专利名称：用作胆汁酸螯合剂的聚咪唑的利记博彩app
技术领域：
本发明总体涉及胺聚合物，其用于结合需要除去胆汁酸的患者的胃肠道的胆汁酸。这些聚合物及其药物组合物可用于在有需要的患者中降低胆固醇、特别地非高密度脂蛋白(非-HDL)、或更特别地低密度脂蛋白(LDL)胆固醇。
背景技术：
胆固醇被身体用作细胞膜的结构组分。此外，其是用于制备很多激素、肾上腺甾类化合物、维生素D和胆汁酸的 基本构建嵌段。在低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的颗粒中携带的胆固醇或更不优选、未在高密度胆固醇(非HDL-C)的颗粒中携带的胆固醇的水平的升高与增加的冠心病风险相关。对于非他汀类药物和他汀类药物试验，已证实高血胆固醇和心血管疾病(CVD)之间的直接联系，与LDL-C降低和CVD减少之间的直接关系一致。这些研究以及很多其它研究已由卫生主管部门推荐以用于降低升高的总胆固醇和LDL-C水平。胆汁酸是具有形成胶束性质的两亲性清洁剂，其在肝中由胆固醇合成并溶解脂质以有助于其从胃肠腔体的摄取。在人中发现的常见胆汁酸包括未缀合的胆汁酸(例如胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸)和缀合的胆汁酸(例如牛磺胆酸、甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、甘氨石胆酸和牛磺石胆酸)。用餐后，胆汁酸由胆囊释放。在回肠PH时，胆汁酸主要被脱质子化且呈其盐形式。大多数胆汁酸被重吸收，主要通过远端回肠的主动转运，而粪便的排出是胆固醇排泄的主要途径。胆汁酸螯合剂可结合胆汁酸以防止胆汁酸的重吸收并且使更多的胆汁酸在粪便中排泄。螯合剂减少可被肠重吸收且随后被转运至肝的胆汁酸的量。为了补偿肝肠循环的这种破坏作用以及随后内源性胆汁酸池的减少，肝胆固醇7-α-羟化酶被上调。这导致胆固醇至胆汁酸的额外转化，因此恢复胆汁酸池。胆固醇至胆汁酸的转化的上调还牵涉导致肝LDL-受体的上调以及随后血清LDL-C水平的降低以及其它效应的信号传导级联。很多胆汁酸螯合剂不具有结合容量或结合亲和力以显著降低血清LDL-胆固醇浓度，而不需患者服用大量的螯合剂。大剂量需求降低了患者的顺应性和耐受性。因此，需要这样的胆汁酸螯合剂，其以相等或较低剂量能够更有效地从胃肠道除去更多量的胆汁盐。发明概述本发明提供了从胃肠道中可有效结合和除去胆汁盐的胺聚合物。本发明的一方面是胺聚合物，其包含衍生自交联单体和式I或其盐的咪唑单体的聚合的重复单元
权利要求
1.一种胺聚合物，其包含衍生自交联单体和式I或其盐的咪唑单体的聚合的重复单元
2.根据权利要求I所述的胺聚合物，其中所述咪唑单体具有式2的结构
3.根据权利要求2所述的胺聚合物，其中所述咪唑单体具有式2A的结构
4.根据权利要求3所述的胺聚合物，其中R22是甲基。
5.根据权利要求2或3所述的胺聚合物，其中R22是氢、甲基、乙基或丙基；R2是C3至C6亚烷基；且R26是氢或C1至C6氨基取代的烷基。
6.根据权利要求2或3所述的胺聚合物，其中R22是氢，R2是亚丙基，且R26是氢。
7.根据权利要求I至6中任一项所述的胺聚合物，其中所述交联单体具有2至4个可能反应位点且对亲核取代敏感。
8.根据权利要求I至7中任一项所述的胺聚合物，其中所述交联单体是二卤代烷烃、卤代烷基环氧乙烷、烷基环氧乙烷磺酸酯、二环氧化物、三环氧化物、四环氧化物、环氧烷烃、二(卤代甲基)苯、三(卤代甲基)苯、四(卤代甲基)苯、甲苯磺酸酯、二缩水甘油醚、三缩水甘油醚、二缩水甘油酯、三缩水甘油酯、二(卤代甲基)芳基或其组合。
