专利名称：用作胆汁酸螯合剂的交联聚乙烯胺、聚烯丙胺和乙烯亚胺的利记博彩app
技术领域：
本发明总体涉及聚合物，其用于结合需要除去胆汁酸的患者的胃肠道的胆汁酸。这些聚合物及其药物组合物可用于在有需要的患者中降低胆固醇、特别地非高密度脂蛋白(非-HDL)、或更特别地低密度脂蛋白(LDL)胆固醇。
背景技术：
胆固醇被身体用作细胞膜的结构组分。此外，其是用于制备很多激素、肾上腺甾类化合物、维生素D和胆汁酸的基本构建嵌段。在低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的颗粒中携带的胆固醇或更不优选、未在高密度胆固醇(非HDL-C)的颗粒中携带的胆固醇的水平的升 高与增加的冠心病风险相关。对于非他汀类药物和他汀类药物试验，已证实高血胆固醇和心血管疾病(CVD)之间的直接联系，与LDL-C降低和CVD减少之间的直接关系一致。这些研究以及很多其它研究已由卫生主管部门推荐以用于降低升高的总胆固醇和LDL-C水平。胆汁酸是具有形成胶束性质的两亲性清洁剂，其在肝中由胆固醇合成并溶解脂质以有助于其从胃肠腔体的摄取。在人中发现的常见胆汁酸包括未缀合的胆汁酸(例如胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸)和缀合的胆汁酸(例如牛磺胆酸、甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、甘氨石胆酸和牛磺石胆酸)。用餐后，胆汁酸由胆囊释放。在回肠PH时，胆汁酸主要被脱质子化且呈其盐形式。大多数胆汁酸被重吸收，主要通过远端回肠的主动转运，而粪便的排出是胆固醇排泄的主要途径。胆汁酸螯合剂可结合胆汁酸以防止胆汁酸的重吸收并且使更多的胆汁酸在粪便中排泄。螯合剂减少可被肠重吸收且随后被转运至肝的胆汁酸的量。为了补偿肝肠循环的这种破坏作用以及随后内源性胆汁酸池的减少，肝胆固醇7-α-羟化酶被上调。这导致胆固醇至胆汁酸的额外转化，因此恢复胆汁酸池。胆固醇至胆汁酸的转化的上调还牵涉导致肝LDL-受体的上调以及随后血清LDL-C水平的降低以及其它效应的信号传导级联。很多胆汁酸螯合剂不具有结合容量或结合亲和力以显著降低血清LDL-胆固醇浓度，而不需患者服用大量的螯合剂。大剂量的需求降低了患者顺应性和耐受性。因此，需要这样的胆汁酸螯合剂，即以相等或较低剂量能够更有效地从胃肠道除去更多量的胆汁盐。发明概述本发明提供了从胃肠道中可有效结合和除去胆汁盐的交联聚合物。本发明的一方面是交联的胺聚合物，其包含含有单体的聚合混合物的反应产物，所述聚合物具有式I的一般结构
权利要求
1.一种交联的胺聚合物，其包含含有单体的聚合混合物的反应产物，所述聚合物具有式I的一般结构
2.根据权利要求I所述的聚合物，其中a是15至80摩尔％，b是I至20摩尔％，c是I至65摩尔％且(1是I至25摩尔％。
3.根据权利要求I所述的聚合物，其中a是15至75摩尔％，b是I至15摩尔％，c是5至60摩尔％且(1是10至20摩尔％。
4.根据权利要求I所述的聚合物，其中a是35至85摩尔％，b是5至15摩尔％，c是5至30摩尔％且d是5至20摩尔％。
5.根据权利要求I所述的聚合物，其中a是30至95摩尔％，b是I至20摩尔％，以及或者c是I至65摩尔％且d是0摩尔％或者c是0摩尔％且d是I至25摩尔％。
6.根据权利要求I所述的聚合物，其中a是35至90摩尔％，b是I至15摩尔％，c是I至65摩尔％且(1是0摩尔％。
7.根据权利要求I所述的聚合物，其中a是70至95摩尔％，b是I至20摩尔％，c是0摩尔％且d是I至25摩尔％。
8.根据权利要求I所述的聚合物，其中a是35至90摩尔％，b是I至15摩尔％，c是I至65摩尔％且(1是0摩尔％。
9.根据权利要求I所述的聚合物，其中a是70至95摩尔％，b是I至20摩尔％，c是0摩尔％且d是I至25摩尔％。
10.根据权利要求I所述的聚合物，其中a是80至99摩尔％，b是I至20摩尔％，且c和d是0摩尔%。
11.根据权利要求I所述的聚合物，其中a是85至99摩尔％，b是I至15摩尔％，且c和d是0摩尔%。
12.根据权利要求I所述的聚合物，其中a是85至99摩尔％，b是I至15摩尔％，且c和d是O摩尔%。
13.一种交联的胺聚合物，其包含聚合混合物的反应产物，所述聚合混合物包含式2的单体
14.一种交联的胺聚合物，其包含含有式3的单体的聚合混合物的反应产物
15.一种交联的胺聚合物，其包含聚合混合物的反应产物，所述聚合混合物包含式4的单体和基于加入到所述聚合混合物中的总单体计I至25摩尔％的式2的单体，所述单体具有以下结构 0
16.根据权利要求15所述的聚合物，其中所述聚合混合物进一步包含I至65摩尔％的式3的单体
17.根据权利要求15或16所述的聚合物，其中所述聚合混合物进一步包含I至25摩尔％的式5的单体
18.根据权利要求15至17中任一项所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含15至80摩尔％的单体4、I至20摩尔％的单体2、0至65摩尔％的单体3和0至25摩尔％的单体5。
19.根据权利要求17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含15至80摩尔％的单体4、I至20摩尔％的单体2、I至65摩尔％的单体3和I至25摩尔％的单体5。
20.根据权利要求17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含15至75摩尔％的单体4、I至15摩尔％的单体2、5至60摩尔％的单体3和10至20摩尔％的单体5。
21.根据权利要求17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含15至75摩尔％的单体4、I至15摩尔％的单体2、5至60摩尔％的单体3和10至20摩尔％的单体5。
22.根据权利要求16或17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含30至95摩尔％的单体4、I至20摩尔％的单体2、以及或者I至65摩尔％的单体3和0摩尔％的单体5或者0摩尔％的单体3和I至25摩尔％的单体5。
23.根据权利要求16所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含35至90摩尔％的单体4、I至15摩尔％的单体2和I至65摩尔％的单体3。
