一种阿比特龙乙酸酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备阿比特龙乙酸酯的方法，属于药物合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 阿比特龙乙酸酯（Abiraterone acetate,化学名为17_(3_批陡基）_雄留_4, 16-二烯-30-醇醋酸酯）是由美国centocor oftho公司开发的一种口服有效的雄激素生 物合成抑制剂；其结构如下：
[0003]
[0004] 研究表明，阿比特龙乙酸酯与泼尼松（Prednisone)联用可以用于对传统激素治 疗耐药的转移性晚期前列腺癌，不但可以降低其前列腺特异性抗原水平，也有助于缩小肿 瘤，可延长晚期前列腺癌症患者的生命。有研究表明，用于抵抗性晚期转移性前列腺癌症患 者在进行化疗前使用有疗效。
[0005] 目前关于阿比特龙乙酸酯的制备方法有以下几种：
[0006] 世界专利W09509178中，通过去氢表雄酮的成腙和碘代、与二乙基（3-吡啶基）硼 烷发生偶联反应和乙酰化反应制得阿比特龙乙酸酯。但由于该路线中的偶联反应时间较 长，能耗较高，反应时间久后产物变杂，且二乙基（3-吡啶基）硼烷价格昂贵，阻碍了大规模 生产。
[0008] 专利US5604213中，利用醋酸去氢表雄酮与三氟甲磺酸酐反应制得活性磺酸酯， 活性磺酸酯再与二乙基-3-吡啶硼烷发生偶联反应制得阿比特龙乙酸酯。该路线中制备活 性磺酸酯的过程中，原料始终反应不完全，且需要利用到H-NMR监控，且二乙基-3-吡啶硼 烷价格昂贵，不利于工业化生产。
[0010] 在中国专利CN201210078438. 2中，利用醋酸去氢表雄酮成腙，碘代后与吡啶锌试 剂制备得到阿比特龙乙酸酯，该路线中，制备吡啶锌试剂操作复杂，且反应条件苛刻，需要 超低温（_78°C )，无水无氧。不利于工业化生产。
[0012] 综上所述，目前公开的文献报道中所涉及的阿比特龙乙酸酯的合成路线，路线长， 成本高，收率低，三废方面存在很大问题，尤其是如何提高化学选择性以及提纯，对于阿比 特龙乙酸酯原料药的经济技术发展具有重要的现实意义。
【发明内容】
[0013] 本发明的在于提供一种新的阿比特龙乙酸酯的制备方法，该制备方法原料易得， 工艺简洁，经济环保，质量可控，适合工业化生产。
[0014] 为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：
[0015] -种阿比特龙乙酸酯的制备方法，包括如下步骤：
[0016] a)醋酸去氢表雄酮和3-氯吡啶格氏试剂在乙醚为溶剂时，发生缩合反应，经过脱 水制得阿比特龙乙酸酯粗品；
[0017] B)阿比特龙乙酸酯粗品在甲醇做溶剂，碱性条件下水解，制得17- (3-吡啶基）-雄 甾-4,16-二烯-3 3 -醇；
[0018] c) 17- (3-批陡基）-雄留-4,16--稀-3 P -醇重结晶；
[0019] d) 17-(3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3 3 -醇与乙酰氯反应制得阿比特龙乙酸 酯。
[0020] 所述步骤a)反应的原料醋酸去氢表雄酮和3-氯吡啶格氏试剂的投料摩尔比为 1 : 1-2,优选 1 : 1. 0-1. 1。
[0021] 所述步骤a)反应的温度为-10°C~20°C，优选0°C。
[0022] 所述步骤a)脱水使用的脱水剂以伯吉斯试剂为佳。
[0023] 所述步骤b)碱性条件下水解的碱性为无机碱，优选碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢 氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂，优选氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂。
[0024] 所述步骤c)的重结晶溶剂为异丙醇。
[0025] 所述步骤d)的溶剂为二氯甲烷。
[0026] 具体的说，
[0027] -种阿比特龙乙酸酯的制备方法，采用如下步骤：
[0028] 将醋酸去氢表雄酮溶于溶剂乙醚中，降温至0°C，滴加3-溴吡啶格氏试剂滴毕，升 至室温反应18h，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，除掉溶剂，用二氯甲烷萃取三次，合并 有机层，除掉二氯甲烷，制得阿比特龙乙酸酯粗品；