9.根据权利要求I至7中任一项所述的胺聚合物，其中所述交联单体具有通式X-R1-X,其中每个X独立地是离去基团且R1是(2至C16亚烷基、亚芳基、-NH-C (NH) -NH-、-NH-C (NH2+) -NH-、二甲基联苯基或C2至C5tl亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代。
10.根据权利要求9所述的胺聚合物，其中R1是C2至C16亚烷基、C2至C16亚芳基或C2至C5tl亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被酰胺、羰基、环烷基、醚、 酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代。
11.根据权利要求8所述的胺聚合物，其中所述交联单体是1，2_二溴乙烷、I，3- 二氯丙烧、I, 2- 二氯乙烧、I-溴代-2-氯乙烧、I, 3- 二氯丙烧、1，3- 二溴丙烧、1，4- 二氯丁烧)、I，4- 二溴丁烷、I，5- 二氯戊烷、I，5- 二溴戊烷、I，6- 二氯己烷、I，6- 二溴己烷、I，7- 二氯庚烧、I，7- 二溴庚烧、1，8- 二氯羊烧、1，8- 二溴羊烧、1，9- 二氯壬烧、1,9- 二溴壬烧、1，10- 二氯癸烷、1，10-二溴癸烷、1，11-二溴 i^一烷、1，11-二氯 i^一烷、1，12-二氯十二烷、1，12-二溴十二烷、碘甲基)环氧乙烷、1，3_ 二环氧丁烷、1，5_ 二环氧己烷、4-甲苯磺酰甲氧基-1，2-环氧丁烷、溴代-1，2-环氧丁烷、1，2，7，8_二环氧辛烷、1，4_ 二(2'，3'-环氧丙基)全氟正丁烷、1，2，9，10_ 二环氧癸烷、三(2，3_环氧丙基)异氰脲酸酯)、1，4_ 二氯甲基苯、.1，4-二溴甲基苯、1，2，3-三氯苯、1，2，4-三氯苯、1，3，5-三氯苯、1，2，3-三溴苯、1，2，4-三溴苯、I，3, 5-三溴苯、1, 2,4, 5-四氯苯、1, 2,4, 5-四溴苯、甲苯磺酸缩水甘油酯、3-硝基苯磺酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、1，4- 丁二醇二缩水甘油醚、1，2-乙二醇二缩水甘油醚、甘油二缩水甘油醚、1，3-二缩水甘油基甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、二乙二醇二缩水甘油醚、I，4- 二(缩水甘油基氧基)苯、间苯二酚二缩水甘油基醚、1，6_己二醇二缩水甘油醚、三羟甲基丙烷二缩水甘油醚、1，4_环己烷二甲醇二缩水甘油醚、2，2' -二(缩水甘油基氧基)二苯基甲烷、双酚F二缩水甘油醚、双酚A二缩水甘油醚、1，3_二(3-缩水甘油基氧基丙基)四甲基二硅氧烷、.9，9-二 [4-(缩水甘油基氧基)苯基]氟、4，4'-亚甲基二(N，N-二缩水甘油基苯胺)、N,N- 二缩水甘油基苯胺)、三缩水甘油基异氰脲酸酯、甘油三缩水甘油醚、N，N- 二缩水甘油基-4-缩水甘油基氧基苯胺、三羟甲基乙烷三缩水甘油醚、三羟甲基丙烷三缩水甘油醚、甘油丙氧基三缩水甘油醚、三羟苯基甲烷三缩水甘油醚)、1，2-环己烷二甲酸二缩水甘油酯、异氰脲酸(S，S，S)-三缩水甘油酯、异氰脲酸(R，R，R)-三缩水甘油酯、I，3-二-(2，3-环氧丙基氧基)_2-(2, 3- _■轻基丙基氧基)丙烧、2,6- _.(环氧乙烧-2-基甲基)-I, 2, 3, 5,.6，7-六羟基吡咯并[3，4-f]异吲哚-1，3，5，7-四酮、5-羟基-6，8-二(环氧乙烷_2_基甲基)-4-氧代_4h_色原烯-2-甲酸乙酯、二 [4-(2, 3-环氧-丙基硫基)苯基]-硫化物、二环氧基异氰服酸酯、3, 7,14-二 [[3_(环氧基丙氧基)丙基]二甲基甲娃烧基氧基]-1，3,.5，7，9，11，14_七环戊基三环丙[7. 3. 3. 15，11]七硅氧烷、二(卤代甲基)苯、二(卤代甲基)联苯基、二(卤代甲基)萘、丙烯酰氯、丙烯酸甲酯、二(2-氯乙基)氯化铵、三(2-氯乙基)氯化铵、氯乙酸甲酯或其组合。
