一种3-氯-4-甲氧基苄胺的合成方法
【技术领域】：
[0001] 本发明设及3-氯-4-甲氧基节胺，具体设及一种3-氯-4-甲氧基节胺的合成方 法。
【背景技术】：
[0002] 3-氯-4-甲氧基节胺，CAS号为247569-42-2,是合成治疗邸药物avanafil的重 要中间体，3-氯-4-甲氧基节胺的结构如下：
[0003]
[0004] 目前，关于3-氯-4-甲氧基节胺的合成方法主要有两种： 阳0化]第一种，文献 Journal ofMedicinal Qiemistry ;vol. 31 ;nb. 10 ; (1988); p. 1941-1946公开的W对甲氧基节胺为原料，乙酸作反应溶剂，经氯气氯化制得。该路线采 用氯气为原料，在工业生产中，对操作人员的操作和安全性要求较高，且得到3-氯-4-甲氧 基节胺收率低。
[0006] 第二种，文献 Journal ofMedicinal Qiemistry ;vol. 41 ;nb. 18 ; (1998); p. 3367-3372公开的W对甲氧基苯甲醒为原料，经横酷氯氯化、与甲酸和甲酯胺的 Leuchart反应，最后采用盐酸水解制得。该路线反应溫度较高，对反应设备要求很高，且收 率不高，不利于工业化生产。
[0007] 综上所述，现有技术中的制备3-氯-4-甲氧基节胺工艺要么对操作人员的要求比 较高，对操作人员的健康威胁较大；要么收率低，不利于工业化；要么反应条件苛刻，对设 备要求高，不利于工业化生产。
【发明内容】
：
[000引本发明的目的在于提供一种3-氯-4-甲氧基节胺的合成方法，该方法收率高、且 纯度高。
[0009] 为了实现发明目的，本发明采用W下技术方案：
[0010] 一种3-氯-4-甲氧基节胺的合成方法，采用W下步骤：
[0011] 1) W3-氯-4-甲氧基节醇为起始原料，在二氯甲烧中和氯化亚讽的作用下氯代制 得3-氯-4-甲氧基节氯；
[0012] 2) 3-氯-4-甲氧基节氯与乌洛托品在正下醇中制得相应季锭盐；
[0013] 3)将相应季锭盐在盐酸的作用下水解，用氨氧化钢调成碱性，蒸馈得目标化合物 3-氯-4-甲氧基节胺。
[0014] 本发明技术路线如下：
[0015]
[0016] 步骤1)的氯代反应溫度为20~80°C，优选反应溫度35~45°C ;
[0017] 上述3-氯-4-甲氧基节醇与氯化亚讽的物质的量之比: 1~1.5为佳。
[0018] 步骤2)成季锭盐反应溫度为0~80°C，优选反应溫度60~80°C。
[0019] 上述3-氯-4-甲氧基节氯与乌洛托品的物质的量之比: 1~1.2为佳。
[0020] 步骤3)水解反应溫度为0~80°C，优选反应溫度40~50°C。
[0021] 技术效果：
[0022] 1、本发明W 3-氯-4-甲氧基节醇为起始原料，在二氯甲烧和氯化亚讽的作用下 氯代制得3-氯-4-甲氧基节氯，与乌洛托品成季锭盐，接着水解制得3-氯-4-甲氧基节胺， 原料价廉易得，工艺路线短，反应条件溫和，设备要求低。
[0023] 2、本发明操作对实验人员的健康危害小，符合绿色化学理念，所用溶剂可W实现 同步回收，进一步降低了成本。
[0024] 3、本发明收率高达74 %~82 %，纯度在99 % W上，终产物中3-氯-4-甲氧基节氯 的含量低于0. 2 %，适合工业化生产。
【具体实施方式】：
[00巧]W下实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细说明，不能理解为对本发明 保护范围的限制，本领域的技术人员在不脱离本发明的精神和范围的情况下，应当可W做 出各种修改与变更。因此本发明的保护范围应当视为所附的权利要求书所限定的范围。本 发明所用原料均为市售产品，如无特别注明，均为市售购买化学纯或分析纯。 阳0%] 实施例1化合物13-氯-4-甲氧基节氯的合成
