生物可吸收的聚合物组合物及医疗器械的利记博彩app

专利名称：生物可吸收的聚合物组合物及医疗器械的利记博彩app
生物可吸收的聚合物组合物及医疗器械相关申请的交叉引用本申请为以下美国申请的部分连续案2009年10月13日提交的美国申请序号 12/578，432、2009年10月9日提交的美国申请序号12/576，965、2009年7月22日提交的美国申请序号12/507，663、2007年10月20日提交的美国申请序号11/875, 887、2007 年10月20日提交的美国申请序号11/875，892、2007年7月20日提交的美国申请序号 11/781，234和2007年7月20日提交的美国申请序号11/781, 232，在此通过援引将以上申请全文并入。本申请还要求2009年5月15日提交的美国临时申请第61/178，878号的优先权。
背景技术：
虽然生物可吸收聚合物的用途众所周知，但研发出承受高压(曝露在如动脉收缩和血流的压力下)的用于医疗器械的有效生物可吸收聚合物，对于生物医学家来说，仍然是一个巨大的挑战。因此，可保持形状并能在合理时间段内不降解且不会引起强烈的免疫响应的生物可吸收支架的研发仍是一个悬而未决的问题。生物可吸收聚合物包含各类繁多的不同聚合物。最典型的生物可吸收聚合物由以丙交酯骨架为基础的脂肪族聚酯，如聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚D，L-丙交酯、内消旋丙交酯、乙交酯、与共聚单体(如三亚甲基碳酸酯(TMC)或ε-己内酯(ECL))形成于共聚物部分中的均聚物或杂聚物构成。美国专利No. 6，706，854 ；美国专利No. 6，607，548 ；欧洲专利ΕΡ0401844 ;W02006/111578 和 Jeon et al. Synthesis and Characterization of Po Iy (L-Iactide)-Poly ( ε-caprolactone)Multiblock Copolymers. Macromolecules 2003 36,5585-5592. (Jeon等人的聚L-丙交酯-聚ε -己内酯多嵌段共聚物的合成与表征，大分子，2003 :36，5585-5592)。并且，医疗器械(如支架)与生物可降解物质的联合使用有助于克服通常与金属支架有关的创伤后应激伤害(如再狭窄)。从化学角度看，人们对聚丙交酯的合成非常熟悉(参见例如http:// vww. puracbiomaterials. com/purac_bio_com, October10,2009/ ；http://www. boehringer-ingelheim. com/corporate/ic/pharmachern/products/resomer. asp，2009 年 10月10日)。聚合物一旦形成，可以将其与其它多聚合物或药物共混在一起，挤压或成型， 然后使其经受温度变化或物理性应力。这些处理改变了最终的晶体结构，得到的复合物或杂化材料具有独特的物理特性，包括晶体结构和机械特性。这些生物可吸收的共混物通常包括基础聚合物(自身也可以是共混物)以及附加聚合物。附加聚合物向基础聚合物提供额外的分子自由体积以允许聚合物足够的分子运动，以便在生理条件下，可以发生再结晶。此外，增加的分子自由体积也允许增加的吸水量， 有助于本体降解动力学。该特性允许温度敏感、具有活性的药物包纳入上述共混物中。由于最终导致再狭窄的炎症是引入任何“外源性”医疗器械(如金属支架)的主要问题，因此，同样重要的是开发不会刺激免疫系统(不会出现与使用其它医疗器械的情况的程度)的共混物。例如，某些聚合物共混物亲水性的增加会减少补体系统的激活(参见 Dong et. al,J. of Biomedical Materials Research,part A,DOI 10. 1002，2006) (Dong 等人的生物医学材料研究，第A部分，数字对象标识(DOI) 10. 1002,2006)。因此，问题的关键是开发能够制造出结构坚固的医疗器械(如支架)的共混物，其中所述医疗器械能在体内保持一定的时间，随后发生降解，而不会对产生严重的免疫响应。