12.根据权利要求11所述的胺聚合物，其中所述交联单体是1，2_二溴乙烷、1，3_ 二氯丙烧、I, 2- 二氯乙烧、I-溴代-2-氯乙烧、I, 3- 二氯丙烧、1，3- 二溴丙烧、1，4- 二氯丁烧)、I，4- 二溴丁烷、I，5- 二氯戊烷、I，5- 二溴戊烷、I，6- 二氯己烷、I，6- 二溴己烷、I，7- 二氯庚烧、I，7- 二溴庚烧、1，8- 二氯羊烧、1，8- 二溴羊烧、1，9- 二氯壬烧、1,9- 二溴壬烧、1，10- 二氯癸烷、1，10-二溴癸烷、1，11-二溴 i^一烷、1，11-二氯 i^一烷、1，12-二氯十二烷、1，12-二溴十二烷或其组合。
13.根据权利要求12所述的胺聚合物，其中所述交联单体是I，8-二氯辛烷、I，8- 二溴羊烧、I，9_ 二氣壬烧、1，9_ 二漠壬烧、1，10- 二氣癸烧、1，10- 二漠癸烧、1，12- 二氣十二烧、1，11- 二溴i^一烷、1，11- 二氯i^一烷、1，12- 二溴十二烷或其组合。
14.根据权利要求I至13中任一项所述的胺聚合物，其中当所述交联单体是双官能时，所述咪唑单体与所述交联单体的摩尔比是约I : I至约I : 5。
15.根据权利要求I至13中任一项所述的胺聚合物，其中当所述交联单体是三官能时，所述咪唑单体与所述交联单体的摩尔比是约2 I至约I : 5。
16.根据权利要求14或15所述的胺聚合物，其中所述咪唑单体与所述交联单体的摩尔比是约I : I至约I : 2。
17.一种胺聚合物，其包含衍生自胺单体和交联单体的聚合的重复单元，所述胺单体具有式2A的结构
18.根据权利要求17所述的胺聚合物，其中R22是氢或甲基，R2是C6至C8亚烷基，R26是氢，且交联单体是表氯醇或X-CH2-CH(OH) -CH2-X。
19.根据权利要求18所述的胺聚合物，还包含X-R1-X的交联单体，其中每个X独立地是离去基团，且R1是C8至C16亚烷基。
20.一种胺聚合物，其包含衍生自具有式NR11R12-R1-NR11R12的胺和式3或其盐的交联咪唑单体的聚合的重复单元
21.根据权利要求20所述的胺聚合物，其中R3是支链C3至C2tl亚烷基；或C1至C2tl亚烷基，其中所述-CH2-基团中的一个或多个被羟基、齒代、氨基、烷氧基或芳基氧基取代。
22.根据权利要求21所述的胺聚合物，其中R3是支链C3至C2tl亚烷基。
23.根据权利要求20所述的胺聚合物，其中所述交联单体具有式3A的结构
24.根据权利要求20或21所述的胺聚合物，其中R4是氢或甲基。
25.根据权利要求20至24中任一项所述的胺聚合物，其中所述胺与交联咪唑单体的摩尔比是约2 I至约1:1。
26.根据权利要求20至24中任一项所述的胺聚合物，其中所述胺与交联咪唑单体的摩尔比约I. 3 I。
27.一种胺聚合物，其包含衍生自具有式NR11R12-R1-NR11R12的胺和式5或其盐的交联咪唑单体的聚合的重复单元
28.根据权利要求27所述的胺聚合物，其中R3是支链C3至C2tl亚烷基；或C1至C2tl亚烷基，其中所述-CH2-基团中的一个或多个被羟基、齒代、氨基、烷氧基或芳基氧基取代。
29.根据权利要求28所述的胺聚合物，其中R3是支链C3至C2tl亚烷基。
30.根据权利要求27所述的胺聚合物，其中所述交联咪唑单体具有式5A的结构
31.根据权利要求27至29中任一项所述的胺聚合物，其中R4是氢或甲基。
32.根据权利要求23至3111中任一项所述的胺聚合物，其中所述胺与交联咪唑单体的摩尔比是约2 I至约1:1。
33.根据权利要求23至31中任一项所述的胺聚合物，其中所述胺与交联咪唑单体的摩尔比是约I. 3 I。
