专利名称：新吲哚菁化合物、其合成法及其精制法、使用该吲哚菁化合物的诊断用组合物、使用该诊 ...的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种属于对医疗诊断技术、医疗外科手术技术、科学测定分析技术、印刷技术、笔记技术、涂装技术、染料技术、染色技术有用的绿色色素，且具有发出近红外荧光的性质的新11引哚菁(indocyanine)化合物、其合成法及其精制法以及诊断用组合物。详细而言，涉及一种属于绿色色素且具有发出近红外荧光的性质的环状糖链环糊精结合吲哚菁化合物、其合成法及其精制法、使用该吲哚菁化合物的诊断用组合物、使用该诊断用组合物的生物体内动态测定装置以及循环可视化装置。
背景技术：
迄今为止已合成了各种各样的属于绿色色素的发出近红外荧光的吲哚菁化合物，例如，它们在医疗领域中作为眼玻璃体手术用染色用色素，肝功能检查药用色素，循环功能检查药用色素，外科手术用色素，外科手术用近红外荧光化合物，在科学领域中作为蛋白质、糖等的染色或荧光化用化合物，在印刷技术中作为色素，具有广泛的用途。在这些吲哚菁化合物中，被称为吲哚菁绿(以下，略记为「ICG J)的化合物作为肝功能检查药及循环功能检查药已被使用将近50年。近几年，作为ICG的用途，除了肝功能检查药及循环功能检查药以外，已尝试利用ICG的从生物体组织的光透过性高这一性质，向体内，例如血管、淋巴管、脑、眼、胃、乳房、食道、皮肤或其他部位，局部地给药ICG，通过观察ICG的近红外荧光来进行医疗手术及医疗诊断(非专利文献I)。在先技术文献非专利文献非专利文献I: “ ICG突光Navigation Surgery的全部”,草野满夫监制 编辑，4>夕一J 力社，(2008年11月发行) 非专利文献2: “(商品名)Diagnogreen注射用25mg”(第一三共株式会社)的附带说明书所记载的因特网主页的 URL (https ://www. daiichisankyo. co. jp/med/contents/di/dg2/pi/pdf/pi_dg2_0909. pdf)非专利文献3: R. C. Benson, H. A. Kues, Phys. Med. Biol.，23，159-163 (1978) 非专利文献4: S. Yoneyama, T. Saito, Y. Komatsu, I. Koyama, K. Takahashi, J. DuvolI-Young, I0VS, 37，1286-1290(1998).非专利文献5:Y. Ye, W. P. Li, C. J. Anderson, J. Kao, G. V. Nikiforovich, S.Achilefu, J. Am. Chem. Soc.，125，7766-7767 (2003) 非专利文献6:K. Teranishi and S. Tanabe, ITELetters on Batteries, New TechnoIogies&Medicine, I, 53-60 (2000).非专利文献7:MICHAEL O，SHAUGHNESSY et al :1994 ffiley-Liss, IncMICROSURGERY 15:40S4121994.
非专利文献8:RALPH J. P. M et al :1997 ffiley-Liss, Inc. MICROSURGERY17:402-408 1996.