24.根据权利要求17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含70至95摩尔％的单体.4、I至20摩尔％的单体2和I至25摩尔％的单体5。
25.根据权利要求16所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含35至90摩尔％的单体4、I至15摩尔％的单体2和I至65摩尔％的单体3。
26.根据权利要求17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含70至95摩尔％的单体4、I至20摩尔％的单体2和I至25摩尔％的单体5。
27.根据权利要求15所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含80至99摩尔％的单体4和I至20摩尔％的单体2。
28.根据权利要求15所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含85至99摩尔％的单体4和I至15摩尔％的单体2。
29.根据权利要求15所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含85至99摩尔％的单体4和I至15摩尔％的单体2。
30.根据权利要求14、16、18、22、23和25中任一项所述的聚合物，其中所述保护基独立地是-C (O) 0R49、-C (0) R50或R43和R44与所连接的氮原子一起形成琥珀酰亚胺或酞酰亚胺环，其中R#是烧基或芳基，且R5O是氣基、氢*、烧基或齒代烧基。
31.一种交联的胺聚合物，其包含聚合混合物的反应产物，所述聚合混合物包含式4的单体和式的单体
32.根据权利要求1-31中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物是所述聚合混合物和水解试剂的反应产物。
33.一种交联的胺聚合物，其包含衍生自乙烯胺重复单元和交联剂的反应的重复单元，其中所述乙烯胺重复单元具有以下式 NH2 (7) 且所述交联剂是X-R1-X或表卤代醇，其中R1是C3至C16亚烷基或C3至C16亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代，每个X独立地是离去基团，且所述交联的胺聚合物的氮原子的一部分被选自以下的配体取代氣基焼基、芳基、芳基焼基、环焼基、(环焼基)焼基、杂环、杂环焼基、(二焼基铵)焼基、2_(受保护的氨基)-m_(杂环)-1_氧代Cm焼基、2_(受保护的氨基)-1-氧代Cm烷基、2-(受保护的氨基)-3-甲基-I-氧代Cm烷基、2-(受保护的氨基)-4-甲基-I-氧代Cm焼基、2_(受保护的氨基)-1-氧代-m-芳基Cm焼基、2_(受保护的氨基)-m_(焼基硫代)_1_氧代Cm焼基、2_(受保护的氨基)-m_(芳基)-1-氧代Cm焼基、2_(受保护的氨基)-m-羧基-I-氧代Cm焼基、2-(受保护的氨基)-m-狐基-I-氧代Cm焼基、2-(受保护的氨基)-(m-1)-轻基-I-氧代Cm焼基、2-(受保护的氨基)-m-轻基-I-氧代Cm焼基、2-(受保护的氨基)_m_疏基-I-氧代Cm焼基、m_(焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_(焼基杂环)Cm焼基、m-氨基-2-(受保护的氨基)-1-氧代Cm焼基、m-氨基-2-(受保护的氨基二氧代Cm焼基、m_(x_氨基Cx焼基)杂环Cm焼基、(m-1)-氨基-m_(杂环)-1-氧代Cm焼基、m_(芳基焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_(x_(焼基硫代)CX焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m- (X-氨基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- (x-氨基_x_氧代Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m- (X-羧基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m-(杂环焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_ (x-轻基Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_( (x-1) -轻基Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_(x_疏基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- (X- 二焼基铵Cx焼基)杂环Cm焼基、m_ (x- (2-(焼氧基)苯甲酰氨基)Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- (X- (3-(焼氧基)苯甲酰氨基)Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m-(x-(4_(焼氧基)苯甲酰氨基)Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、式6的配体 *-R46-R47-R48(6) 或其组合，其中R46是C6至C16亚烷基，R47是1，y- 二(I-甲基哌啶-4-基)Cy亚烷基，R48是(；至(16烷基，m是3至12的整数，X是I至12的整数，y是I至14的整数，且z是I至16的整数。
34.一种交联的丙烯酰胺聚合物，其包含含有单体的聚合混合物的反应产物，所述聚合物具有式9的一般结构
35.根据权利要求34所述的聚合物，其中b是I至25摩尔％，c是50至99摩尔％且d是0至30摩尔％。
36.根据权利要求34所述的聚合物，其中b是I至15摩尔％，c是60至98摩尔％且d是I至25摩尔％。
37.根据权利要求34所述的聚合物，其中b是I至10摩尔％，c是70至98摩尔％且d是I至20摩尔％。
38.根据权利要求34所述的聚合物，其中b是I至20摩尔％，c是80至99摩尔％且d是0摩尔％。
39.根据权利要求34所述的聚合物，其中b是I至15摩尔％，c是85至99摩尔％且d是0摩尔％。
40.根据权利要求34所述的聚合物，其中b是I至10摩尔％，c是90至99摩尔％且d是0摩尔％。