34.根据权利要求23至33中任一项所述的胺聚合物，其中R1是C2至C16亚烷基。
35.根据权利要求34所述的胺聚合物，其中R1是C8至C12亚烷基。
36.根据权利要求23至35中任一项所述的胺聚合物，其中R3是C3至C12亚烷基。
37.一种胺聚合物，其包含衍生自具有式NR11R12-R1-NR11R12的胺和式6或其盐的交联哌啶鎗单体的聚合的重复单元
38.根据权利要求37所述的胺聚合物，其中R3是支链C3至C2tl亚烷基；或C1至C2tl亚烷基，其中所述-CH2-基团中的一个或多个被羟基、齒代、氨基、烷氧基或芳基氧基取代。
39.根据权利要求38所述的胺聚合物，其中R3是支链C3至C2tl亚烷基。
40.根据权利要求37至39中任一项所述的胺聚合物，其中R4是甲基。
41.根据权利要求37至40中任一项所述的胺聚合物，其中R2是C2至C4亚烷基。
42.根据权利要求37至41中任一项所述的胺聚合物，其中R3是Cltl至C12亚烷基。
43.根据权利要求37至42中任一项所述的胺聚合物，其中所述胺单体具有式2A的结构
44.根据权利要求43所述的胺聚合物，其中R22是氢或甲基、R2是C6至C8亚烷基，且R26是氢。
45.根据权利要求37至44所述的胺聚合物，进一步包含X-R1-X的交联单体，其中每个X独立地是离去基团，且R1是C8至C16亚烷基。
46.一种胺聚合物，其包含式(4)的链段
47.根据权利要求46所述的胺聚合物，其中R21是-R2-N(R26)(R27)。
48.根据权利要求46或47所述的胺聚合物，其中R2是C2至C6亚烷基。
49.根据权利要求46至48中任一项所述的胺聚合物，其中R26和R27独立地是氢或C8至C12亚烷基。
50.根据权利要求49所述的胺聚合物，其中R26和R27各自是C8至C12亚烷基。
51.一种胺聚合物，其包含衍生自胺单体和交联单体的聚合的重复单元，其中所述胺单体是具有以下结构的式7:
52.根据权利要求51所述的胺聚合物，其中R3和R31独立地是支链C3至C2tl亚烷基；或C1至C2tl亚烷基，其中所述-CH2-基团中的一个或多个被羟基、卤代、氨基、烷氧基或芳基氧基取代。
53.根据权利要求52所述的胺聚合物，其中R3和R31独立地是支链C3至C2tl亚烷基。
54.根据权利要求51至53中任一项所述的胺聚合物，其中R4是甲基。
55.根据权利要求51至54中任一项所述的胺聚合物，其中R2是C2至C4亚烷基。
56.根据权利要求51至55中任一项所述的胺聚合物，其中R3是Cltl至C12亚烷基。
57.根据权利要求51至56中任一项所述的胺聚合物，其中R31是Cltl至C12亚烷基。
58.一种胺聚合物，其包含衍生自胺单体和交联单体的聚合的重复单元，其中所述胺单体是具有以下结构的式8或9的胺
59.根据权利要求58所述的胺聚合物，其中R3和R31独立地是支链C3至C2tl亚烷基；或C1至C2tl亚烷基，其中所述-CH2-基团中的一个或多个被羟基、卤代、氨基、烷氧基或芳基氧基取代。
60.根据权利要求59所述的胺聚合物，其中R3和R31独立地是支链C3至C2tl亚烷基。
61.根据权利要求58至60中任一项所述的胺聚合物，其中R4是氢或甲基。
62.根据权利要求58至61中任一项所述的胺聚合物，其中R2是C2至C4亚烷基。
63.根据权利要求58至62中任一项所述的胺聚合物，其中R3是Cltl至C12亚烷基。
64.根据权利要求58至63中任一项所述的胺聚合物，其中R31是Cltl至C12亚烷基。
65.根据权利要求58至64中任一项所述的胺聚合物，其中所述胺单体具有式8的结构。
66.根据权利要求58至61、63和64中任一项所述的胺聚合物，其中所述胺单体具有式9的结构。