发明内容
技术问题然而，ICG的绿色发色团(呈绿色所需的化学结构体)及近红外荧光团(发出近红外荧光所需的化学结构体)是疏水性的，为了使其溶于水在侧链末端结合磺酰基。因此在现有的ICG中存在如下的诸多问题。在医疗上的ICG制剂的一般使用中，对ICG25mg加蒸留水约5mL 10mL，振动搅拌溶解。ICG未能完全溶解的情况下有可能出现恶心，干呕，发热，休克等症状(非专利文献2)。另外，因为不溶解，所以不能用生理食盐水等其他的水溶液进行初期溶解(非专利文献2)。 ICG由于如上所述结合有磺酰基所以具有水溶性，但化学结构上疏水性烃基多而具有表面活性，所以具有产生向脂质的吸附的性质。因此，注入到血管、脏器等的生物体组织中时，有时通过附着到注入部位、或误漏、或逆流而附着到非目标生物体组织上。附着于生物体组织的ICG，难以通过擦拭操作、吸取操作从生物体组织除去，有可能成为外科手术、医疗诊断的障碍。ICG在水溶液中具有分子缔合性质。其作为I个原因，在水溶液中的荧光强度低(非专利文献3、4)。另外，ICG在水中溶解后随着时间变为不溶，难以作为水溶液长期保存，而且低温冻结保存会助长不溶解。另外，在ICG制剂中含有5%以下的Nal，根据情况还存在有可能引起碘过敏症的问题(非专利文献2)。另外，ICG在静脉注射时，迅速集积在肝脏被肝排泄，因此其他的器官，例如肾脏、输尿管、膀胱、尿道、心脏、肺等器官的荧光摄像较困难。另外，ICG在静脉注射时随血液移动，所以向末梢组织的移动少，难以观测向间质的移动。本发明以解决如上述的现有的ICG的问题为目的。即，以提供一种属于绿色色素的可发出近红外荧光的新吲哚菁化合物为目的，其特征为在水或生理食盐水中的溶解性高，容易从生物体组织除去，水溶液中的分子缔合性低，在水溶液中的近红外荧光强度高，对肝脏以外的器官，例如肾脏、输尿管、膀胱、尿道、心脏、肺也能进行荧光摄像。另外，提供具有该特征的新吲哚菁化合物的化学合成法以及它的精制法。并且，提供含有上述新吲哚菁化合物的诊断用组合物也属于所要解决的课题。另外，以提供通过利用这些诊断用组合物而能对与生物体内水分平衡等相关的新吲哚菁化合物体内动态进行评价的生物体内动态测定装置，以及，使生物体中的血液、淋巴液、尿及其他水分的循环可视化的方法和装置为课题。解决问题的技术方案本发明人为了解决上述课题经反复潜心研究的结果，发现了可发出近红外荧光的化合物，其可使用于利用发出近红外荧光性质的外科手术和医疗诊断中，从而解决了上述的ICG的问题。即，发现了一种新吲哚菁化合物，其特征为属于绿色色素且发出近红外荧光，在水或生理食盐水中的溶解性高，容易从生物体组织除去，水溶液中的分子缔合低，水溶液中的近红外荧光强度高，从而完成了本发明。而且还发现了该新吲哚菁化合物的化学合成方法以及精制方法，从而完成了本发明。并且得以提供含有上述新吲哚菁化合物的诊断用组合物。进而得以提供通过利用该诊断用组合物而即使在静脉给药时也能对肝脏以外的器官进行荧光摄像的方法。并且，得以提供对与生物体内水分平衡等相关的新吲哚菁化合物体内动态进行评价的方法和生物体内动态测定装置，以及，使生物体中的血液、淋巴液、尿以及其他水分的循环可视化的方法和装置。本发明的第一个新吲哚菁化合物是向ICG的绿色发色团(呈绿色所需的化学结构体)和近红外荧光团(发出近红外荧光所需的化学结构体)使环状糖链环糊精共价结合的化合物。另外，本发明的第二个新吲哚菁化合物的特征是通过在环糊精的空洞内包合属于吲哚菁结构的疏水性部位的萘基部位，从而用亲水性的葡萄糖基披覆属于疏水性部位的萘基部位，使吲哚菁分子结构的大部分区域成为三维性亲水性。因此，相对于ICG所具备的因同 时具有疏水性部位和磺酰基的亲水性带来的类似表面活性的性质的特征，本发明的化合物的特征为其分子内的疏水性部位被环糊精披覆，所以没有类似表面活性的性质。具体而言，本发明如下< I >化学式I表示的环糊精结合吲哚菁化合物，其特征在于，吲哚菁类与环状糖链环糊精共价结合而成；[化学式I]
