适合于药物或营养制品剂型的包衣组合物的利记博彩app
【专利摘要】本发明涉及适合于药物或营养制品剂型包衣的包衣组合物，其包含含有一种或多种药物或营养活性成分的芯，其中所述包衣组合物包含至少20%重量的由乳液聚合方法获得的肠溶芯/壳聚合物组合物，其中所述芯/壳聚合物组合物的芯由水不溶性、交联聚合物或共聚物形成，且芯/壳聚合物组合物的壳由阴离子型聚合物或共聚物形成。
【专利说明】适合于药物或营养制品剂型的包衣组合物
发明领域
[0001]本发明涉及适合于药物或营养制品剂型包衣的包衣组合物，其包含含有一种或多种药物或营养活性成分的芯，其中所述包衣组合物包含至少20%重量的由乳液聚合方法获得的肠溶芯/壳聚合物组合物，其中所述芯/壳聚合物组合物的芯由水不溶性、交联聚合物或共聚物形成，且芯/壳聚合物组合物的壳由阴离子型聚合物或共聚物形成。
技术背景
[0002]含阴离子型基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物例如公开于EP0704208B1、EP0704207A2、W003/072087A1、W02004/096185A1。
[0003]采用包含中性乙烯基聚合物和赋形剂的包衣的具有抗乙醇影响的抵抗性的受控释放的药物组合物由W02010/105672A1获知。
[0004]采用包含聚合物混合物和赋形剂的包衣的具有抗乙醇影响的抵抗性的受控释放的药物组合物由W02010/105673A1获知。
[0005]具有降低的对活性化合物释放影响的乙醇敏感性用于麻醉药品(阿片类物质)的pH依赖性受控释放的药物组合物由W02009/036812A1和W02010034342A1获知。
[0006]具有降低的对活性化合物释放影响的乙醇敏感性用于非阿片类物质的药物的pH依赖性受控释放的药物组合物物由W02009/036811A1和W02010034344A1获知。
[0007]W02008/049657描述了抗胃酸(甲基)丙烯酸酯共聚物在延释的口服剂型中作为所包含的活性成分的基质形成剂以使在体外条件下活性成分的释放受乙醇影响而发生的加速或减速效应减到最小的用途。
[0008]一般定义
[0009]在说明书中或在权利要求书中使用的单数形式如“一种/个”、“该”或“另一种/个”在所给出的定义或限定范围内以及如果没有另外明确地说明要理解为包括所定义对象的复数。
[0010]例如术语“一种肠溶芯/壳聚合物组合物”将包括这些组合物或共聚物中的一种或多种例如其混合物。
[0011]例如单数术语“一种(甲基)丙烯酸酯共聚物”或“该(甲基)丙烯酸酯共聚物”将具有在所给出的单体组合物的定义或限定范围内的一种或多种(甲基)丙烯酸酯共聚物的含义。因此在所给出的单体组合物的定义或限定范围内的不同(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物包括在本发明的意义内。单数术语如“一种丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯”或“另一种乙烯的单体”同样要理解为包括这些单体中的一种或多种。
[0012]优选地本文中所公开的共聚物的单体比率加起来为100%重量。
[0013]技术问题和技术方案
[0014]药物或营养组合物设计成以可重现释放曲线的方式释放活性成分。这将导致期望的和可靠的血药水平特性，这样将提供最佳的治疗效果。如果血药水平浓度太低，活性成分将不会产生充分的治疗效果。如果血药水平浓度过高，这可能产生毒性作用。在两种情况下活性成分的非最佳血药水平浓度可能对患者有危险，因此要避免。问题在于在设计药物或营养组合物过程中设想的活性成分释放的理想比例，可能被患者的一般生活习惯、疏忽或被患者在使用乙醇或含乙醇的饮料方面的成瘾行为改变。在这些情况下，实际上仅为含水介质而设计的药物或营养制品形式另外暴露于强度较大或较小的含乙醇的介质中。由于卫生部门如例如美国食品药品监督管理局(FDA)越来越关注乙醇问题，在不久的将来抵抗乙醇可能是重要的注册要求。[0015]由于不是所有患者都知道同时服用控释的药物或营养制品形式和含乙醇饮料的风险或不遵照或不能遵照适宜的警告、建议或推荐，因而需要控释的药物或营养组合物，尤其是对于抗胃酸的药物或营养组合物，使得其作用方式受乙醇存在的影响尽可能小。
[0016]常规的抗胃酸的药物或营养组合物，不管是包衣还是不包衣，通常根本不能抵抗乙醇。因此本发明的问题是提供抵抗乙醇影响的抗胃酸的药物或营养组合物。
[0017]尤其是抗胃酸或肠溶的配制的组合物存在问题。此类制剂通常用抗胃酸包衣层(肠溶包衣层)在芯上包衣，其具有如下的功能:2小时在胃内药物或营养活性成分的释放根据USP于pHl.2将分别不会超过10、8或可能5%。该功能确保防止酸敏感的药物或营养活性成分失活以及可能刺激胃粘膜的药物或营养活性成分不以过高的量释放。另一方面在许多情况下药物或营养活性成分根据USP方法于pH6.8 一小时或更少时间内在肠道中的释放分别被设计成超过至少50、60、80%或更多。在胃液内以20、30或40% (体积/体积)的浓度存在的乙醇通常导致在胃内的释放速度增加。由于分配效应，所摄取乙醇的影响在肠道内不象在胃内那样重要。因此有效的防止乙醇的影响应当首先阻止药物或营养活性成分在胃内这种不期望的增加。此外防止乙醇的影响将至少不影响在不含乙醇的介质中于PH6.8同样快的释放速度可能是期望的。
[0018]本文中讨论的几个问题通过一种适合药物或营养制品剂型包衣的包衣组合物来解决，所述包衣组合物包含含有一种或多种药物或营养活性成分的芯，其中所述包衣组合物包含至少20%重量的由乳液聚合方法获得的肠溶芯/壳聚合物组合物，其中所述芯/壳聚合物组合物的芯由水不溶性、交联聚合物或共聚物形成，且芯/壳聚合物组合物的壳由阴离子型聚合物或共聚物形成。
[0019]发明详述
[0020]本发明涉及适合于药物或营养制品剂型包衣的包衣组合物，其包含含有一种或多种药物或营养活性成分的芯，其中所述包衣组合物包含至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90或100%重量的由乳液聚合方法获得的肠溶芯/壳聚合物组合物，其中所述芯/壳聚合物组合物的芯由水不溶性、交联聚合物或共聚物形成，且芯/壳聚合物组合物的壳由阴离子型聚合物或共聚物形成。
[0021]食品级或药用级要求
[0022]适合于药物或营养制品剂型的包衣将意味着包衣或粘合组合物将满足对药物或营养制品剂型的所有一般和特定的食品级或药用级要求，包括管理的和法律的要求。当然用于本文中描述的药物或营养制品剂型中的所有其它赋形剂也将满足对药物或营养制品剂型的所有一般和特定的食品级或药用级要求，包括管理的和法律的要求。
[0023]包衣组合物
[0024]本发明涉及适合于药物或营养制品剂型包衣的包衣组合物，其中包衣或粘合组合物包含至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90或100%重量的由乳液聚合方法获得的肠溶芯/壳聚合物组合物，其中所述芯由水不溶性、交联聚合物或共聚物形成，且壳由阴离子型聚合物或共聚物形成。
[0025]含水分散液
[0026]肠溶芯/壳聚合物组合物可以固体含量为I至60%重量的含水分散液中的固相形式存在于包衣组合物中。这意味着用于制备包衣制剂的含水聚合物分散液，可含I至70%重量的固相形式的包衣组合物和30至99%重量的水相。
[0027]粉末或颗粒
[0028]肠溶芯/壳聚合物组合物可以干粉或颗粒形式存在于包衣组合物中。与分散液相t匕，粉末或颗粒具有较小的重量和较小的体积的优势，且能长时间在干燥阶段贮存而没有凝固的危险或微生物污染的危险。