[0027] 在化Ξ 口瓶中加入800ml二氯甲烧和138g3-氯-4-甲氧基节醇，5ml DMF，揽拌 下滴加96g氯化亚讽。滴毕缓慢升溫至回流反应，直至HPLC显示3-氯-4-甲氧基节醇小 于0.5%W下。降至室溫W下，缓慢加入饱和碳酸氨钢溶液800ml，揽拌lOmin分层。水层 用二氯甲烧萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸儀干燥，35°C水浴旋蒸，得144g3-氯-4-甲氧 基节氯，收率94. 3%，[M+田+ = 191。 阳02引实施例2化合物II的合成
[0029] 在1L Ξ 口瓶中加入500ml正下醇，93g乌洛托品，控制20~30 °C滴加 114g3-氯-4-甲氧基节氯。滴毕缓慢升溫至回流反应化，降溫至20°C，得到化合物II，不 经分离直接投入下一步反应。 W30] 实施例33-氯-4-甲氧基节胺的合成
[0031] 往实施例2中滴加350g浓盐酸，滴毕缓慢升溫至50°C反应比。降溫至20°C，过 滤，滤液用氨氧化钢调碱至抑值13,减压精馈收集馈分110~115°C (ImmHg)，得无色油 状物 3-氯-4-甲氧基节胺 81g，收率 80%。[M+田+=172，iHNMR(DMSO-De) :3.86(3H，s)， 3. 94 (2H，s)，7. 19 (IH，d)，7. 31 (IH，dd)，7. 61 (IH，d，），δ 8. 40 (2H，brs)。 阳03引实施例4-6, WW下参数运行，其余与实施例1-3相应步骤相同。
[0033]
[0034] 本发明实施例4-6制得的3-氯-4-甲氧基节胺总收率为74 %~82 %，纯度在99 % W上，终产物中化合物I的含量低于0. 2%。本发明方法操作简单，收率高，纯度高，适合工 业化生产。
【主权项】
1. 一种3-氯-4-甲氧基苄胺的合成方法，采用以下步骤： 1) 以3-氯-4-甲氧基苄醇为起始原料，在二氯甲烷中和氯化亚砜的作用下氯代制得 氯-4_甲氧基节氯； 2) 3-氯-4-甲氧基苄氯与乌洛托品在正丁醇中制得相应季铵盐； 3) 将相应季铵盐在盐酸的作用下水解，用氢氧化钠调成碱性，蒸馏得目标化合物 氯-4_甲氧基节胺。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)的氯代反应温度为20~80°C。3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤1)的氯代反应温度为35~45°C。4. 如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述3-氯-4-甲氧基苄醇与氯化 亚砜的物质的量之比为1:1~1. 5。5. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述步骤2)成季铵盐反应温度为 0~8(TC〇6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述步骤2)成季铵盐反应温度为60~80°C。7. 如权利要求1或5所述的方法，其特征在于：所述3-氯-4-甲氧基苄氯与乌洛托品 的物质的量之比为1 :1~1. 2。8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤3)水解反应温度为0~80°C。9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述步骤3)水解反应温度40~50°C。
【专利摘要】本发明提供一种3-氯-4-甲氧基苄胺的合成方法，具体为：以3-氯-4-甲氧基苄醇为起始原料，先氯代、再与乌洛托品成季铵盐，酸水解制得。本发明提供的合成方法，操作简便，产品纯度高，克服现有技术不足，适合规模化生产。
【IPC分类】C07C213/02, C07C217/58
【公开号】CN105712893
【申请号】CN201410721138
【发明人】李伟, 陈琳, 高河勇, 冉勇
【申请人】重庆安格龙翔医药科技有限公司