权利要求
1.一种环糊精结合吲哚菁化合物，以下述化学式I表示； [化学式I]
2.—种环糊精结合吲哚菁化合物，以下述化学式2表示，其特征在于，吲哚菁的萘基的至少一部分在环糊精的空洞包合； [化学式2]
3.如权利要求I所述的环糊精结合吲哚菁化合物，以下述化学式3表示； [化学式3]
4.如权利要求2所述的环糊精结合吲哚菁化合物，以下述化学式4表示； [化学式4]
5.如权利要求3所述的环糊精结合吲哚菁化合物，以下述化学式5表示； [化学式5]
6.如权利要求4所述的环糊精结合吲哚菁化合物，以下述化学式6表示；
7.如权利要求3所述的环糊精结合吲哚菁化合物，以下述化学式7表示；
8.如权利要求4所述的环糊精结合吲哚菁化合物，以下述化学式8表示； [化学式8]
9.如权利要求3表示的环糊精结合吲哚菁化合物，以下述化学式9表示；
10.如权利要求4所述的环糊精结合吲哚菁化合物，以下述化学式10表示；
11.如权利要求3所述的环糊精结合吲哚菁化合物，以下述化学式11表示； [化学式11]
12.如权利要求4所述的环糊精结合吲哚菁化合物，以下述化学式12表示；
13.一种权利要求1、3、5、7、9、11中的任一项所述的环糊精结合吲哚菁化合物的化学合成法，其特征在于，包括 (1)将吲哚菁羧酸化合物和氨基环糊精在溶剂中混合的工序；以及 (2)加入脱水缩合剂进行脱水缩合反应的工序。
14.一种权利要求2、4、6、8、10、12中的任一项所述的环糊精结合吲哚菁化合物的化学合成法，其特征在于，将权利要求1、3、5、7、9、11中的任一项所述的环糊精结合吲哚菁化合物在水中进行包合反应。
15.一种权利要求I 12中的任一项所述的环糊精结合吲哚菁化合物的精制法，是通过将该化合物用含HCl的溶剂进行洗提的柱层析法进行的。
16.—种诊断用组合物，通过向体内注入而使用，是含有权利要求I 12中的任一项所述的环糊精结合吲哚菁化合物的水溶液。
17.如权利要求16所述的诊断用组合物，其中，实质上不含碘。
18.—种环糊精结合吲哚菁化合物的生物体内动态测定装置，具有 激发光照射单元，对于给药了权利要求16或17所述的诊断用组合物的生物体的一部分，向所述环糊精结合吲哚菁化合物照射激发光； 荧光强度测定单元，测定通过所述激发光照射单元激发的所述环糊精结合吲哚菁化合物发出的荧光的强度；以及 生物体内动态计算单元，由从所述荧光强度测定单元经时获取的所述荧光强度，求出该荧光强度的经时变化，从而算出所述环糊精结合吲哚菁化合物在所述生物体的一部分中向间质液中移动的速度和/或向所述间质外移动的速度。
19.一种循环可视化装置，具有 激发光照射单元，对于给药了权利要求16或17所述的诊断用组合物的生物体的一部分，向所述环糊精结合吲哚菁化合物照射激发光； 荧光成像单元，二维性地获取通过所述激发光照射单元激发的所述环糊精结合吲哚菁化合物发出的荧光的强度，从而得到所述环糊精结合吲哚菁化合物在生物体内的分布状态数据； 形态成像单元，二维性地获取除了所述环糊精结合吲哚菁化合物发出的所述荧光波长以外波长的光的强度，从而得到对所述生物体的一部分的形态数据；以及 显示单元，将通过所述形态成像单元得到的所述形态数据和通过所述荧光成像单元得到的所述分布状态数据进行重叠而显示所述生物体的一部分中所述环糊精结合吲哚菁化合物的分布状态。