[0029]可通过喷雾干燥法、冷冻干燥法或凝固法将上述固体从这种含水分散液中分离得到干粉或颗粒。粉末或颗粒可通过再分散于水中再次转变为含水分散液。
[0030]乳液聚合反应法
[0031]在典型的乳液聚合反应法中首先芯颗粒形式的芯通过芯的聚合物或共聚物的单体的聚合反应形成。随后壳的聚合物或共聚物的单体在相同的反应混合物中发生聚合反应在芯颗粒表面周围广生壳。
[0032]在乳液聚合反应法中，操作可分别通过单体乳液补料法(monomer emulsion feedprocess)或单体补料法(monomer feed process)有利地进行。为此,将水在聚合反应器中加热到反应温度。在此阶段可加入表面活性剂和/或引发剂。然后-依赖于操作方式-将单体、单体混合物或二者之一的乳 液供应给反应器。此投配量的(dosed)液体可含引发剂和/或表面活性剂或可将引发剂和/或表面活性剂平行投配。
[0033]可替代地，在添加引发剂之前，可将所有芯的单体装入反应器中。此方法通常称为分批法。
[0034]可加入链转移剂以改进该方法的稳定性和分子量(Mw)的重现性。通常的链转移剂量可为0.05至1%重量。典型的链转移剂例如可为巯基乙酸2-乙基己基酯(TGEH)或正十二烷基硫醇(nDDM)。不过链转移剂在许多情况下省去，而不影响本发明的性质。
[0035]通过将一部分单体以分批法的方式聚合、并在之后供给其它部分，将两种方法结合也是可能的。
[0036]如本领域的专家已知的，可对方法的类型和操作方式进行选择，以获得期望的粒度、足够的分散稳定性、稳定的生产方法等等。
[0037]乳液聚合中所制得的聚合物颗粒的平均粒度可在10至1000、20至500或50至250nm的范围内变化。聚合物颗粒的平均粒度可通过技术人员熟知的方法例如通过激光衍射的方法来测定。粒度可使用Mastersizer? 2000 (Malvern)通过激光衍射测定。该值可以粒子半径rMS[nm]表示，其为基于体积的粒度分布的中间值的一半d (V，50)。
[0038]可使用的乳化剂尤其为阴离子型和非离子型表面活性剂。所用乳化剂的量以聚合物为基准通常不超过5%重量。
[0039]典型的表面活性剂是例如烷基硫酸盐(例如十二烷基硫酸钠)、烷基醚硫酸盐、磺基琥珀酸二辛酸钠、聚山梨醇酯(例如聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯)、壬基苯酚乙氧基化物(壬苯醇醚(nonoxynol) -9)等。
[0040]除乳液聚合中常规使用的那些引发剂(例如过化合物，如过氧二硫酸铵(APS))之外，还可以应用氧化还原系统，如焦亚硫酸钠-APS-铁。也可应用水溶性的偶氮-引发剂和/或可以使用引发剂的混合物。引发剂的量以单体重量为基准通常在0.005至0.5%重量之间。
[0041]聚合反应温度在一定的限度内依赖于引发剂。例如，如果使用APS在60至90°C的范围内操作是有利的；如果使用氧化还原系统在较低的温度下，例如在30°C下，聚合也是可能的。
[0042]肠溶芯/壳聚合物组合物
[0043]本发明的芯/壳聚合物组合物具有肠溶性质。这意味着该芯/壳聚合物组合物是抗胃酸的，不溶解但在酸性PH值下，例如在pHl至4下，溶胀，但在较高的pH值下，例如在PH5.0或更高时，或多或少迅速地溶解。由于肠溶，该芯/壳聚合物组合物赋予药物或营养制品剂型抗胃酸和在肠道中活性成分迅速释放的性能，其中所述芯/壳聚合物组合物作为包衣或作为粘合剂应用于药物或营养制品剂型中。作为其它优点芯/壳聚合物组合物还赋予在胃内在乙醇的存在下的抗胃酸。
[0044]芯/壳聚合物组合物由乳液聚合反应法以至少两步获得。在第一工序中芯聚合物颗粒在乳液中通过单体聚合反应形成。在第二步中壳在相同的乳液中通过随后的单体聚合反应在芯颗粒上聚合。
[0045]本发明涉及适合于作为药物或营养制品剂型中的包衣或粘合剂的芯/壳聚合物组合物，其中所述芯/壳聚合物组合物由乳液聚合反应法获得，其中所述芯由水不溶性、交联聚合物或共聚物形成，且壳由阴离子型聚合物或共聚物形成。
`[0046]本发明明确地公开了作为芯聚合物或共聚物的本文中描述的任何水不溶性、交联聚合物或共聚物与作为壳聚合物或共聚物的本文中描述的任何阴离子型聚合物或共聚物各种可能的组合。
[0047]芯的聚合物或共聚物是交联的。交联指聚合物或共聚物由含两个或更多反应基团或一个或多个能够使线性聚合物链交联的反应侧基的单体至少部分聚合。反应基团或能够使线性聚合物链交联的侧基可以是乙烯基基团或烯丙基基团。例如可使用含一个以上的乙烯基基团或含一个乙烯基团和一个或多个烯丙基基团的单体。例如乙二醇-二-甲基丙烯酸酯(EGDMA)可用作交联单体。
[0048]至于交联聚合物，通常不可能找到溶解它们的溶剂。
[0049]壳的聚合物或共聚物通常不是交联的，因而可以是线性的。
[0050]芯/壳比率
[0051]芯的重量可以是芯/壳聚合物组合物总重量的10至95%。
[0052]芯/壳聚合物组合物可包含、基本上包含10至95、或20至90、优选30至80%重量的芯的聚合物或共聚物，或由其组成。
[0053]芯/壳聚合物组合物可包含、基本上包含5至90、或10至80、优选20至70%重量的壳的聚合物或共聚物，或由其组成。
[0054]芯和壳可合计达100%。通常在芯/壳聚合物组合物中有一个芯和一个壳。不过一个以上的壳即两个或更多不同的壳聚合物或共聚物可涂布于一个芯聚合物或共聚物上也是可能的。
[0055]已经令人惊奇地发现标准的、非芯/壳肠溶聚合物包衣可由基于已公开的不削弱肠溶性质的芯/壳聚合物组合物的相同厚度的包衣代替。此外抗乙醇的抗性得到改进。同时包衣中阴离子型基团的总量减少。这具有进一步的优点因为每日摄取量最大值可增加，对于每日摄取量最大值阴离子型基团的量通常起限制作用。
[0056]不同的微结构的和物理的行为
[0057]由于其制备的方式，与相同重量比的相同的两种聚合物或共聚物的简单混合物相比，本发明的芯/壳聚合物组合物显示出不同微结构的行为以及不同物理行为。由于各种芯/壳分散液的聚合物颗粒既含芯聚合物又含壳聚合物，因此两种聚合物从一开始均匀分布。相反，至于两种聚合物分散液的物理混合物，一种聚合物和另一种聚合物的颗粒随机分布；相同聚合物的相邻颗粒形成较大的区域。
[0058]该微观结构的差别在某些情况下可在光显微镜下显现，其中所述芯/壳聚合物组合物可显示更均匀的结构，而没有可见的相分离。与简单混合物的两个玻璃转变温度峰值相比，该物理行为的差别可以或多或少唯一的中间玻璃转变温度显示。因此本发明的芯/壳聚合物组合物产生比物理纯的混合物或简单混合物获得的混合物更均匀的两种聚合物的混合物。这显然产生具有所设想的更精细的微观结构的更均匀的包衣。在两种聚合物之间存在更少的不相容性。经包衣的药物或营养制品药物形式在活性成分释放行为方面变得更可靠并在储存条件下更稳定。还可观察到抗拉强度上的积极效果和成膜温度的差别。
[0059]芯聚合物或共聚物
[0060]水不溶性、交联聚合物或共聚物
[0061]用于形成肠溶芯/壳聚合物组合物的芯的适合的水不溶性、交联共聚物可由交联的单体单独聚合或优选地由交联的和非交联的单体聚合。适量的交联的单体以用于芯聚合物或共聚物的单体的总量计算可在0.1至100、0.2至10、0.2至5、优选0.3至3%重量的范围内。
[0062]用于形成肠溶芯/壳聚合物组合物的芯的适合的水不溶性、交联共聚物可由98 -99.9、优选99.6%重量的丙烯酸正丁酯(n-BA)和0.1 - 2、优选0.4%重量的乙二醇-二-甲基丙烯酸酯(EGDMA)聚合。
[0063]用于形成肠溶芯/壳聚合物组合物的芯的适合的水不溶性、交联共聚物可由99.6%的甲基丙烯酸甲酯(MMA)和1.5%EGDMA聚合。
[0064]壳聚合物或共聚物
[0065]阴离子型聚合物或共聚物