41.一种交联的丙烯酰胺聚合物，其包含聚合混合物的反应产物，所述聚合混合物包含式10的单体和基于加入到所述聚合混合物中的总单体计I至25摩尔％的式11的单体，所述单体具有以下结构
42.根据权利要求41所述的聚合物，其中所述聚合混合物进一步包含5至30摩尔％的式12的单体
43.根据权利要求41或42所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含50至99摩尔％的单体10、I至25摩尔％的单体11和0至30摩尔％的单体12。
44.根据权利要求42所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含60至98摩尔％的单体.10、I至15摩尔％的单体11和I至25摩尔％的单体12。
45.根据权利要求42所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含70至98摩尔％的单体.10、I至10摩尔％的单体11和I至20摩尔％的单体12。
46.根据权利要求41所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含80至99摩尔％的单体.10、I至20摩尔％的单体11和0摩尔％的单体12。
47.根据权利要求41所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含85至99摩尔％的单体.10、I至15摩尔％的单体11和0摩尔％的单体12。
48.根据权利要求41所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含90至99摩尔％的单体.10、I至10摩尔％的单体11和0摩尔％的单体12。
49.一种交联的胺聚合物，其包含聚烯丙胺的重复单元以及衍生自交联剂和所述聚烯丙胺反应的-R5tl-的交联单元，式14的聚烯丙胺具有以下结构
50.一种交联的胺聚合物，其包含烯丙胺重复单元和交联剂的反应的重复单元，其中所述烯丙胺重复单元具有以下式
51.一种交联的胺聚合物，其包含聚乙烯亚胺和交联剂的重复单元，其中所述聚乙烯亚胺具有以下式
52.—种交联的胺聚合物，其包含支链聚乙烯亚胺和交联剂的反应产物，其中所述交联剂是X-R1-X,其中R1独立地是C8至C5。亚烷基或C8至C5。亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代，且每个X独立地是离去基团。
53.—种交联的胺聚合物，其包含支链聚乙烯亚胺和交联剂的反应产物，其中所述支链聚乙烯亚胺具有250-50，000之间的分子量且所述交联剂是X-R1-X,其中R1独立地是C8至C50亚烷基或C8至C5tl亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代，且每个X独立地是离去基团。
54.根据权利要求52或53所述的聚合物，其中所述交联剂具有计算出的LogP大于3.5且是X-R1-X,其中R1独立地是C8至C5tl亚烷基或C8至C5tl亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、醚、酯、环烷基或杂环功能团替代，且每个X独立地是尚去基团。
55.根据权利要求52-54中任一项所述的聚合物，其中R1是Cici至C14亚烷基。
56.根据权利要求1-30中任一项所述的聚合物，其中所述交联的胺聚合物的氮原子的一部分被选自以下的配体取代焼基、氣基焼基、芳基、芳基焼基、氧代焼基、环焼基、(环焼基)烷基、胍基、杂环、杂环烷基、(三烷基铵)烷基、2-(受保护的氨基)-m-(杂环)-1-氧代Cm焼基、2-(受保护的氨基)-1-氧代Cm焼基、2-(受保护的氨基)-3_甲基-I-氧代Cm焼基、2-(受保护的氨基)-4_甲基-I-氧代Cm焼基、2-(受保护的氨基)-1_氧代-m-芳基Cm焼基、2-(受保护的氨基)-m-(焼基硫代)-I-氧代Cm焼基、2-(受保护的氨基)-m-(芳基)-I-氧代Cm焼基、2-(受保护的氨基)-m-羧基-I-氧代Cm焼基、2-(受保护的氨基)-m-胍基-I-氧代Cm焼基、2_(受保护的氨基轻基-I-氧代Cm焼基、2_(受保护的氨基)-m_轻基-I-氧代Cm焼基、2_(受保护的氨基)-m_疏基-I-氧代Cm焼基、m_(焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m-(焼基杂环)Cm焼基、m-氨基-2-(受保护的氨基)-1-氧代Cm焼基、m_氨基_2_(受保护的氨基)-l，m_ 二氧代Cm焼基、m-(x_氨基Cx焼基)杂环Cm焼基、(m-1)-氨基_m_(杂环)-1-氧代Cm焼基、m_(芳基焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_(x_(焼基硫代)CX焼基氨基)_m_氧代Cm焼基、m- (X-氨基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m_ (x-氨基_x_氧代Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- (X-羧基Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_ (杂环焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- (X-轻基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m_ ((x-1)-轻基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- (X-疏基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m_ (x- 二焼基铵Cx焼基)杂环Cm焼基、m- (X- (2-(焼氧基)苯甲酰氨基)Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m_ (x- (3-(焼氧基)苯甲酰氨基)Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- (X- (4-(焼氧基)苯甲酰氨基)Cx焼基氨基)氧代Cm焼基、式6的配体 *-R46-R47-R48 (6) 或其组合，其中R46是C6至C16亚烷基，R47是1，y- 二(I-甲基哌啶-4-基)Cy亚烷基，R48是C6至C16烷基，m是3至12的整数，X是I至12的整数，y是I至14的整数，且z是I至16的整数。