[0029] 将阿比特龙乙酸酯粗品溶于甲醇中，加入氢氧化钠水溶液，室温反应2h后过滤， 滤饼用水洗涤至中性，干燥制得17-(3-吡啶基）-雄留-4,16-二烯-3 0 -醇；
[0030] 17_ (3_批陡基）_雄留_4,16_二稀_3 P -醇用异丙醇重结晶；
[0031] 将重结晶后的17_(3_吡啶基）_雄甾-4,16-二烯-30-醇加入二氯甲烷中，加入 适量三乙胺，在加入乙酰氯，升温回流反应，反应完毕，加水淬灭反应，分液，用二氯甲烷萃 取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用正庚烷打浆，过滤，干燥，即得。
[0032] 技术效果：
[0033] 本发明采用格式试剂反应制得阿比特龙乙酸酯粗品，然后水解得17_(3_吡啶 基）-雄留-4,16-二烯-3 0 -醇，之后加入乙酰氯反应制得阿比特龙乙酸酯纯品，反应步骤 短，收率高，纯度高达99. 5%以上，终产物中17-(3-吡啶基）-雄留-4,16-二烯-3 0-醇含 量低于0. 1%，而且本发明没有使用毒性大的原料，且使用的溶剂可以同步回收；本发明操 作简单，反应条件温和，设备要求低，易于规模化生产，具有显著性工业应用价值。
【具体实施方式】
[0034] 现结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但并非限定本发明的范围。
[0035] 实施例1 :化合物B合成
[0037] 将30g(0. 091mol)化合物A溶于300ml乙醚中，降温至0 °C，滴加 90. 5g(0. 100mol)3-溴吡啶格氏试剂，滴毕，升至室温反应18h，0°C下用饱和氯化铵水溶液 淬灭反应，减压蒸馏除掉乙醚，蒸毕，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用饱和盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去二氯甲烷，蒸毕，向残留物中加入300ml甲醇，搅拌下加 入23. 3g(0. 091mol)伯吉斯试剂，加热回流反应lh，补加23. 3g(0. 091mol)伯吉斯试剂，TLC 监控反应完毕，冷却，用冰水淬灭反应，分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和盐 水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏滤液，得30. lg化合物B，收率84. 7 %。 [0038] 实施例2 :化合物C的合成
[0040] 将20g(0. 051mol)化合物B溶于100ml甲醇中，向体系中加入4. 08g(0. 102mol) 氢氧化钠l〇ml水溶液，室温反应2h, TLC监控反应完毕，过滤,滤饼用水洗涤至中性,50°C干 燥，得17. lg化合物C，收率95. 8%。
[0041] 实施例3 :化合物C精制
[0043] 将15g(0. 042mol)化合物C，加入45ml异丙醇，加热回流，溶清，降温至0°C，析晶 lh，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，50°C干燥，得12. 3g化合物C，收率82%。
[0044] 实施例4 :化合物B的合成
[0046] 将10g(0.028mol)化合物C精品加入到反应瓶中，同时加入100ml二氯甲烷， 4. 2g(0. 042mol)三乙胺，3. 5g(0. 036mol)醋酸酐，升温回流反应，TLC监控，反应完毕，加水 淬灭反应，分液，用二氯甲烷萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用 正庚烷打浆，过滤，40°C干燥，即得9. 7g阿比特龙乙酸酯，收率89. 8%，纯度99. 6%，终产物 中化合物C含量低于0. 1%。
[0047] S 1.05 (3H，s，-CH3)，1.06-1. 11 (1H，m)，1.08 (3H，s，-CH3)，1. 14-1. 19 (1H，m)， 1. 47-1. 52 (1H，m)，1. 57-1. 65 (3H，m)，1. 66-1. 71 (2H，m)，1. 74-1. 80 (1H，m)，2. 31-2. 38 (2H， m)，4. 60-4. 64 (1H，m，3 a -H)，5. 42 (1H，m，6-H)，5. 99 (1H，m，16-H)，7. 21-7. 23 (1H，m，Py 5-H)，7. 64-7. 65 (1H，m，Py 4-H)，8. 46-8. 47 (1H，m，Py 6-H)，8. 62 (1H，m，Py2-H)。