[0066]可优选用作肠溶芯/壳组合物的壳的阴离子型聚合物或共聚物可选自(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物或聚乙烯聚合物或共聚物。
[0067]阴离子型聚乙烯聚合物
[0068]适合的聚乙烯聚合物或共聚物可包含由除丙烯酸或甲基丙烯酸以外的不饱和羧酸衍生来的结构单位，以聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯或乙烯基乙酸酯与巴豆酸9:1的共聚物示例。
[0069]阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物
[0070]阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物可包含25至95、优选40至95、尤其60至40%重量的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C18-烷基酯、优选C1-至C8或C1-至C4-烷基酯和75至5、优选60至5、尤其40至60%重量的含阴离子型基团的(甲基)丙烯酸酯单体。
[0071]所提及的比例通常合计达100重量％。然而，在这不导致基本性质的损害或改变的情况下，少量的在O至20或O至10、例如I至5%重量范围内的能与乙烯共聚合反应的其它单体，如，例如，甲基丙烯酸羟乙酯或丙烯酸羟乙酯存在，也是可能的。优选没有能够与乙烯共聚合反应的其它单体存在。
[0072]丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯尤其为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
[0073]含阴离子型基团的(甲基)丙烯酸酯单体为，例如，丙烯酸，优选甲基丙烯酸。
[0074]适合的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的实例
[0075]适合的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物可包含、基本上包含、含或由下列聚合单元构成:
[0076]10至40%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸
[0077]10至80%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯和任选的
[0078]O至60%重量的另一种乙烯单体。
[0079]丙烯酸或甲基丙烯酸 的C4-至C18-烷基酯优选选自甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸异癸酯和甲基丙烯酸月桂酯。
[0080]另一种乙烯单体为不是丙烯酸或甲基丙烯酸或者丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯的单体。另一种乙烯单体可优选为丙烯酸或甲基丙烯酸的C「至C3-烷基酯，其为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸丙酯。另一种乙烯单体可以是甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯，聚(乙二醇)甲基醚丙烯酸酯，聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯，聚(丙二醇)甲基醚丙烯酸酯、聚(丙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯或苯乙烯。
[0081]优选地阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合单元:
[0082]10至40%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸
[0083]10至50%重量的丙烯酸乙酯
[0084]10至80%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯和任选的
[0085]O至20重量的甲基丙烯酸甲酯。
[0086]优选地阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合单元:
[0087]20至40%重量的甲基丙烯酸，
[0088]20至40%重量的甲基丙烯酸正丁酯和
[0089]30至50%重量的丙烯酸乙酯
[0090]优选地阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合单元:
[0091]20至40%重量的甲基丙烯酸，
[0092]30至50%重量的丙烯酸2-乙基己基酯，
[0093]15至40%重量的丙烯酸乙酯和任选的
[0094]O至20%重量的甲基丙烯酸甲酯。
[0095]优选地阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合单元:[0096]10至40%重量的甲基丙烯酸，
[0097]20至70%重量的甲基丙烯酸2-乙基己基酯和
[0098]10至50%重量的丙烯酸乙酯。
[0099]优选地阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合单元:
[0100]20至40%重量的甲基丙烯酸，
[0101]20至50%重量的甲基丙烯酸2-乙基己基酯和
[0102]20至50%重量的丙烯酸乙酯。
[0103]优选地阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合单元:
[0104]10至35%重量的甲基丙烯酸，
[0105]40至70%重量的甲基丙烯酸2-乙基己基酯和
[0106]10至30%重量的丙烯酸乙酯。
[0107]优选地阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合单元:
[0108]20至40%重量的甲基丙烯酸，
[0109]20至40%重量的甲基丙烯酸异癸酯和
[0110]40至50%重量的丙烯酸乙酯`。
[0111]优选地阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合单元:
[0112]20至40%重量的甲基丙烯酸，
[0113]20至40%重量的甲基丙烯酸月桂酯和
[0114]30至50%重量的丙烯酸乙酯。
[0115](甲基)丙烯酸酯共聚物的其它特征，
[0116](甲基)丙烯酸酯共聚物，尤其是上面描述的(甲基)丙烯酸酯共聚物的其它特征可总结如下。
[0117]优选地(甲基)丙烯酸酯共聚物可通过25至120或40至80°C (根据DIN ENIS011357通过DSC测定)的平均玻璃转变温度来表征。
[0118]优选地(甲基)丙烯酸酯共聚物可通过50°C或更低的最低成膜温度(根据DINIS02115测定)来表征。
[0119]优选地(甲基)丙烯酸酯共聚物可通过80.000或更高的平均分子量Mw (测定凝胶渗透色谱法(GPC)测定)来表征。
[0120]其它适合的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物
[0121]适合的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物为由40至60%重量的甲基丙烯酸和60至40%重量的甲基丙烯酸甲酯或60至40%重量的丙烯酸乙酯组成的那些(EUDRAGIT?