67.根据权利要求58至66中任一项所述的胺聚合物，进一步包含具有式NR11R12-R1-NR11R12的胺单体，其中R1是C2至C16亚烷基、亚芳基、二甲基联苯基或C2至C5tl亚烷基，其中所述亚烷基基团的-CH2-基团中的一个或多个被胺、酰胺、羰基、环烷基、醚、酯、环烷基、芳基或杂环功能团替代；且 R11和R12独立地是氢或烷基。
68.一种胺聚合物，其包含衍生自胺单体和交联单体的聚合的重复单元，其中所述胺单体具有以下结构
69.根据权利要求I至68中任一项所述的胺聚合物，其当使用体外A测定测量时，具有至少O. 40mmol/g的对于胆汁酸的结合亲和力。
70.根据权利要求I至68中任一项所述的胺聚合物，其当使用体外B测定测量时，具有至少2. 22mmol/g的对于胆汁酸的结合容量。
71.根据权利要求I至70中任一项所述的胺聚合物，其当以O.5%的剂量在喂西方饮食的金黄色叙利亚仓鼠中测量时，具有比盐酸考来维仑大至少25%的体内结合容量。
72.根据权利要求71所述的胺聚合物，其中所述体内结合容量比盐酸考来维仑大至少.50%。
73.根据权利要求71所述的胺聚合物，其中所述体内结合容量比盐酸考来维仑大至少.75%。
74.根据权利要求71所述的胺聚合物，其中所述体内结合容量比盐酸考来维仑大至少.100%。
75.根据权利要求I至74中任一项所述的胺聚合物，其中对于体内测量的粪便中的胆汁酸，在所述粪便中有至少11%初级胆汁酸。
76.根据权利要求I至74中任一项所述的胺聚合物，其中对于体内测量的粪便中的胆汁酸，在所述粪便中有至少15%初级胆汁酸。
77.根据权利要求I至76中任一项所述的胺聚合物，具有约2至约100的溶胀率。
78.根据权利要求77所述的胺聚合物，其中所述溶胀率为约2至约20。
79.根据权利要求77所述的胺聚合物，其中所述溶胀率为约2至约10。
80.根据权利要求I至79中任一项所述的胺聚合物，其中所述玻璃化转变温度大于(TC。
81.根据权利要求80所述的胺聚合物，其中所述玻璃化转变温度大于25°C。
82.根据权利要求I至81中任一项所述的胺聚合物，其呈其盐形式且具有以下抗衡离子Cl_、Br_、CH30S03_、HS04_、S042_、硝酸根、HC03_、C032_、乙酸根、乳酸根、磷酸根、磷酸氢根、甲磺酸根、富马酸根、苹果酸根、丙酮酸根、丙二酸根、苯甲酸根、葡萄糖醛酸根、草酸根、乙酰甘氨酸根、琥珀酸根、丙酸根、丁酸根、抗坏血酸根、柠檬酸根、酒石酸根、马来酸根、叶酸根、氨基酸衍生物、核苷酸、脂质、磷脂或其组合。
83.根据权利要求82所述的胺聚合物，其中所述抗衡离子是Cl_、Br_、C032_、柠檬酸根或其组合。
84.根据权利要求I至83中任一项所述的胺聚合物，其中所述聚合物是平均直径为约.50微米至约100微米的粒子。
85.根据权利要求84所述的胺聚合物，其中所述粒子是小珠。
86.根据权利要求85所述的胺聚合物，其中所述小珠是大体球形的小珠。
87.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和权利要求I至86中任一项所述的胺聚合物。
88.根据权利要求I至87中任一项所述的胺聚合物，其中所述聚合物或组合物是自由流动的粉末。
89.—种降低动物受试者中的血清LDL-胆固醇的方法，其包括向有需要的动物受试者施用有效量的根据权利要求I至86中任一项所述的胺聚合物或根据权利要求87或88所述的药物组合物。
90.一种治疗动物受试者中的糖尿病的方法，其包括向有需要的动物受试者施用有效量的根据权利要求I至86中任一项所述的胺聚合物或根据权利要求87或88所述的药物组合物。
91.一种治疗动物受试者中的阿尔茨海默病、非酒精性脂肪性肝炎、瘙痒症、IBS-D或特发性胆汁酸吸收不良的方法，其包括向有需要的动物受试者施用有效量的根据权利要求I至86中任一项所述的胺聚合物或根据权利要求87或88所述的药物组合物。