20.如权利要求19所述的循环可视化装置，其中，所述显示单元将所述生物体的一部分中所述环糊精结合吲哚菁化合物的分布量低于规定基准的部分，作为坏死部分进行显 示。
21.如权利要求18所述的生物体内动态测定装置，具有 肿胀进展预测单元，从所述生物体的一部分中向间质液内外移动的速度，预测所述生物体的一部分以后进展的肿胀程度。
22.如权利要求21所述的生物体内动态测定装置，其中，所述肿胀进展预测单元是预测与经过规定时间以后的向所述间质液中的移动速度的大小所相应的程度的肿胀进展，所述规定时间是从给药所述诊断用组合物至所述环糊精结合吲哚菁化合物在全身的血液中分散为止的时间。
23.一种生物体内动态测定装置，其特征在于，具有 激发光照射单元，对给药了权利要求16或17所述的诊断用组合物的生物体的一部分及对照部位，向所述环糊精结合吲哚菁化合物照射激发光， 荧光强度测定单元，测定通过所述激发光照射单元激发的所述环糊精结合吲哚菁化合物发出的荧光的强度， 生物体内动态计算单元，通过从所述荧光强度测定单元经时获取的所述荧光强度，求出其荧光强度的经时变化，从而算出所述环糊精结合吲哚菁化合物在所述生物体的一部分中向间质液中移动的速度和/或向所述间质外移动的速度，以及 肿胀进展预测单元，从所述生物体的一部分中的向间质液内外移动的速度，预测所述生物体的一部分的以后进展的肿胀程度； 其中，所述肿胀进行预测单元是这样的单元从到达规定时间为止的所述生物体的一部分的荧光强度的变化和所述对照部位的荧光强度的变化，求出流动于对照部位的血流量与所述生物体的一部分的血流量的关系，其中，所述规定时间是从给药所述诊断用组合物至所述环糊精结合吲哚菁化合物在全身的血液中分散为止的时间；将经过所述规定时间以后的、以所述对照部位荧光强度的变化作为对照的所述生物体的一部分的荧光强度的变化程度，用其关系进行计算；根据算出的所述变化程度的大小对肿胀的进展进行预测。
24.一种生物体内动态测定装置，其特征在于，具有 激发光照射单元，对给药了权利要求16或17所述的诊断用组合物的生物体器官，向所述环糊精结合吲哚菁化合物照射激发光； 荧光强度测定单元，测定通过所述激发光照射单元激发的所述环糊精结合吲哚菁化合物发出的荧光的强度；以及 生物体内动态计算单元，由所述荧光强度测定单元经时地获取的所述荧光强度，评价在所述器官中的所述环糊精结合吲哚菁化合物的生物体内动态。
25.如权利要求24所述的生物体内动态测定装置，其中，所述器官为肾脏、输尿管、膀胱及尿道中的任一个。
全文摘要
本发明的课题是提供解决了以往的吲哚菁绿对水和生理食盐水的溶解性等问题的新吲哚菁化合物、其合成法及精制法、以及含该新吲哚菁化合物的诊断用组合物。并且提供利用该诊断用组合物的评价新吲哚菁化合物在体内动态的方法、以及生物体内动态测定装置、使生物体内的血液等的水分的循环可视化的方法和装置。并且，还发现了在环状糖链环糊精的空洞内包合近红外荧光性吲哚菁分子的疏水性部位、用葡萄糖披覆吲哚菁分子的疏水性部位的新吲哚菁化合物及其合成法和精制法。而且，通过利用包含所述新吲哚菁化合物的诊断用组合物，实现了静脉给药时的肝脏以外的器官的荧光摄像方法、新吲哚菁化合物体内动态评价方法、生物体内动态测定装置、以及使生物体内的血液等的水分的循环可视化的方法和装置。
文档编号C08B37/16GK102770460SQ20118000673
公开日2012年11月7日 申请日期2011年1月28日 优先权日2010年1月28日
发明者寺西克伦, 平田仁, 新井哲也 申请人:国立大学法人三重大学, 国立大学法人名古屋大学