L 或 Eudragit? lioo-55 型)。
[0122]EUDRAGIT? L为50%重量的甲基丙烯酸甲酯和50%重量的甲基丙烯酸的共聚物。特定活性成分在肠液或模拟肠液中释放的起始PH可指定为pH6.0。
[0123]EUDRAGIT? L100-55为50%重量的丙烯酸乙酯与50%重量的甲基丙烯酸的
共聚物。EUDRAGIT? L30D-55为包含30%重量EUDRAGIT? lioo-55 的分散液。特定活性成分在肠液或模拟肠液中释放的起始PH可指定为PH5.5。[0124]同样适合的是由20至40%重量的甲基丙烯酸与80至60%重量的甲基丙烯酸甲酯构成的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGIT? S型)。特定活性成分在肠液或模拟肠液中释放的起始pH可指定为pH7.0。
[0125]适合的(甲基)丙烯酸酯共聚物为由10至30%重量的甲基丙烯酸甲酯、50至70%重量的丙烯酸甲酯和5至15%重量的甲基丙烯酸构成的那些(EUDRAG丨Τ_? FS型)。特定活性成分在肠液或模拟肠液中释放的起始pH可指定为pH7.0。
[0126]EUDRAGIT? FS为25%重量的丙烯酸甲酯、65%重量的丙烯酸甲酯和10%重
量的甲基丙烯酸的共聚物。EUDRAGIT? FS30D为包含30%重量的EUDRAGIT?FS的分散液。
[0127]此外适合的是由下列构成的共聚物:
[0128]20至34%重量的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
[0129]20至69%重量的丙烯酸甲酯和
[0130]O至40%重量的丙烯酸乙酯和/或适当时
[0131]O至10%重量的能够进行乙烯共聚合反应的其它单体，
[0132]条件是根据ISOl 1357-2第3.3.3小节共聚物的玻璃转变温度不超过60°C。此种(甲基)丙烯酸酯共聚物因为其良好的断裂伸长性能特别适合用于将丸粒压制成片剂。
[0133]此外还适合的是由下列构成的共聚物:
[0134]20至33%重量的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
[0135]5至30%重量的丙烯酸甲酯和
[0136]20至40%重量的丙烯酸乙酯和
[0137]10以上至30%重量的甲基丙烯酸丁酯和适当时
[0138]O至10%重量的能够进行乙烯共聚合反应的其它单体，
[0139]其中单体的比例合计达100重量％，
[0140]条件是根据IS011357-2第3.3.3小节共聚物的玻璃化转变温度(中点温度Tmg)为55至70°C。此种类型的共聚物因为其良好的机械性能特别适合用于将丸粒压制成片剂。
[0141]上述共聚物特别地由下列自由基聚合单元构成:
[0142]20至33、、优选25至32、特别优选28至31%重量的甲基丙烯酸或丙烯酸，优选甲
基丙烯酸，
[0143]5至30、优选10至28、特别优选15至25%重量的丙烯酸甲酯，
[0144]20至40、优选地25至35、特别优选18至22%重量的丙烯酸乙酯，和
[0145]10以上至30、优选15至25、特别优选18至22%重量的甲基丙烯酸丁酯，
[0146]其中对单体组合物进行选择使得共聚物的玻璃化转变温度为55至70°C，优选为59至66，特别优选为60至65°C。
[0147]在这方面玻璃转变温度特别指根据IS011357-2第3.3.3小节的中点温度Tmg。在不添加增塑剂、残余单体含量(REMO)低于lOOppm、加热速率为10°C /分钟下和在氮气氛下进行测量。[0148]共聚物优选地基本上仅仅由90、95或99至100%重量的在上述量范围内的单体甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯构成。
[0149]然而，在这不必要导致基本性能损害的情况下，少量的在O至10、例如I至5%重量范围内的能与乙烯共聚合反应的其它单体另外存在，是可能的，其中其它单体如，例如，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、丙二酸乙烯酯、苯乙烯、乙烯醇、乙酸乙烯酯和/或其衍生物。
[0150]阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的制备
[0151]阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物可以本身已知的方式通过单体的自由基聚合反应(参见，例如，EP0704207A2和EP0704208A2)在聚合反应引发剂和任选的分子量调节剂的存在下通过单体的残基聚合反应来制备。本发明的共聚物优选地在阴离子乳化剂的存在下在水相中通过自由基乳液聚合来制备。乳液聚合的方法是本领域中熟知的，例如DE-C2135073中描述的方法。
[0152]阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的平均分子量Mw (平均分子量，例如通过测量溶液粘度进行测定)可例如在80000至1000000 (g/mol)的范围内。
[0153]制备阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的方法
[0154]阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物可在聚合反应引发剂的存在下通过单体的残基聚合反应制得。可加入分子量调节剂。优选的聚合反应方法为乳液聚合反应。
[0155]适合的芯/壳组合
[0156]鉬合1:芯聚合物C1与壳聚合物S1:
[0157]芯聚合物C1:
[0158]由下列制成的共聚物
[0159]95.0 - 99.9、优选99.6%重量的丙烯酸正丁酯(n_BA)和
[0160]0.1 - 5.0、优选0.4%重量的乙二醇-二-甲基丙烯酸酯(EGDMA)
[0161]壳聚合物SI:
[0162]由下列制成的共聚物
[0163]30 - 50、优选35 - 45、尤其是40%重量的丙烯酸乙酯(EA)，
[0164]20 - 40、优选25 - 35、尤其是30%重量的甲基丙烯酸2_乙基己基酯(EHMA)和
[0165]20 - 40、优选25 - 35、尤其是30%重量的甲基丙烯酸(MAS)
[0166]包衣组合物的药物或营养活性成分的释放
[0167]根据USP，在体外条件下于pHl.2在添加和不添加20、30或40% (v/v)乙醇的情况下在0.1摩尔HCl中2小时之后，药物或营养活性成分的释放不超过10、不超过8或不超过
5% ο
[0168]根据USP，药物或营养活性成分在缓冲的介质中(磷酸盐缓冲盐水，pH6.8，欧洲药典4003200)45分钟之后或60分钟之后于pH6.8在体外条件下的释放，为至少50、至少60、至少80%。
[0169]可替代地，例如当EUDRAGIT? FS型的共聚物用作壳聚合物时，根据USP药物或营养活性成分在缓冲的介质中45分钟之后或60分钟之后于pH7.2在体外条件下的释放可为至少50、至少60至少80%。EUDRAGIT? FS型共聚物显示特定活性成分在肠液或模拟肠液中在大约PH7.0下开始释放。[0170]因此根据USP药物或营养活性成分在缓冲的介质中45分钟之后或60分钟之后在pH6.8或于pH7.2在体外条件下的释放可为至少50、至少60、至少80%。