92.一种从动物受试者除去胆汁盐的方法，其包括向有需要的动物受试者施用有效量的根据权利要求I至86中任一项所述的胺聚合物或根据权利要求87或88所述的药物组合物。
93.根据权利要求89至92中任一项所述的方法，其还包括向动物受试者施用治疗血脂异常的剂。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述治疗血脂异常的剂是给所述动物受试者的羟基甲基-戊二酰基-辅酶A(HMG辅酶A)还原酶抑制剂、贝特类药物、胆固醇吸收抑制剂、尼克酸(即烟酸或其衍生物)、植物留醇、肠脂酶抑制剂、肠的或分泌的磷脂酶A2抑制剂、Apo-BlOO的合成或正常活性的抑制剂、ApoA的合成或正常活性的激动剂、或调节胆固醇吸收或代谢的任何剂、或其组合。
95.根据权利要求93或94所述的方法，其中向所述动物受试者同时施用所述胺聚合物和所述治疗血脂异常的剂或其组合。
96.根据权利要求93或94所述的方法，其中向所述动物受试者相继施用所述胺聚合物所述治疗血脂异常的剂或其组合。
97.根据权利要求94至96中任一项所述的方法，其中所述治疗血脂异常的剂是HMG辅酶A还原酶抑制剂，所述HMG辅酶A还原酶抑制剂包含选自由以下组成的组的他汀类药物阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀及其组合。
98.根据权利要求94至96中任一项所述的方法，其中所述治疗血脂异常的剂是贝特类药物，所述贝特类药物包含苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非贝齐、非诺贝特或其组合。
99.根据权利要求94至96中任一项所述的方法，其中所述治疗血脂异常的剂是胆固醇吸收抑制剂，所述胆固醇吸收抑制剂包含依泽替米贝。
100.根据权利要求89至99中任一项所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少15%。
101.根据权利要求100所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少20%。
102.根据权利要求100所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少25%。
103.根据权利要求100所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少30%。
104.根据权利要求89至99中任一项所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的日剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少15%。
105.根据权利要求104所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少20%。
106.根据权利要求104所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少25%。
107.根据权利要求104所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的剂量治疗2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少30%。
108.根据权利要求89至107中任一项所述的方法，其中所述动物受试者具有原发性高脂血症或冠心病。
109.—种改善患有II型糖尿病的动物受试者中的血糖控制的方法,其包括向所述动物受试者施用有效量的根据权利要求I至86中任一项所述的胺聚合物或根据权利要求87或88所述的药物组合物。