57.根据权利要求56所述的聚合物，其中所述配体具有小于约1600道尔顿的分子量。
58.根据权利要求57所述的聚合物，其中所述配体具有小于约800道尔顿的分子量。
59.根据权利要求31、33、50、51或56中任一项所述的聚合物，其中所述配体是芳基烷基，其选自萘-2-基烷基或萘-I-基烷基；杂环烷基，其选自m- (I-甲基吡咯烷鑰-I-基)Cm焼基、m- (2- (1H-卩引噪-3-基)乙基氣基)_m-氧代Cm焼基、m- (2-甲基睡卩坐-3-鐵-3-基)Cm烷基、m-(苯并[d]噻唑-3-鑰-3-基)Cm烷基、m-(吡啶鑰-I-基)Cm烷基、m-(四氢-IH-噻吩鑰-I-基)Cm烷基、Z- (I，2- 二烷基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cz烷基、m- (2，3-二烷基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cm烷基、z-(l-烷基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cz烷基、m- (3-焼基-IH-咪唑_3_鐵-I-基)Cm焼基或Z-(嚷唑-3-鐵-3-基)Cz焼基；2_ (受保护的氨基)-m-(杂环)-I-氧代Cm烷基，其选自2-(受保护的氨基)-m- (1H-吲哚-3-基)_1_氧代Cm-烷基或2-(受保护的氨基咪唑-4-基)_1_氧代Cm烷基；2_(受保护的氨基)-I-氧代-m-苯基Cm焼基；2_ (受保护的氨基)-m-(轻基苯基)-I-氧代Cm焼基;m_ (焼基杂环)Cm烷基，其选自m- (3-烷基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cm烷基、m- (I-烷基-IH-咪p坐_3_鐵_3_基)Cm焼基、m- (I-焼基_2_甲基-IH-味卩坐-3-鐵-3-基)Cm焼基或m- (3-焼基-2-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cm烷基;m- (x-氨基Cx烷基)杂环Cm烷基，其选自m- (3- (X-氨基Cx焼基)-IH-咪唑-3-鐵-I-基)Cm焼基或m_ (I- (x-氨基Cx焼基)-IH-咪唑-3-鐵-3-基)Cm焼基；(m-1)-氨基-m- (1H- n引哚-2-基)-I-氧代Cm焼基;m_ (芳基焼基氨基)_m_氧代Cm焼基，其选自m-(轻基苯焼基氨基)-m-氧代Cm焼基或m_ (苯焼基氨基)-m-氧代-Cm焼基杂环)Cx焼基)杂环(^焼基，其选自m-(l-(x_(l-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cm烷基、m- (I- (x_ (3-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cm烷基、m- (3- (x_ (I-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cm烷基或m- (3- (x- (3-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cm烷基；m- (x-(lH-咪唑-4-基)Cx烷 基氨基)-m_氧代Cm焼基；或m_(x_ 二焼基铵Cx焼基)杂环Cm焼基，其选自m-(3_(x- 二烷基铵)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cm烷基或m- (I- (x-三烷基铵)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cm烷基，其中m是3至12的整数，x是I至12的整数，且z是I至16的整数。
60.根据权利要求31、33、50、51或56中任一项所述的聚合物，其中所述配体是2_(受保护的氨基)-m_(杂环)-I-氧代Cm焼基、m-氨基-2-(受保护的氨基)-l，m_ 二氧代Cm焼基、m-氨基_2_(受;保护的氨基)-1_氧代Cm焼基、2-(受保护的氨基)-1_氧代Cm焼基、2-(受；保护的氨基)-m_(焼基硫代)-1-氧代Cm焼基、2_(受保护的氨基)-m_(轻基苯基)_1_氧代Cm焼基、2_(受保护的氨基)-1-氧代-m-苯基Cm焼基、2_(受保护的氨基咪唑-4-基)-I-氧代Cm烷基、2-(受保护的氨基)-m-羧基-I-氧代Cm烷基、2-(受保护的氨基)-3_甲基-I-氧代Cm焼基、2_(受保护的氨基)-4_甲基-I-氧代Cm焼基、2_(受保护的氨基)_m_疏基-1-氧代Cm焼基、2_(受保护的氨基轻基-1-氧代Cm焼基、2~(受保护的氨基)-m_轻基-1-氧代Cm焼基、2_(受保护的氨基)-m_狐基-I-氧代Cm焼基、m- (X-(焼基硫代)Cs焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m-(轻基苯焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m-氧代-m-(苯焼基氨基)Cm焼基、m- (x-(lH-咪唑-4-基)Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m-(x_羧基Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_(焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_(x_疏基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- ((x-1)-轻基Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_ (x-轻基Cx焼基氨基)_m_氧代Cm焼基、m_ (X-氨基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基或m_ (x-氨基_x_氧代Cx烷基氨基)-m-氧代Cm烷基、其中m是3至12的整数，且x是I至12。