[0171]可优选采用的USP (USP=美国药典)是USP32/NF27 (NF=国家处方集)，对于片剂，仪器I1、桨法、50rpm或对于丸剂,桨法或篮法(仪器I) 50至IOOrpm,依赖于专论。
[0172]包含药物或营养活性成分的芯
[0173]芯包含作为芯或作为芯的一部分的一种或多种药物或营养活性成分。一种或多种药物或营养活性成分可程度不同地均匀分布于芯结构内的基质结构中或可形成作为晶化结构的芯。可替代地，一种或多种药物或营养活性成分可以载体丸粒上的层的形式作为芯的一部分存在。因此芯是未完工的、经包衣的或未经包衣的，但还有待包衣的药物或营养制品剂型。
[0174]芯，分别是有待通过包衣组合物包衣的药物或营养制品剂型，可包含或可含中性载体丸粒，例如糖球或惰性珠(non-pareiIIes),在其外层上活性成分结合于粘合剂中，如乳糖或聚乙烯吡咯烷酮。
[0175]可替代地，芯可包含聚合物基质形式的丸粒，其中活性成分被束缚。芯可包含由晶化活性成分构成的未经包衣的丸粒。芯还可包含其自身的包衣例如缓释包衣。然后这种已经包衣过的芯可通过本文中描述的包衣组合物包衣。
[0176]芯可以是未经包衣的或可包含不同于由本文中描述的包衣组合物获得的包衣。芯可以是经包衣的丸粒，例如具有缓释包衣的丸粒，未经包衣的或经包衣的片，未经包衣的或经包衣的微片或未经包衣的或经包衣的胶囊。芯还可包含作为外层的所谓的“底衣(subcoat)，，。
[0177]芯包含至少80以上、90以上、95`以上、98以上、优选100%总量的一种或多种药物
或营养活性成分存在于抗胃酸的药物或营养制品剂型中。
[0178]在某些情况下，除存在于芯中的活性成分之外，包衣组合物可包含部分量的、优选低于20、低于10、低于5低于2%重量的总量的一种或多种药物或营养活性成分，例如以提供初始剂量的活性成分，这可能是有用的。在这种情况下包衣组合物起粘合剂的作用或作为另外的活性成分的粘合剂起作用。优选地包衣组合物包含任何活性成分。包衣
[0179]包衣混悬液可按照已知的方法通过喷雾包衣法或粉末包衣法涂覆。通常经包衣的组合物可在喷雾包衣之后在高温下例如在40°C或60°C下固化24小时以提供可重现的和稳定的官能团。
[0180]包衣层的聚合物干增重可以具有至少2.5、至少3.5、至少4、优选4至30、优选4至20、更优选5至18、或最优选10至18mg/cm2表面积。这可能相当于2 - 60%聚合物干增重，与芯的重量有关。就包衣片剂而言，与芯(片芯:直径或长度大约1- 25或1-1Omm)的重量有关的聚合物干增重可以是2 - 30%。就包衣丸剂而言，与芯(丸芯:直径0.1至1.5mm)的重量有关的聚合物干增重可以是10 - 60%。
[0181]丸剂典型地用基于未经包衣的丸剂的重量的至少4重量％的聚合物包衣(即4%聚合物增重)。活性成分的更好的保护以6%、8%或10%聚合物增重的更厚的包衣获得。
[0182]通常将不超过40%聚合物增重的包衣涂覆于丸剂上，因为之后包衣层溶解的时间开始变得太长。在许多情况下低于30%、低于25%、或低于20%的聚合物增重是足够的。
[0183]在片剂和胶囊上，典型地涂覆至少2mg聚合物每cm2表面的包衣。在大多数情况下涂覆至少3mg、4mg或6mg的聚合物每cm2表面。40mg以上的聚合物每cm2表面的包衣量几乎从不使用；典型地涂覆低于30mg、低于25mg或低于20mg的聚合物每cm2表面。通常对于胶囊和椭圆形片剂需要更大的包衣厚度，而越是球形的剂型需要越少的包衣。
[0184]外包衣(TopCoat)和底衣(Sub coat)
[0185]本发明的抗胃酸的药物或营养制品剂量可进一步包含所谓的“底衣”或所谓的“外包衣”或两者。表述底衣和外包衣为本领域技术人员熟知。
[0186]底衣可作为药物或营养活性成分芯外层在抗胃酸(肠溶)包衣层下面添加。底衣可具有将可能互不相容的芯物质，例如活性成分，与包衣层的物质隔开的功能。底衣对活性成分的释放特性基本上没有影响。底衣优选地是基本上水溶性的，例如它可由象作为成膜剂的羟丙基甲基纤维素(HPMC)的物质组成。底衣的平均厚度非常薄，例如不超过15μπι，优选不超过10 μ m。
[0187]外包衣可存在于肠溶包衣层之上，优选地也可以是基本上水溶性的。外包衣可具有使药物或营养制品形式着色或防止储存期间环境影响例如防止潮湿的功能。外包衣可由粘合剂，例如水溶性聚合物如多糖或HPMC、或糖化合物如蔗糖组成。外包衣可进一步含高量的药物或营养制品赋形剂如颜料或助流剂。外包衣对释放特性基本上没有影响。
[0188]药物或营养活性成分
[0189]营养活性成分
[0190]本发明优选用于营养制品剂型。
[0191]营养制品可定义为 要求保护的对人体健康有医疗作用的食物提取物。营养制品通常以处方的剂量含在医药形式如胶囊、片剂或粉末中。营养活性成分的实例是作为抗氧化剂的源自葡萄产品的白藜芦醇，可溶性膳食纤维产品，如用于降低高胆固醇血症的车前子壳、作为癌症保健剂的西兰花(硫烷)、以及改善动脉健康的大豆或三叶草(异黄酮类)。其它营养制品实例是类黄酮，抗氧化剂，源自亚麻籽的α-亚油酸，源自万寿菊花瓣的β_胡萝
卜素或源自衆果的花青素(antocyanins)。有时候表述营养保健品(neutraceuticals)作为营养制品(nutraceuticals)的同义词使用。
[0192]抗胃酸的药物或营养组合物包含含药物或营养活性成分的芯。药物或营养活性成分可以是受胃液的影响于pHl.2可能失活的药物或营养活性成分或在胃内释放时可能刺激胃粘膜的药物或营养活性成分。
[0193]药物活性成分
[0194]本发明还优选用于肠溶包衣的剂型。
[0195]优选的药物类别为(包括但不限于)来自需要考虑从肠胃外转换到口服的那些和/或高效力药物(例如细胞抑制剂，激素，激素受体激动剂，激素受体拮抗剂)和/或具有高副作用和毒性问题的药物(包括前药代谢；例如肽，拟肽，核苷酸，核苷，核苷类似物，紫杉烷类)
[0196]尤其优选下列药物
[0197]Remicade? (英利昔单抗(Infliximab), Johnson &Johnson,Schering-Plough, Mitsubishi Tanabe Pharma-克隆病，风湿性关节炎)，
[0198]Enbrel? (依那西普(Etanercept), Wyeth-风湿性关节炎)，[0199]Zyprexa? (奥氮平(Olanzapine)，Eli Lilly and Company -精神病)，
[0200]Scroqtiel? (喹硫平(Quetiapine)，AstraZeneca-精神分裂症)，
[0201]赫赛汀(Herceptin) ? (曲妥珠单抗(Trastuzumab)，Roche, Genentech，Chugai Pharmaceutical-乳癌)，
[0202]Lexapro?，Cipralex? (依他普仑(Escitalopram)，ForestLaboratories, H.Lundbeck-抑郁，焦虑障碍)，
[0203]Gleevec?，Glivec (伊马替尼(Imatinib)，Novartis-白血病)，
[0204]Avastin? (贝伐珠单抗(Bevacizumab)，Roche，Genentech-结直肠癌)，