110.根据权利要求89至99中任一项所述的方法，进一步包括向所述动物受试者施用治疗糖尿病的剂。
111.根据权利要求110所述的方法，其中向所述动物受试者同时施用所述胺聚合物、所述治疗糖尿病的剂、或其组合。
112.根据权利要求110所述的方法，其中向所述动物受试者相继施用所述胺聚合物、所述治疗糖尿病的剂、或其组合。
113.根据权利要求110至112中任一项所述的方法，其中所述治疗糖尿病的剂是磺酰脲类、双胍类、格列酮类、噻唑烷二酮类、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激活剂、α -糖苷酶抑制剂、钾通道拮抗剂、醛糖还原酶抑制剂、高血糖素拮抗剂、类视色素X受体(RXR)拮抗剂、类法尼醇X受体(FXR)激动剂、FXR拮抗剂、高血糖素样肽-I (GLP-I) ,GLP-I类似物、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、胰淀素、胰淀素类似物、SGLT2抑制剂、胰岛素、胰岛素促泌素、甲状腺激素、甲状腺激素类似物或其组合。
114.根据权利要求113所述的方法，其中所述治疗糖尿病的剂是双胍类，其中所述双胍类是二甲双胍、丁二胍、苯乙双胍或其组合。
115.根据权利要求113所述的方法，其中所述治疗糖尿病的剂是噻唑烷二酮类，其中所述噻唑烷二酮类是匹格列酮、来格列酮、罗格列酮、曲格列酮或其组合。
116.根据权利要求113所述的方法，其中所述治疗糖尿病的剂是磺酰脲类，其中所述磺酰脲类是醋磺己脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、格列奇特、格列本脲、格列喹酮、格列吡脲、格列美脲或其组合。
117.根据权利要求113所述的方法，其中所述治疗糖尿病的剂是DPP-IV抑制剂，其中所述DPP-IV抑制剂是阿格列汀、利拉利汀、沙格列汀、西他列汀、维格列汀或其组合。
118.根据权利要求113所述的方法，其中所述治疗糖尿病的剂是GLP-I类似物，其中所述GLP-I类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽或其组合。
119.根据权利要求109至118中任一项所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗18周后糖化血红素(HbA1。)下降至少0.5%。
120.根据权利要求109至118中任一项所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受试者经历不严重胃肠道不良事件的日剂量治疗18周后空腹血糖下降至少14mg/dL (O. 8mmol/L)。
121.根据权利要求109至118中任一项所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的剂量治疗18周后糖化血红素(HbA1。)下降至少O. 5%。
122.根据权利要求109至118中任一项所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的剂量治疗18周后空腹血糖下降至少14mg/dL(0. 8mmol/L)。
123.根据权利要求109至122中任一项所述的方法，其中所述动物受试者是人。
124.根据权利要求89至123中任一项所述的方法，其中每天施用少于四个单位剂量的所述胺聚合物。
125.根据权利要求89至123中任一项所述的方法，其每天施用少于三个单位剂量的所述胺聚合物。
126.根据权利要求89至123中任一项所述的方法，其中每天施用所述胺聚合物一次。