61.根据权利要求31、33、50、51或56中任一项所述的聚合物，其中所述配体具有式6且R46是C8至C12亚烷基，R47是1，y_ 二(I-甲基哌啶-4-基)Cy亚烷基，R48是C8至C12烷基，且y是整数I至6。
62.根据权利要求31、33、50、51或56中任一项所述的聚合物，其中所述配体是2_(叔丁氧基羰基氨基)-3- (1H-吲哚-3-基)-I-氧代丙基、5- (2- (4-(壬基氧基)苯甲酰氨基)乙基氨基)-5-氧代戊基、(4，5-二氢-IH-咪唑基、10-(卩比啶鑰-I-基)癸基、2-(lH-吲哚-3-基)乙基、5-(2-(lH-吲哚-3-基)乙基氨基)-5-氧代戊基、2-氨基-3_(1H-吲哚-2-基)-1-氧代丙基、3-(1，2-二甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)丙基、10-(1，2_ 二甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)癸基、10-(1-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)癸基、3-(噻唑-3-鐵_3_基)丙基、3_氛基丙基、3_环己基丙基、3_苯基丙基、3_( 二甲基按)丙基、3- (I-甲基卩比略焼鐵-1-基)丙基、3_ (2-甲基睡卩坐-3-鐵-3_基)丙基、3_ (苯并[d]睡卩坐-3-鐵-3_基)丙基、3_ (四氢^ -IH-睡吩鐵-1-基)丙基、3_ (3-甲基-IH-味唑-3-鐵-I-基)丙基、3_ (I-甲基-IH-咪唑_3_鐵_3_基)丙基、3_ (3- (3-氛基丙基)-IH-咪唑_3_鐵-I-基)丙基、3_ (I-(3_氛基丙基)-IH-咪唑_3_鐵_3_基)丙基、3-(3-(5-三甲基铵)戊基)-lH-咪唑-3-鑰-I-基)丙基、3-(1-(5-三甲基铵)戊基)-lH-咪唑-3-鑰-3-基)丙基、3-(3-癸基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)丙基、3-(1-癸基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)丙基、3-(3-(9-(3-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)壬基)_1H_咪唑-3-鑰-I-基)丙基、3-(1-(9-(1-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)壬基)-lH-咪唑-3-鑰-3-基)丙基、3-(1-(9-(3-甲基-IH-咪唑-3-鑰_1_基)壬基)_1H_咪唑-3-鑰-3-基)丙基、3-(3-(9-(1-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)壬基)_1H_咪唑-3-鑰-I-基)丙基、4-(3-癸基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)丁基、4-(1-癸基-IH-咪 唑-3-鑰-3-基)丁基、10-(1-癸基-2-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)癸基、10- (3-癸基-2-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)癸基、3-(1，2_ 二甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)丙基、3-(2，3-二甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)丙基、10-(2，3-二甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)癸基、10-(1,2-二甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)癸基、10-(1-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)癸基、10- (3-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)癸基、10-(1- 丁基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)癸基、10-(3- 丁基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)癸基、10-(吡啶鑰-I-基)癸基、10-(1-甲基吡咯焼鐵_1_基)癸基、萘_2_基甲基、萘-I-基甲基、4-氨基-2_(叔丁氧基擬基氨基)-1，4-二氧代丁基、2-(叔丁氧基擬基氨基)-1-氧代乙基、2-(叔丁氧基擬基氨基)-4-(甲基硫代)_1_氧代丁基、5-(3-(甲基硫代)丙基氨基)-5_氧代戊基、2_(叔丁氧基擬基氨基)-3-(4-轻基苯基)_1_氧代丙基、5_(4_轻基苯乙基氨基)-5_氧代戊基、2_(叔丁氧基擬基氨基)_1_氧代_3_苯基丙基、5-氧代-5_(苯乙基氨基)戊基、2_(叔丁氧基擬基氨基)-3- (1H-咪唑-4-基)-I-氧代丙基、5- (2- (1H-咪唑-4-基)乙基氨基)_5_氧代戊基、2_ (叔丁氧基擬基氨基)-3-羧基-I-氧代丙基、5- (2-羧基乙基氨基)-5-氧代戊基、2-(叔丁氧基擬基氨基)_3_甲基-I-氧代丁基、5-(异丁基氨基)-5-氧代戊基、(3R) -2-(叔丁氧基擬基氨基)_3_甲基-I-氧代戊基、(R)-5-(2-甲基丁基氨基)-5_氧代戊基、2_(叔丁氧基擬基氨基)_3_疏基-I-氧代丙基、5- (2-疏基乙基氨基)-5-氧代戊基、(3R) -2-(叔丁氧基擬基氨基)_3_轻基-I-氧代丁基、(R) -5- (2-轻基丙基氨基)-5-氧代戊基、6-氨基-2-(叔丁氧基擬基氨基)_1_氧代己基、5_(5_氨基戊基氨基)-5_氧代戊基、5-氨基-2_(叔丁氧基擬基氨基)-I，5- 二氧代戊基、5- (4-氨基-4-氧代丁基氨基)-5-氧代戊基、2-(叔丁氧基擬基氨基)-5_狐基-I-氧代戊基、5-(4-狐基丁基氨基)-5_氧代戊基、2-(叔丁氧基擬基氨基)_3_轻基-I-氧代丙基、5-(2-轻基乙基氨基)-5_氧代戊基、2-(叔丁氧基擬基氨基)-4-甲基-I-氧代戊基、5-(异戊基氨基)-5-氧代戊基、2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羧基-I-氧代丁基、5-(3-羧基丙基氨基)-5_氧代戊基、2-(叔丁氧基擬基氨基)-1-氧代丙基、5_(乙基氨基)-5_氧代戍基、式6的配体 *-R46-R47-R48 (6) 或其组合，其中R#是亚癸基、Ru是I，3- 二(I-甲基哌唳-4-基)丙烧,且R48是癸基。