[0205]泰索帝?(多西他赛 CDocetaxelX Sanof 1-Aventis-癌〉，
[0206]Eloxatin? ? Eloxatine? (奥沙利钼(oxaliplatin)，Sanof1-Aventis-结直肠癌)，
[0207]Wcllblltrin? (安非他酮(Bupropion)，GlaxoSmithKline, Biovail-抑郁，季节性情感障碍(SAD))，
[0208]Abllify? (阿立哌唑(Aripiprazole)，Otsuka Pharmaceutical,Bristol-MyersSquibb-Psychosis，抑郁)，
[0209]Avonex? (干扰素 β-la，Biogen Idec-多发性硬化)，
[0210]Viagra? (Sildenafil，Pfizer-勃起功能障碍)，
[0211]LIiprOll(S)，Leuplin (亮丙立德(Leuprolide)，Takeda Pharmaceutical, TAPPharmaceuticals-前列腺癌)，
[0212]Zofran? (昂丹司琼(Ondansetron)，GlaxoSmithKline-恶心和呕吐)，
[0213]瑞宁得(Arimidex) ? (阿那曲唑(Anastrozole)，AstraZeneca-乳癌)，
[0214]Prograf? (他克莫司(Tacrolimus)，Astellas Pharma -移植排斥)，
[0215]CellCept? (MycophenolatemofetiI, Roche, ChugaiPharmaceutical-移植排斥)，
[0216]Gemzar? (吉西他滨(Gemcitabine)，Eli Lilly and Company-癌)，
[0217]Cymbalta? (度洛西汀(Duloxetine)，Eli Lilly and Company-抑郁，焦虑障碍)，
[0218]Duragesic? (芬太尼(Fentanyl)，Johnson&Johnson-痛)，
[0219]Casodex⑧(比卡鲁胺(Bicalutamide)，AstraZeneca-前列腺癌)，
[0220]Tmvada? (替诺福韦(Tenofovir) + 恩曲他滨(Emtricitabine)，GileadSciences-HIV 感染)，[0221]FlomaiC? (坦洛新(Tamsulosin)，Boehringer Ingelheim -良性前列腺肥大)，
[0222]Lyrica? (普瑞巴林(Pregabalin)，Pfizer-神经痛)，
[0223]Paxil?，Seroxat? (帕罗西汀(Paroxetine)，GlaxoSmithKline-抑郁，焦虑障碍)，
[0224]Kaletra? (洛匹那韦(Lopinavir)，Abbott Laboratories-HIV 感染)，
[0225]ErbitllX? (西妥昔单抗(Cetuximab)，Bristol-Myers Squibb, Merck KGaA-结直肠癌)，
[0226]Zoladex? (戈舍瑞林(Goserelin)，AstraZeneca-前列腺癌)，
[0227]Combivil*? (拉米夫定(Lamivudine) + 齐多夫定(Zidovudine)，GlaxoSmithKline-HIV 感染)，
[0228]CiallS? (他达拉非(Tadalafil)，Eli Lilly and Company,Lilly Icos-勃起功能障碍)，
[0229]Reyataz? (阿扎那韦(Atazanavir)，Bristol-Myers Squibb-HIV 感染)，
[0230]Coiicerta? (哌甲酯(Methylphenidate)，Johnson&Johnson -注意力缺陷多动症)，
[0231]CailiptOSar? (伊立替康(Irinotecan)，Pfizer-结直肠癌)，
[0232]Adderall? (苯丙 胺(Amphetamine)，Shire Pharmaceuticals-注意力缺陷多动症)，
[0233]Ultane?， Sevorane? (七氟烷(Sevoflurane) ,AbbottLaboratories-麻酉卒)，
[0234]Xeloda? (卡培他滨(Capecitabine)，Roche，Chugai Pharmaceutical-癌)，
[0235]弗隆(Femara) ? (来曲唑(Letrozole), Novartis, ChugaiPharmaceutical-乳癌)，
[0236]Viread? (替诺福韦(Tenofovir)，Gilead Sciences-HIV 感染)，
[0237]Tarceva? (厄洛替尼(Erlotinib)，Roche, Genentech-非小细胞肺癌)，
[0238]Alimta? (培美曲塞(Pemetrexed)，Eli Lilly and Company-非小细胞肺癌)，
[0239]Actiq? (芬太尼(Fentanyl)，Cephalon-癌痛)，
[0240]Lldoderm? (利多卡因(Lidocaine)，Endo Pharmaceuticals-痛)，
[0241]Taxol? (紫杉醇(Paclitaxel)，Bristol-Myers Squibb-癌)，
[0242]Trizivir? (阿巴卡韦(Abacavir) + 拉米夫定(Lamivudine) + 齐多夫定(Zidovudine), GlaxoSmithKline-HIV 感染)，
[0243]I pzicom?，Kixeva? (阿巴卡韦(Abacavir) +拉米夫定(Lamivudine)，GlaxoSmithKline-HIV 感染)，[0244]文拉法辛(Venlafaxine) ? (Effexor，Wyeth-抗抑郁药)
[0245]...以及它们的各个化合物类别和/或通过所述实例暗示的各种作用方式的药物(因为后者不仅是活性药物成分的物理化学(API)而且是其生理学行为和药物特征的描述
信息)。
[0246]用于肠溶包衣的药物剂型的治疗和化学类别的药物例如为镇痛药，抗生素或抗感染药，抗体，抗癫痫药，源自植物的抗原，抗风湿药，β阻断药，苯并咪唑衍生物，β阻断药，心血管药，化学治疗剂，中枢神经系统药，洋地黄糖苷类，胃肠药，例如质子泵抑制剂，酶，激素，液体或固体天然提取物，寡核苷酸，肽激素蛋白质，治疗用的细菌，肽，蛋白质，质子泵抑制剂，(金属)盐例如天冬氨酸盐，氯化物，orthates，泌尿科药物，疫苗
