一种硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明提供了一种硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐及其制备方法和在制备肿瘤生长和/或转移抑制剂中的用途。本发明的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐可用于制备肿瘤生长抑制剂、肿瘤转移抑制剂、血管生成抑制剂、乙酰肝素酶抑制剂、C-Met酶抑制剂、微管聚合抑制剂、肌动蛋白解聚因子活性抑制剂和肌动蛋白聚集抑制剂中的任一种或多种。
【专利说明】一种硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐及其制备方法 和用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，且更具体而言，涉及一种硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可 药用盐及其制备方法和在制备肿瘤生长和/或转移抑制剂中的用途。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是严重威胁人类生命和健康的疾病。恶性肿瘤已成为城市居民的第一死因， 农村居民的第二死因，其死亡率居各种疾病的首位。肿瘤转移是肿瘤的恶性特征之一，恶性 肿瘤的转移和复发是导致肿瘤治疗失败的主要原因。因此，寻找能够抑制肿瘤生长和转移 的抗肿瘤药物是目前人们关注的焦点。
[0003] 近年的研究发现，糖类物质不仅是一类重要的结构物质和能量物质，而且还具有 重要的生物学功能，其参与细胞间的相互识别及信息传递过程，被认为是生物体内除核酸 以外的又一类重要的信息分子，而且由于它们常是细胞表面信号识别、抗原抗体反应、细胞 间信息传递和感受的关键因子，因此，具有生物活性的活性多糖的研究日益受到重视。但 由于糖类物质结构复杂，分离及结构鉴定困难，尤其是特定结构的多糖在特定结构修饰后 才能具有较好的生物活性的事实，到目前为止，只有云芝多糖、猪苓多糖、香菇多糖、裂褶多 糖、茯苓多糖等用于临床，而它们在抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、抗衰老、降血糖、降血脂、愈溃 疡、提高免疫力等方面的潜力已显示了诱人的前景，并随着多糖制备、结构、合成、药理学及 临床学研究的不断深入，其药用市场将更加广阔。
【发明内容】
[0004] 针对糖类物质结构解析及制备困难，及天然糖活性往往不理想的问题，结合肿瘤 发病形势严峻及治疗困难的现实，本发明人经过广泛深入的研究，最终完成本发明。本发 明人将多聚古洛糖醛酸在一定温度下与磺化剂反应一定时间，得到古洛糖醛酸寡糖的硫酸 酯化衍生物，再加入还原剂进行还原，制备了硫酸酯化聚古洛糖酸多糖（polygulonic acid sulfate，以下简称"PGAS")，在此基础上完成了本发明。
[0005] 因此，本发明的一个目的是提供一种硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐。本 发明的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐具有明显的抑制肿瘤生长和转移的作用，其 作用机制同其能够抑制乙酰肝素酶（heparanase)活性、抑制C-Met酶活性、抑制血管生成、 抑制微管聚合、抑制肌动蛋白解聚因子等有关。
[0006] 本发明的另一个目的是提供一种硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐的制备 方法。
[0007] 本发明的又一个目的是提供一种硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐在制备 肿瘤生长和/或转移抑制剂中的用途。
[0008] 本发明的还一个目的是提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的硫酸 酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐。
[0009] 本发明的再一个目的是提供一种治疗肿瘤的方法。
[0010] 根据本发明的一个方面，提供了一种硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐，其 结构如下列通式（I)所示：
[0011]
【权利要求】
1. 一种硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐，其结构如下列通式（I)所示：
通式（I)中，n表示0或1-23的整数，Ri为S03H，R2各自独立地为H或S03H，条件是：硫 酸酯化程度换算成硫酸酯化聚古洛糖酸多糖的含硫量，为5-20重量％。
2. 根据权利要求1所述的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐，其中，通式（I)中， n为2-13的整数，优选为3、4、5、6、7或8。
3. 根据权利要求1或2所述的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐，其中，所述含硫 量为7-15重量％，优选为9-13重量％。
4. 权利要求1所述的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐的制备方法，其包括： 将下列结构式（II)所示的古洛糖醛酸多糖加入到磺化试剂中，再经还原剂还原，形成 通式（I)所示的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖，
通式（I)中，n以及札和R2的定义如权利要求1所述。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述磺化剂为氯磺酸；磺化反应温度为 45-85°C，优选60-75°C;反应时间为1. 5-4. 5小时，优选2-3. 5小时，最优选3小时；和/或， 所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、镍氢试剂或卤素类还原剂。
6. 权利要求1-3中任一项所述的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐在制备肿瘤 生长和/或转移抑制剂中的用途。
7. 根据权利要求6所述用途，其中，所述肿瘤选自肝癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、 胰腺癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤。
8. 权利要求1-3中任一项所述的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐在制备肿瘤 生长抑制剂、肿瘤转移抑制剂、血管生成抑制剂、乙酰肝素酶抑制剂、C-Met酶抑制剂、微管 聚合抑制剂、肌动蛋白解聚因子活性抑制剂、和/或肌动蛋白聚集抑制剂中的用途。
9. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所述的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖 或其可药用盐。
10. 根据权利要求9所述的药物组合物，其进一步包含可药用载体。
11. 根据权利要求9所述的药物组合物在制备肿瘤生长和/或转移抑制剂中的用途。
12. 根据权利要求9所述的药物组合物在制备肿瘤生长抑制剂、肿瘤转移抑制剂、血管 生成抑制剂、乙酰肝素酶抑制剂、C-Met酶抑制剂、微管聚合抑制剂、肌动蛋白解聚因子活性 抑制剂、和/或肌动蛋白聚集抑制剂中的用途。
【文档编号】C08B37/00GK104277130SQ201310275323
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年7月2日 优先权日:2013年7月2日
【发明者】丁健, 艾菁, 陈奕, 黄洵 申请人:中国科学院上海药物研究所