63.根据权利要求62所述的聚合物，其中所述配体是2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(lH-吲哚-3-基)-1-氧代丙基、5-(2-(4-(壬基氧基)苯甲酰氨基)乙基氨基)-5-氧代戊基、(4，5- 二氢-IH-咪唑基、10-(吡啶鎗-I-基)癸基、2- (1H-吲哚-3-基)乙基、5- (2- (1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-5-氧代戊基、2-氨基-3- (1H-吲哚-2-基)_1_氧代丙基、3-(I, 2- 二甲基-IH-味卩坐-3-鐵-3-基)丙基、10-(I, 2- 二甲基-IH-味唑-3-鎗-3-基)癸基、10-(I-甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)癸基、3-(噻唑-3-鎗-3-基)丙基、3-氨基丙基、3-环己基丙基、3-苯基丙基、3-(三甲基铵)丙基、3-(1-甲基吡咯烷鐵_1_基)丙基、3- (2-甲基卩基卩坐-3-鐵-3-基)丙基、3-(苯并[d]卩基卩坐-3-鐵-3-基)丙基、3_ (四氧-IH-唾吩鐵_1-基)丙基、3- (3-甲基-IH-味卩坐-3-鐵-1-基)丙基、3- (I-甲基-IH-咪唑_3_鐵_3_基)丙基、3_(3_(3_氛基丙基)-IH-咪唑_3_鐵-I-基)丙基、3-(1-(3-氛基丙基)_1H_咪唑_3_鐵_3_基)丙基、3_(3_(5_ 二甲基按)戍基)-lH_咪唑-3-鎗-I-基)丙基、3-(1-(5-三甲基铵)戊基)-IH-咪唑-3-鎗-3-基)丙基、3-(3-癸基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)丙基、3-(I-癸基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)丙基、3-(3-(9-(3-甲基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)壬基)-lH-咪唑-3-鎗-I-基)丙基、3-(I-(9-(I-甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)壬基)-lH-咪唑-3-鎗-3-基)丙基、3-(I-(9-(3-甲基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)壬基)-lH-咪唑-3-鎗-3-基)丙基、3-(3-(9-(I-甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)壬基)-lH-咪唑-3-鎗-I-基)丙基、4-(3-癸基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)丁基、4-(I-癸基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)丁基、10-(1-癸基-2-甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)癸基、10-(3-癸基-2-甲基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)癸基、3_(1，2_ 二甲基-IH-咪唑_3_鐵_3_基)丙基、3_ (2, 3_ 二甲基-IH-咪唑_3_鐵-I-基)丙基、10- (2，3- 二甲基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)癸基、10- (I，2- 二甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)癸基、10-(I-甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)癸基、10-(3-甲基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)癸基、10-(I-丁基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)癸基、10-(3-丁基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)癸基、10-(卩比唳鐵-I-基)癸基、10-(1-甲基卩比咯烧鐵-I-基)癸基、萘_2_基甲基、萘-I-基甲基、式6的配体 *-R46-R47-R48 (6) 或其组合，其中R#是亚癸基、Ru是I，3- 二(I-甲基哌唳-4-基)丙烧,且R48是癸基。
64.根据权利要求31、33、50、51、56、59或60中任一项所述的聚合物，其中所述保护基独立地是-C (O) 0R49、-C (0) R50或R43和R44与所连接的氮原子一起形成琥珀酰亚胺或酞酰亚胺环，其中R#是烧基或芳基，且Rri是氣基、氢I、烧基或齒代烧基。
65.根据权利要求1-64中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物具有约0.3至约30克水每克聚合物的溶胀率
66.根据权利要求65所述的聚合物，其中所述聚合物具有约0.5至约10克水每克聚合物的溶胀率
67.根据权利要求65所述的聚合物，其中所述聚合物的溶胀率为约2至约5克水每克聚合物。
68.根据权利要求I至67中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物具有大于室温的玻璃化转变温度。
69.根据权利要求I至68中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物是自由流动的粉末。
70.根据权利要求I至69中任一项所述的聚合物，其中当使用A测定测量时，所述对于胆汁酸的体外结合亲和力为至少0. 66mmol/g0
71.根据权利要求I至70中任一项所述的聚合物，其中当使用B测定测量时，所述对于胆汁酸的体外结合亲和力为至少约2. 5mmol/g0