[0247]酸不稳定的、剌激性的或需要受控释放的药物的实例，可以是:阿坎酸(acamprosat)，七叶皂甙，淀粉酶，乙酰水杨酸，肾上腺素，5_氨基水杨酸，金霉素，杆菌妝(bacitracin)，巴沙拉嗪(balsalazine)，β胡萝卜素，比卡鲁胺(bicalutamid)比沙可P定(bisacodyl)，菠萝蛋白酶(bromelain)，菠萝蛋白酶(bromelain)，布地奈德(budesonide)，降钙素(calcitonin)，carbamacipine，卡钼(carboplatin)，头抱菌素(cephalosporins)，西曲瑞克(cetrorelix)，克拉霉素(clarithromycin)，氯霉素，西咪替丁 (cimetidine)，西沙必利(cisapride)，克拉屈滨(cladribine)，氯氮卓(clorazepate)，cromalyn, 1-去氨半胱氨酸-8-D-精氨酸 _ 加压素(vasopressin)，德伦环焼(deramciclane)，地肽瑞里(detirelix)，右兰索拉唑(dexlansoprazole)，双氯芬酸(diclofenac)，去轻肌苷(didanosine)，洋地黄毒苷(digitoxin)和其它洋地黄糖式类，双氢链霉素(dihydrostreptomycin)，二甲硅油(dimethicone)，divalproex，屈螺酮(drospirenone)，度洛西汀(duloxetine)，酶，红霉素，艾美拉唑(esomeprazole)，雌激素类，依托泊苷(etoposide)，法莫替丁(famotidine)，氟化物，蒜油，高血糖素(glucagon)，粒细胞集落剌激因子(G-CSF)，肝素(heparin`),氢化可的松(hydrocortisone)，人生长素(hGH)，布洛芬(ibuprofen),艾普拉P坐(iIaprazole)，胰岛素(insulin)，干扰素(interferon),白细胞介素，内含子A，酮洛芬(ketoprofen)，兰索拉唑(lansoprazole)，醋酸亮丙立德(Ieuprolidacetat)脂肪酶，硫辛酸，锂，奎宁(kinin)，美金刚(memantine)，美沙拉秦(mesalazine)，乌洛托品(methenamine)，米拉美林(milameline)，矿物质，米诺拉唑(minoprazole)，萘普生(naproxen)，那他霉素(natamycin)，呋喃妥因(nitrofurantion)，新生霉素(novobiocin)，奥沙拉秦(olsalazine)，奥美拉唑(omeprazole), orothates,膜酶(pancreatin)，泮托拉唑(pantoprazole)，甲状旁腺激素，帕罗西汀(paroxetine),青霉素，吡帕拉唑(perprazol)，吲哚洛尔(pindolol)，多粘菌素(polymyxin)，钾，普伐他汀(pravastatin)，泼尼松(prednisone)，preglumetacin 普罗加胺(progabide)，原生长抑素(pro-somatostatin)，蛋白酶，喹那普利(quinapril)，雷贝拉唑(rabeprazole)，雷尼替丁(ranitidine)，雷诺嗪(ranolazine)，瑞波西汀(reboxetine),芦丁(rutosid)，生长抑素(somatostatin)链霉素(streptomycin)，枯草菌素(subtilin)，柳氮磺吡卩定(sulfasalazine)，对氨基苯磺酰胺，坦洛新(tamsulosin)，替那拉唑(tenatoprazole)，thrypsine，丙戊酸(valproic acid)，加压素(vasopressin)，维生素类，锌，包括它们的盐、衍生物、多晶型、同形体(isomorphs)、或其任何种类的混合物或组合。[0248]药物或营养制品赋形剂
[0249]包衣组合物可包含、基本上包含或含最闻80、最闻70、最闻60、最闻50、最闻40、最高30、最高20%重量的任何药物或营养制品赋形剂。因此肠溶芯/壳聚合物和药物或营养制品赋形剂的量在包衣组合物中可合计达100%。
[0250]在某些情况下除芯中的活性成分之外包衣组合物还可包含部分量的、优选低于10%低于5%低于2%重量的总量的一种或多种药物或营养活性成分，例如以提供快速释放的起始剂量，可能是有用的。在这种情况下包衣组合物起粘合剂的作用或作为另外部分的活性成分的粘合剂起作用。因此在这种情况下肠溶芯/壳聚合物、药物或营养制品赋形剂和一种或多种药物或营养活性成分的量在包衣组合物中可合计达100%。
[0251]包衣组合物可包含最闻80、最闻70、最闻60、最闻50、最闻40、最闻30、最闻20%重量的任何药物或营养制品赋形剂，选自抗氧化剂、增亮剂、不同于本文中描述的芯/壳聚合物的粘合剂、矫味剂、流动助剂(f IOw aids)、香料、助流剂(gl idants )、促渗剂、色素、增塑剂、不同于本文中描述的芯/壳聚合物的聚合物、致孔剂或稳定剂。
[0252]抗胃酸的药物或营养制品剂型
[0253]本发明涉及抗胃酸的药物或营养制品剂型，其包含含有一种或多种药物或营养活性成分的芯和在芯上的抗胃酸包衣层，其中所述抗胃酸包衣层采用本文中描述的包衣组合物以包衣方法涂覆。
[0254]本发明的抗胃酸的药物或营养制品剂型通过药物或营养活性成分的释放来表征，其在体外条件下于pHl.2在根据USP的介质中在添加和不添加20% (v/v)乙醇的情况下2小时之后，不超过10、不超过8或不超过5%。
[0255]本发明的抗胃酸的药物 或营养制品可进一步通过药物或营养活性成分的释放来表征，其在体外条件下于PH6.8根据USP的缓冲介质中45分钟之后为至少50、至少60、至少 80%ο
[0256]参考USP32/NF27(NF=国家处方集)，对于片剂，仪器I1、桨法、50rpm，或对于丸剂，桨法或篮法50至IOOrpm,依赖于专论。作为包衣组合物的用途
[0257]本发明涉及本文中描述的包衣组合物用于包衣待包衣的药物或营养制品剂型的芯的用途，其中所述芯包含药物或营养活性成分，其中(所得到的经包衣的芯分别)经包衣的药物或营养制品剂型显示在体外条件下于pHl.2在根据USP的介质中在添加和不添加20% (v/v)乙醇的情况下2小时之后，药物或营养活性成分的释放不超过10%作为粘合组合物的用途
[0258]如本文中描述的包衣组合物最好用作用于在包衣中或在药物或营养制品剂型的芯中粘合药物或营养活性成分的粘合剂。当包衣组合物不在包衣使用但用作药物或营养制品剂型的芯中的粘合剂、用作粘合剂或用作基质形成剂时，它可能更准确叫做粘合组合物。
[0259]用于粘合组合物的药物或营养活性成分的释放
[0260]药物或营养活性成分在体外条件下于pHl.2在根据USP的介质中在添加和不添加
20、30或40% (v/v)乙醇的情况下2小时之后，的释放不超过10、不超过8或不超过5%。
[0261]药物或营养活性成分在体外条件下于pH6.8在根据USP的缓冲介质中45分钟之后或60分钟之后的释放为至少50、至少60、至少80%。
[0262]可优选采用的USP (USP=美国药典)是USP32/NF27 (NF=国家处方集)，对于片剂，仪器I1、桨法、50rpm,或对于丸剂,桨法或篮法50至IOOrpm,依赖于专论。
[0263]芯/壳聚合物组合物
[0264]本发明还涉及供作为药物或营养制品剂型中的包衣或粘合剂之用的本文中描述的芯/壳聚合物组合物。
[0265]芯/壳聚合物组合物由乳液聚合反应法获得，其中所述芯由水不溶性、交联聚合物或共聚物形成，且壳由阴离子型聚合物或共聚物形成。
[0266]本发明涉及适合于作为药物或营养制品剂型中的包衣或粘合剂的芯/壳聚合物组合物，其包含芯和外包衣，其中所述芯包含一种或多种药物或营养活性成分且其中包衣包含芯/壳聚合物组合物，芯/壳聚合物组合物由乳液聚合反应法获得，其中所述芯/壳聚合物组合物的芯由水不溶性、交联聚合物或共聚物形成且壳由阴离子型聚合物或共聚物形成。因此芯/壳聚合物组合物是药物或营养制品剂型的一部分。