127.根据权利要求89至123中任一项所述的方法，其中所述胺聚合物以咀嚼片或口崩片、液体、粉末、含在药囊内的粉末、软明胶胶囊、或硬明胶胶囊的形式施用。
128.根据权利要求89至127中任一项所述的方法，其中每天施用一次或每天施用两次的所述聚合物的日量的胆汁酸结合容量为每天施用三次的相同聚合物的相同日量的至少75%。
129.根据权利要求128所述的方法，其中每天施用一次或每天施用两次的所述聚合物的日量的胆汁酸结合容量为每天施用三次的相同聚合物或相同组合物的相同日量的至少85%。
130.根据权利要求128所述的方法，其中每天施用一次或每天施用两次的所述聚合物的日量的胆汁酸结合容量为每天施用三次的相同聚合物或相同组合物的相同日量的至少95%。
131.根据权利要求89至130中任一项所述的方法，其中低于25%的服用每天一次或每天两次的所述聚合物的受试者经历轻微或中度胃肠道不良事件。
132.根据权利要求89至131中任一项所述的方法，其中每天施用一次或每天施用两次的所述聚合物或组合物具有约大体与每天施用三次的相同日量的所述相同聚合物或所述相同组合物相同的耐受性。
133.根据权利要求128至132中任一项所述的方法，其中所述日量是至少2克聚合物。
134.根据权利要求133所述的方法，其中所述日量是至少4克聚合物。
135.根据权利要求133所述的方法，其中所述日量是至少6克聚合物。
136.根据权利要求128至135中任一项所述的方法，其中所述聚合物的沉积屈服应力小于 4000Pa。
137.根据权利要求136所述的方法，其中所述聚合物的沉积屈服应力小于3000Pa。
138.根据权利要求136所述的方法，其中所述聚合物的沉积屈服应力小于2500Pa。
139.根据权利要求128至138中任一项所述的方法，其中通过所述聚合物的水合和沉积而形成的聚合物粒子的团块具有小于约2，500，OOOPa · s的粘度，所述粘度以O. 01秒―1的剪切速率测量。
140.根据权利要求139所述的方法，其中所述粒子的沉积团块具有小于2，000，OOOPa · s 的粘度。
141.根据权利要求139所述的方法，其中所述粒子的沉积团块具有小于I, 500, OOOPa · s 的粘度。
142.根据权利要求139所述的方法，其中所述粒子的沉积团块具有小于I,000, OOOPa · S 的粘度。
143.根据权利要求139所述的方法，其中所述粒子的沉积团块具有小于500，OOOPa-s的粘度。
144.根据权利要求138至143中任一项所述的方法，其中干形式的所述聚合物粒子具有小于约30的可压性指数，其中所述可压性指数被定义为100* (TD-BD) /TD,且BD和TD分别是堆密度和振实密度。
145.根据权利要求144所述的方法，其中所述可压性指数小于约25。
146.根据权利要求144所述的方法，其中所述可压性指数小于约20。
147.根据权利要求144所述的方法，其中所述可压性指数小于约15。
148.根据权利要求144所述的方法，其中所述可压性指数小于约10。
149.一种用于制备根据权利要求I至86中任一项所述的胺聚合物的工艺，其包括将所述胺单体与所述交联单体接触。
全文摘要
本发明提供了对于从胃肠道结合和除去胆汁盐有效的交联的胺聚合物。这些胆汁酸结合聚合物或其药物组合物可以向受试者施用以治疗各种病状，包括高胆固醇血症、糖尿病、瘙痒症、肠易激综合征-腹泻(IBS-D)、胆汁酸吸收不良等。
文档编号C08G73/06GK102858347SQ201180020473
公开日2013年1月2日 申请日期2011年2月24日 优先权日2010年2月24日
发明者I·利斯, K·比亚尼, E·康纳, S·赫克, 张洪敏, M·J·科普, E·戈卡, A·李, D·马德森, 绍钧, 张新南 申请人:瑞立普萨公司