种非典型抗精神病药物盐酸鲁拉西酮氧化杂质的工艺研究。
背景技术：
盐酸鲁拉西酮，化学名：(3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮盐酸盐，是日本住友制药公司开发的新型抗精神病药物，该药于2010年10月28日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，商品名为Lutuda。
药物的杂质是影响药品质量的主要因素之一，特别是氧化杂质对原料药及药物制剂的制备、稳定性及生物利用度等方面有着不可忽视的影响。鲁拉西酮作为新一代的精神类药物，在改善神经分裂症的阳性症状以及减少不良反应方面都具有明显的优势，因此，对其氧化杂质的研究具有重要意义。鲁拉西酮氧化杂质的研究可以定性、定量的分析药品中杂质的水平，为病人的安全用药提供了有力的保证。经验证，盐酸鲁拉西酮经氧化会生成如下两种杂质：
杂质Ⅰ
杂质Ⅱ。
技术实现要素：
本发明公开了一种操作简单、工艺稳定的盐酸鲁拉西酮氧化杂质制备方法，其特征是以盐酸鲁拉西酮为原料，控制反应条件，经氧化剂反应，常压柱层析法得到两种高纯度的氧化杂质，反应式如下所示：
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本发明所提供的盐酸鲁拉西酮氧化杂质的制备方法，其中所述氧化剂可以为次氯酸钠，过氧化氢，叔丁基过氧化氢，异丙苯基过氧化氢(CHP)，二异丙苯基过氧化氢(DBHP)，间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)。
本发明提供的盐酸鲁拉西酮氧化杂质的制备方法中氧化剂与(3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮盐酸盐的摩尔量比为1.5:1~50:1。
本发明提供的盐酸鲁拉西酮氧化杂质的制备方法中氧化剂与(3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮盐酸盐的摩尔量比为1.5:1~50:1。
本发明提供的盐酸鲁拉西酮氧化杂质的制备方法中反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，乙腈水溶液，乙腈与水的体积比为1:5~1:1 。
本发明提供的盐酸鲁拉西酮氧化杂质的制备方法的反应温度为0~30℃。
本发明提供的盐酸鲁拉西酮氧化杂质的制备方法根据不同氧化剂的反应活性不同，反应时间为2~30h不等。
本发明所述制备方法中的各个条件任意搭配均可得到盐酸鲁拉西酮氧化杂质，详见本发明的实施例。
本发明所涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明的有益效果在于公开了鲁拉西酮氧化杂质的一种制备方法，它的有效制备为定性、定量分析药品盐酸鲁拉西酮中的杂质水平提供了充足合格的对照品。对于提高药品质量有着重大的意义。
具体实施实例
以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。
实施实例一：
向100 mL三口瓶中加入(3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮盐酸盐(5.0g,9.45mmol)，二氯甲烷80 mL，充分搅拌使其全部溶解，控温0~5℃，分批加入间氯过氧苯甲酸(3.3g,18.90mmol)，控低温反应1h，升至室温反应1h，TLC监测反应。反应完毕，反应液经80 mL 5%的碳酸钠饱和溶液洗涤两次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得黄色固体6.8g，常压柱层析(二氯甲烷:甲醇 = 25:1)得1.5g氧化杂质Ⅰ，纯度96.0%。继续柱层析(二氯甲烷:甲醇 = 20:1)得0.7g氧化杂质Ⅱ，纯度96.0%。
实施实例二：
向250 mL三口瓶中加入(3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮盐酸盐(2.0g,3.78mmol)，乙腈 9.5 mL，水28.5 mL，室温下充分搅拌使其全部溶解，分批加入30%过氧化氢水溶液(12.9g,113.40mmol)，室温反应30h，TLC监测反应。反应完毕，硫代硫酸钠淬灭，200 mL三氯甲烷三次萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得红棕色固体1.7g，常压柱层析(二氯甲烷:甲醇 = 25:1)得0.1g氧化杂质Ⅰ。继续柱层析(二氯甲烷:甲醇 = 20:1)得0.8g氧化杂质Ⅱ。
实施实例三：
向100 mL三口瓶中加入(3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮盐酸盐(2.0g,3.78mmol)，二氯甲烷30 mL，室温充分搅拌使其全部溶解，分批加入70%叔丁基过氧化氢(4.9g,37.8mmol)，室温反应10h， TLC监测反应。反应完毕，硫代硫酸钠淬灭，150 mL三氯甲烷三次萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得咖啡色固体1.8g，常压柱层析(二氯甲烷:甲醇 = 25:1)得0.5g氧化杂质Ⅰ。继续柱层析(二氯甲烷:甲醇 = 20:1)得0.7g氧化杂质Ⅱ。