72.根据权利要求I至70中任一项所述的聚合物，其具有当在喂西方饮食的金黄色叙利亚仓鼠中以0. 5%的剂量测量时比盐酸考来维仑大至少25%的体内结合容量。
73.根据权利要求72所述的聚合物，其中所述体内结合容量比盐酸考来维仑大至少 50%。
74.根据权利要求72所述的聚合物，其中所述体内结合容量比盐酸考来维仑大至少75%。
75.根据权利要求72所述的聚合物，其中所述体内结合容量比盐酸考来维仑大至少100%。
76.根据权利要求I至70中任一项所述的聚合物，其具有当使用体外B测定测量时比盐酸考来维仑大至少25%的结合容量。
77.根据权利要求76所述的聚合物，其中所述体外结合容量当使用体外B测定测量时比盐酸考来维仑大至少50%。
78.根据权利要求76所述的聚合物，其中所述体内结合容量当使用体外B测定测量时比盐酸考来维仑大至少75%。
79.根据权利要求76所述的聚合物，其中所述体内结合容量当使用体外B测定测量时比盐酸考来维仑大至少100%。
80.根据权利要求I至79中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物是平均直径为约50微米至约100微米的粒子。
81.根据权利要求80所述的聚合物，其中所述粒子是小珠。
82.—种药物组合物，其包含根据权利要求I至81中任一项所述的聚合物和药学上可接受的赋形剂。
83.一种降低动物受试者中的血清LDL-胆固醇的方法，其包括向有需要的动物受试者施用有效量的根据权利要求I至81中任一项所述的胺聚合物或根据权利要求82所述的药物组合物。
84.一种治疗动物受试者中的糖尿病的方法，其包括向有需要的动物受试者施用有效量的根据权利要求I至81中任一项所述的胺聚合物或根据权利要求82所述的药物组合物。
85.一种治疗动物受试者中的阿尔茨海默病、非酒精性脂肪性肝炎、瘙痒症、IBS-D或特发性胆汁酸吸收不良的方法，其包括向有需要的动物受试者施用有效量的根据权利要求I至81中任一项所述的胺聚合物或根据权利要求82所述的药物组合物。
86.—种从动物受试者除去胆汁盐的方法，其包括向有需要的动物受试者施用有效量的根据权利要求I至81中任一项所述的胺聚合物或根据权利要求82所述的药物组合物。
87.根据权利要求83至86中任一项所述的方法，其还包括向动物受试者施用治疗血脂异常的剂。
88.根据权利要求87所述的方法，其中所述治疗血脂异常的剂是给所述动物受试者的羟基甲基-戊二酰基-辅酶A (HMG辅酶A)还原酶抑制剂、贝特类药物、胆固醇吸收抑制剂、尼克酸(即烟酸或其衍生物)、植物留醇、肠脂酶抑制剂、肠的或分泌的磷脂酶A2抑制剂、Apo-BlOO的合成或正常活性的抑制剂、ApoA的合成或正常活性的激动剂、或调节胆固醇吸收或代谢的任何剂、或其组合。
89.根据权利要求87或88所述的方法，其中向所述动物受试者同时施用所述胺聚合物和所述治疗血脂异常的剂或其组合。
90.根据权利要求87或88所述的方法，其中向所述动物受试者相继施用所述胺聚合物所述治疗血脂异常的剂或其组合。
91.根据权利要求88至90中任一项所述的方法，其中所述治疗血脂异常的剂是HMG辅酶A还原酶抑制剂，所述HMG辅酶A还原酶抑制剂包含选自由以下组成的组的他汀类药物阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀及其组合。
92.根据权利要求88至90中任一项所述的方法，其中所述治疗血脂异常的剂是贝特类药物，所述贝特类药物包含苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非贝齐、非诺贝特或其组合。
93.根据权利要求88至901中任一项所述的方法，其中所述治疗血脂异常的剂是胆固醇吸收抑制剂，所述胆固醇吸收抑制剂包含依泽替米贝。
94.根据权利要求83至93中任一项所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少 15%。
95.根据权利要求94所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少20%。
96.根据权利要求94所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少25%。
97.根据权利要求94所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少30%。
98.根据权利要求83至93中任一项所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天的日剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少15%。
99.根据权利要求98所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少20%。
100.根据权利要求98所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少25%。
101.根据权利要求98所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少30%。
102.根据权利要求83至101中任一项所述的方法，其中所述动物受试者具有原发性高脂血症或冠心病。
103.—种改善患有II型糖尿病的动物受试者中的血糖控制的方法,其包括向所述动物受试者施用有效量的根据权利要求I至81中任一项所述的胺聚合物或根据权利要求82所述的药物组合物。
104.根据权利要求83至103中任一项所述的方法，进一步包括向所述动物受试者施用治疗糖尿病的剂。
105.根据权利要求104所述的方法，其中向所述动物受试者同时施用所述胺聚合物、所述治疗糖尿病的剂、或其组合。
106.根据权利要求104所述的方法，其中向所述动物受试者相继施用所述胺聚合物、所述治疗糖尿病的剂、或其组合。
107.根据权利要求104至106中任一项所述的方法，其中所述治疗糖尿病的剂是磺酰脲类、双胍类、格列酮类、噻唑烷二酮类、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激活剂、a-糖苷酶抑制剂、钾通道拮抗剂、醛糖还原酶抑制剂、高血糖素拮抗剂、类视色素X受体(RXR)拮抗剂、类法尼醇X受体(FXR)激动剂、FXR拮抗剂、高血糖素样肽_1 (GLP-I) ,GLP-I类似物、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、胰淀素、胰淀素类似物、SGLT2抑制剂、胰岛素、胰岛素促泌素、甲状腺激素、甲状腺激素类似物或其组合。