[0267]与W02008/049657中描述的类似，本发明的芯/壳聚合物组合物可用作延释的或缓释口服剂型中包含的活性成分的粘合剂和基质形成剂以使在体外条件下活性成分的释放受乙醇影响的加速或减速效应减到最小。
实施例
[0268]本发明的聚合物分散液的制备
[0269]在I升圆底烧瓶中制备聚合物，其中圆底烧瓶装有盖子、锚式搅拌器、折流板(baffle)、回流冷凝器、氮气进料管和监测反应器内侧温度的温度探测器。装有恒温器的水浴用于控制反应温度。
[0270]将653g的去离子水、13.2g的十二烷基硫酸钠溶液(15%在水中；Disponil SDS15)和6.5g的聚山梨醇酯80 (TEGO SM0`80V)装入烧瓶中。反应器用氮气淹没，将混合物用搅拌器搅拌并加热至82°C的起始温度。
[0271]制备两种稳定的单体乳液分别用于芯聚合物和壳聚合物。总共使用280.0g的单体，根据期望的芯聚合物与壳聚合物之比分配在两个烧瓶之间。两种乳液中的每一种的单体组合物根据实施例的表进行选择(参见下文)。对于各种乳液使用基于单体重量的3%重量的去尚子水。
[0272]根据本发明，芯单体乳液包括交联的单体(二甲基丙烯酸乙二醇酯)。
[0273]在给出的实施例中壳单体乳液含链转移剂(巯基乙酸2-乙基己基酯)。
[0274]制备比较实施例(实施例1)而没有芯乳液；总共280.0g的单体用于制备乳液，在这种情况下该乳液不意在形成壳而是形成均质的颗粒。
[0275]作为实施例2的芯壳聚合物组合物的例子-如实施例的表中所示-用83.7g的丙烯酸正丁酯、0.3g的二甲基丙烯酸乙二醇酯和2.5g的去离子水制备芯单体乳液。壳单体乳液由58.6g的甲基丙烯酸2-乙基己基酯、58.6甲基丙烯酸、78.3g的丙烯酸乙酯、0.6g巯基乙酸2-乙基己基酯(链转移剂)和4.2g的去离子水制备。
[0276]通过将0.12mol%过硫酸铵(分别相对于所用的芯单体乳液和壳单体乳液单体的总和)溶解于5.0g的去离子水中制备两种引发剂(分别用于制备芯聚合物和壳聚合物)。
[0277]当反应器内侧温度达到82°C时，将芯聚合物的引发剂的溶液加入到反应器中。两分钟以后，开始以2g/min的剂量速率投配芯单体乳液。通过调节水浴的温度，将反应器内侧温度保持在82 C。在加入所有单体乳液之后，将温度在82 C下保持10分钟，之后将壳的引发剂溶液加入到反应器中。2分钟以后，开始以2g/min的剂量速率投配壳单体乳液。
[0278]在加入所有壳单体乳液之后，将温度在82°C下保持30分钟，之后让反应器内容物冷却至20°C并通过250 μ m金属丝网(gaze)过滤、
[0279]喷雾悬浮液的制备
[0280]将8.8g的枸橼酸三乙酯、210.0g的微细滑石和1057g去离子水装入容器中并用ULTRA TURRAX高效能分散仪匀化15分钟。
[0281]将350.0g的该聚合物分散液(30%固体含量)用磁力搅拌器搅拌。在将滑石粉分散液缓慢倒入聚合物分散液中之后，持续搅拌60分钟，之后将混合物通过240 μ m金属丝网过滤。
[0282]包衣方法
[0283]MicroLab 包衣机(Oystar Hiittlin)用于制备包衣。
[0284]将350g的二羟丙茶碱丸粒(直径0.7 - L Omm, 20%活性内容物)装入MicroLab仪器中并用低空气供给搅拌。
[0285]将流体床温升至23_26°C，并将丸粒包衣1.5至2.5小时，最高至聚合物增重10.5或17.5% (相对于初始的丸粒重量由于包衣中聚合物的附加重)。将喷雾速率缓慢提高至2g/min的最大值。
[0286]在包衣工艺之后，将丸粒在仪器中再搅拌5分钟用于再干燥和固化。然后让经包衣的丸粒在仪器中用低空气供给冷 却。
[0287]表1:单体组合物和芯/壳比率
[0288]
聚合物组合物的芯/芯聚合物的单体组壳聚合物的单体组
__壳之比_合物_合物_
实施例10/100没有芯39.9% EA
(比较实施例)29.9 EHMA
29.9% MAA
___0.3% TGEH_
实施例 230/7099.6% n-BA39.9% EA
0.4% EGDMA 29.9 EHMA
29.9% MAA
___10.3% TGEH_
[0289]
【权利要求】
1.适合于药物或营养制品剂型包衣的包衣组合物，其包含含有一种或多种药物或营养活性成分的芯，其中所述包衣组合物包含至少20%重量的由乳液聚合方法获得的肠溶芯/壳聚合物组合物，其中所述芯/壳聚合物组合物的芯由水不溶性、交联聚合物或共聚物形成，且芯/壳聚合物组合物的壳由阴离子型聚合物或共聚物形成。
2.根据权利要求1的包衣组合物，其中它包含最高80%重量的药物或营养制品赋形剂，选自抗氧化剂、增亮剂、粘合剂、矫味剂、流动助剂、香料、助流剂、促渗剂、色素、增塑剂、非交联聚合物、致孔剂或稳定剂。
3.根据权利要求1或2的包衣组合物，其中它以固体含量为I至60%重量的含水分散液中的固相形式存在。
4.根据权利要求1至3中一项或多项的包衣组合物，其中它以干粉或颗粒的形式存在。
5.根据权利要求1至4中一项或多项的包衣组合物，其中水不溶聚合物或共聚物选自(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物或聚乙烯聚合物或共聚物。
6.根据权利要求1至5中一项或多项的包衣组合物，其中阴离子型聚合物或共聚物选自(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物或聚乙烯聚合物或共聚物。
7.根据权利要求1至6中一项或多项的包衣组合物，其中所述包衣组合物包含一种或多种药物或营养活性成分。
8.抗胃酸的药物或营养制品剂型，其包含含有一种或多种药物或营养活性成分的芯和在芯上的抗胃酸包衣层，其中所述抗胃酸包衣层采用权利要求1至7中一项或多项的包衣组合物以包衣方法涂覆。
9.根据权利要求8的抗胃酸的药物或营养制品剂型，其中在体外条件下于pHl.2在根据USP的介质中在添加和不添加20% (v/v)乙醇的情况下2小时之后，药物或营养活性成分的释放不超过10%。
10.根据权利要求8或9的抗胃酸的药物或营养组合物，其中药物或营养活性成分在体外条件下于PH6.8或于pH7.2在根据USP的缓冲介质中45分钟之后释放至少50%。
11.根据权利要求1或7的包衣组合物用于包衣药物或营养制品剂型的芯的用途，其中所述芯包含药物或营养活性成分,其中所得到的经包衣的芯显示在体外条件下于pHl.2在根据USP的介质中在添加和不添加20% (v/v)乙醇的情况下2小时之后，药物或营养活性成分的释放不超过10%。
12.根据权利要求1或7的包衣组合物作为粘合剂在药物或营养制品剂型的包衣中或芯中用于粘合药物或营养活性成分的用途。
13.如权利要求1至7中的一项或多项定义的芯/壳聚合物组合物，用作药物或营养制品剂型中的包衣或粘合剂。
14.根据权利要求13的芯/壳聚合物组合物，其中所述芯的重量为总组合物重量的10至 95%。
【文档编号】C08F220/18GK103501767SQ201180070617
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2011年6月17日 优先权日:2011年6月17日
【发明者】J·H·沙特卡, C·梅尔, F·赫尔姆斯 申请人:赢创罗姆有限公司