[0048] 实施例5-7按照以下参数试验，其余参照实施例1-4相应步骤。
[0051] 实施例5-9制得的终产物，经结构确认，与实施例4制得的阿比特龙乙酸酯（目标 化合物B)相同。本发明制得阿比特龙乙酸酯，收率高，纯度在99. 5%以上，终产物中化合 物C的含量低于0. 1 %，单个杂质小于0. 1 %。本发明没有使用毒性大的原料，且使用的溶 剂可以同步回收；本发明操作简单，反应条件温和，设备要求低，易于规模化生产，具有显著 性工业应用价值。
【主权项】
1. 一种阿比特龙乙酸酯的制备方法，包括如下步骤： a) 醋酸去氢表雄酮和3-氯吡啶格氏试剂在乙醚为溶剂时，发生缩合反应，经过脱水制 得阿比特龙乙酸酯粗品； b) 阿比特龙乙酸酯粗品在甲醇做溶剂，碱性条件下水解，制得17- (3-吡啶基）-雄 甾-4, 16-二烯-3 β -醇； c) 17- (3_批陡基）-雄留_4, 16-二稀_3 β -醇重结晶； d) 17- (3-吡啶基）-雄甾-4, 16-二烯-3 β -醇与乙酰氯反应制得阿比特龙乙酸酯。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述所述步骤a)中反应的原料醋酸去氢表 雄酮和3-氯吡啶格氏试剂的投料摩尔比为1:1-2。3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述醋酸去氢表雄酮和3-氯吡啶格氏试剂 的投料摩尔比为1:1. 0-1. 1。4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤a)反应的温度为-10°C ~20°C。5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤a)反应的温度为0°C。6. 如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤a)脱水使用的脱水剂为 伯吉斯试剂。7. 如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤b)碱性条件下水解的碱 性为无机碱。8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢 氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂。9. 一种阿比特龙乙酸酯的制备方法，采用如下步骤： 将醋酸去氢表雄酮溶于溶剂乙醚中，降温至〇°C，滴加3-氯吡啶格氏试剂滴毕，升至室 温反应18h，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，除掉溶剂，用二氯甲烷萃取三次，合并有机 层，除掉二氯甲烧，制得阿比特龙乙酸酯粗品； 将阿比特龙乙酸酯粗品溶于甲醇中，加入氢氧化钠水溶液，室温反应2h后过滤，滤饼 用水洗涤至中性，干燥制得17- (3-吡啶基）-雄甾-4, 16-二烯-3 β -醇； 17_ (3-批陡基）-雄留-4, 16-二烯-3 β -醇用异丙醇重结晶； 将重结晶后的(3-批陡基）-雄留-4, 16-二烯-3 β -醇加入二氯甲烧中，加入适 量三乙胺，在加入乙酰氯，升温回流反应，反应完毕，加水淬灭反应，分液，用二氯甲烷萃取 水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用正庚烷打浆，过滤，干燥，即得。
【专利摘要】本发明公开了一种阿比特龙乙酸酯的制备方法，其包括如下步骤：醋酸去氢表雄酮和3-氯吡啶格氏试剂在乙醚为溶剂时，发生缩合反应，经过脱水制得阿比特龙乙酸酯粗品；阿比特龙乙酸酯粗品在甲醇做溶剂，碱性条件下水解，制得17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇；17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇重结晶；17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇与乙酰氯反应制得阿比特龙乙酸酯。本发明方法具有操作简单、所用原料价廉易得、反应条件温和、设备要求低，总收率高，所用溶剂同步回收等优点，生产成本低，易于规模化生产，具有显著性工业应用价值。
【IPC分类】C07J43/00
【公开号】CN105713063
【申请号】CN201410720167
【发明人】冉勇, 陈琳, 钟齐昌
【申请人】重庆安格龙翔医药科技有限公司