108.根据权利要求107所述的方法，其中所述治疗糖尿病的剂是双胍类，其中所述双胍类是二甲双胍、丁二胍、苯乙双胍或其组合。
109.根据权利要求107所述的方法，其中所述治疗糖尿病的剂是噻唑烷二酮类，其中所述噻唑烷二酮类是匹格列酮、来格列酮、罗格列酮、曲格列酮或其组合。
110.根据权利要求107所述的方法，其中所述治疗糖尿病的剂是磺酰脲类，其中所述磺酰脲类是醋磺己脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、格列奇特、格列本脲、格列喹酮、格列吡脲、格列美脲或其组合。
111.根据权利要求107所述的方法，其中所述治疗糖尿病的剂是DPP-IV抑制剂，其中所述DPP-IV抑制剂是阿格列汀、利拉利汀、沙格列汀、西他列汀、维格列汀或其组合。
112.根据权利要求107所述的方法，其中所述治疗糖尿病的剂是GLP-I类似物，其中所述GLP-I类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽或其组合。
113.根据权利要求103至112中任一项所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗18周后糖化血红素(HbA1。)下降至少0.5%。
114.根据权利要求103至112中任一项所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗18周后空腹血糖下降至少14mg/dL (0. 8mmol/L)。
115.根据权利要求103至112中任一项所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的剂量治疗18周后糖化血红素(HbA1。)下降至少0. 5%。
116.根据权利要求103至112中任一项所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后空腹血糖下降至少14mg/dL(0. 8mmol/L)。
117.根据权利要求103至116中任一项所述的方法，其中所述动物受试者是人。
118.根据权利要求103至117中任一项所述的方法，其中每天施用少于四个单位剂量的所述胺聚合物。
119.根据权利要求83至118中任一项所述的方法，其每天施用少于三个单位剂量的所述胺聚合物。
120.根据权利要求83至118中任一项所述的方法，其中每天施用所述胺聚合物一次。
121.根据权利要求83至120中任一项所述的方法，其中所述胺聚合物以咀嚼片或口崩片、液体、粉末、含在药囊内的粉末、软明胶胶囊、或硬明胶胶囊的形式施用。
122.根据权利要求83至120中任一项所述的方法，其中每天施用一次或每天施用两次的所述聚合物的日量的胆汁酸结合容量为每天施用三次的相同聚合物的相同日量的至少75%。
123.根据权利要求122所述的方法，其中每天施用一次或每天施用两次的所述聚合物的日量的胆汁酸结合容量为每天施用三次的相同聚合物或相同组合物的相同日量的至少85%。
124.根据权利要求122所述的方法，其中每天施用一次或每天施用两次的所述聚合物的日量的胆汁酸结合容量为每天施用三次的相同聚合物或相同组合物的相同日量的至少95%。
125.根据权利要求83至124中任一项所述的方法，其中低于25%的服用每天一次或每天两次的所述聚合物的受试者经历轻微或中度胃肠道不良事件。
126.根据权利要求83至125中任一项所述的方法，其中每天施用一次或每天施用两次的所述聚合物或组合物具有约大体与每天施用三次的相同日量的所述相同聚合物或所述相同组合物相同的耐受性。
127.根据权利要求122至126中任一项所述的方法，其中所述日量是至少2克聚合物。
128.根据权利要求127所述的方法，其中所述日量是至少4克聚合物。
129.根据权利要求127所述的方法，其中所述日量是至少6克聚合物。
130.根据权利要求122至129中任一项所述的方法，其中所述聚合物的沉积屈服应力小于 4000Pa。
131.根据权利要求130所述的方法，其中所述聚合物的沉积屈服应力小于3000Pa。
132.根据权利要求130所述的方法，其中所述聚合物的沉积屈服应力小于2500Pa。
133.根据权利要求122至132中任一项所述的方法，其中通过所述聚合物的水合和沉积而形成的聚合物粒子的团块具有小于约2，500，OOOPa s的粘度，所述粘度以0. 01秒―1的剪切速率测量。
134.根据权利要求133所述的方法，其中所述粒子的沉积团块具有小于2，000，OOOPa s 的粘度。
135.根据权利要求133所述的方法，其中所述粒子的沉积团块具有小于I, 500, OOOPa s 的粘度。
136.根据权利要求133所述的方法，其中所述粒子的沉积团块具有小于I, 000, OOOPa s 的粘度。
137.根据权利要求133所述的方法，其中所述粒子的沉积团块具有小于500，OOOPa s的粘度。
138.根据权利要求130至137中任一项所述的方法，其中干形式的所述聚合物粒子具有小于约30的可压性指数，其中所述可压性指数被定义为100* (TD-BD) /TD,且BD和TD分别是堆密度和振实密度。
139.根据权利要求138所述的方法，其中所述可压性指数小于约25。
140.根据权利要求138所述的方法，其中所述可压性指数小于约20。
141.根据权利要求138所述的方法，其中所述可压性指数小于约15。
142.根据权利要求138所述的方法，其中所述可压性指数小于约10。
143.一种用于制备根据权利要求I至81中任一项所述的聚合物的工艺，其包括与所述单体接触以形成聚合混合物。
全文摘要
本发明提供了对于从胃肠道结合和除去胆汁盐有效的交联的胺和酰胺聚合物。这些胆汁酸结合聚合物或其药物组合物可以向受试者施用以治疗各种病状，包括高胆固醇血症、糖尿病、瘙痒症、肠易激综合征-腹泻(IBS-D)、胆汁酸吸收不良等。
文档编号C08L39/02GK102858817SQ201180020656
公开日2013年1月2日 申请日期2011年2月24日 优先权日2010年2月24日
发明者J·科平, K·比亚尼, E·康纳, S·赫克, I·利斯, G·奎克, F·萨雷梅, 张洪敏, D·伯格布雷特, P·曼斯基, 穆永棋, M·J·科普, E·戈卡, A·李, D·马德森, 绍钧 申请人:瑞立普萨公司