发明内容
本发明提供一种支架，所述支架由聚合物共混物构成，所述共混物包括由聚L-丙交酯、聚D-丙交酯或其混合物形成的聚合物，以及包含与ε -己内酯或三亚甲基碳酸酯 (trimethylcarbonate)连接的聚L-丙交酯或聚D-丙交酯的共聚物部分构成。共聚物部分包括与ε -己内酯或三亚甲基碳酸酯连接的聚L-丙交酯或聚D-丙交酯，其中，所述共聚物部分的聚L-丙交酯或聚D-丙交酯的顺序相对于ε -己内酯或三亚甲基碳酸酯的分布而言是任意的。所述聚合物共混物的晶体结构显示广角X射线散射(WAXS) 2 θ值为约16. 48 和约18. 76。在一些实施例中，共聚物部分是与ε-己内酯连接的聚L-丙交酯或聚D-丙交酯。在一个实施例中，支架可由含有约20% (w/w)至约45% (w/w)的聚L-丙交酯、 约30% (w/w)至约50% (w/w)的聚D-丙交酯以及约10% (w/w)至约35%的聚L-丙交酯-TMC共聚物(约60/40毫摩尔至约80/20毫摩尔，一个实施例中为70/30毫摩尔)或聚 L-丙交酯-ε -己内酯共聚物的共混物制得 ’聚L-丙交酯或聚D-丙交酯的含量从约20% 至约 95% (w/w)；从约 50% (w/w)至约 95% (w/w)；从约 60% (w/w)至约 95% (w/w)或从约 70% (w/w)至约 80% (w/w)。在另一实施例中，所述支架包含共混物，所述共混物由聚合物和共聚物部分形成， 所述聚合物由聚L-丙交酯、聚D-丙交酯或其混合物形成，且所述共聚物部分包含与ε -己内酯或三亚甲基碳酸酯连接的聚L-丙交酯或聚D-丙交酯。共聚物部分中的聚L-丙交酯或聚D-丙交酯的顺序相对于ε -己内酯或三亚甲基碳酸酯的分布而言是任意的，且所述组合物中含有至少约95% (w/w)的非晶态物质。在一些实施例中，所述非晶态物质的百分比为至少约98%或99%。在各个实施例中，组合物的结晶度百分比在约0% (w/w)至10%， 在约20% (w/w)至约70%，在约30% (w/w)至约60%或在约30% (w/w)至约60% (w/w) 范围内。支架也可以由聚合物共混物形成，所述共混物包含由聚L-丙交酯、聚D-丙交酯或其混合物形成的聚合物，以及包含与ε-己内酯或三亚甲基碳酸酯连接的聚L-丙交酯或聚 D-丙交酯的共聚物部分构成。共聚物部分中的聚L-丙交酯或聚D-丙交酯的顺序相对于 ε -己内酯或三亚甲基碳酸酯的分布而言是任意的，且广角X射线散射(WAXS)2 θ值为约 16. 65和约18. 96。WAXS 2 θ值可进一步包括位于约12. 00、约14. 80、约20. 67、约22. 35、 约23. 92、约24. 92、约29. 16和约31. 28位置的峰。利用DSC分析时，支架的聚合物共混物可在约180°C和约217°C或约178°C和约 220 °C出现Tm峰。


下面根据附图具体说明各实施例，各实施例仅作为示例性说明，且各实施例在任何情况下，均不视为对本发明的限制。图1是电脑模拟图，是生物可吸收医疗器械的局部视图，其中示出了支撑架(支架)连接体部件(strut elements)、嵌套式箍状构件(nested hoop structures)、端环、锁合机构(locking mechanism)禾口联结 “H” 区域(interconnection “H” regions)。图2是一包括膨胀构造(expanded configuration)下一生物可吸收支架的实施例的电脑生成图，其中示出了嵌套式箍状构件或环状构件、端环、蜿蜒连接体部件 (meandering strut element)和锁合机构。图3A是一预先膨胀(prematurely expanded)的生物可吸收支架的电脑模拟图， 其中示出了具有蜿蜒连接体部件和锁合机构的交替环(alternating ring)或箍状构件。 图:3B示出如图3A中同样的支撑架(支架)，其中示出了处于不同压力状态下的环状片段 (ring segment)0图4A示出一实施例的平面视图，其中示出了生物可吸收支撑架(支架)结构，其特征在于具有S形状的重复连接体结构，S形状可用其它的设计替换。图4A还示出嵌套式箍状/环状构件。图4B是一平面构造下的替代实施例，图中示出嵌套式环形特征，支架连接体构件可以用8中的设计替代。图4C是本发明一实施例的平面图示，其中结构样式构成螺旋结构。图4D示出制造的具有箍状或环状结构部件和支撑架(支架)部件的局部支架结构。图4E示出的图4D的支架结构的部分膨胀构造。图4F示出的图4D的支架结构的膨胀构造。图5示出一种以正弦波样式展示的蜿蜒连接体部件的生物可吸收支架实施例的斜视图。图6A的局部俯视图示出了一支架实施例的膨胀的箍状物或环状物和蜿蜒或正弦波状(6B)生物可吸收连接体部件。图6C示出一种生物可吸收箍状或环状部件，其中示出了径向/横向荷载力(radial/transverse load)如何在环状构件中分布。如图所示，此构件提供更好的力的分布特性，使支架在可能引起支架变形的受力下保持处于开放状态。图 6D示出正逐渐径向膨胀的箍状物。图6E图示支架小环(或小圈)逐渐径向膨胀。图6F示出称为“缩颈”的现象，其中示出了小环的横截面在蜿蜒连接体部件的特定部分缩小，结晶沿着小环横向扩散。图7A-7C示出生物可吸收医疗器械的实施例中的聚合物纤维的排列状况，以及这些排列如何在压力下发生塑性形变。图7A示出用于制造所述医疗器械的聚合物组合物的非晶态状态。图7B示出部分膨胀构造下的聚合物纤维排列；图7C示出一生物可吸收支架实施例中膨胀时纤维的结晶状态。图8A示出一生物可吸收支撑架(支架)实施例的平面图，该生物可吸收支撑架 (支架)包含结构蜿蜒连接体部件(structural meandering strut elements)、嵌套式箍状 /环状部件以及在支架管开口处设有端环。图8B示出图8A的支撑架(支架)的局部平面视图，其中示出了形成支撑架(支架)的结构蜿蜒连接体部件、嵌套式箍形/环状部件以及连接构件。支撑架(支架)以制造时的状态示出，同时也示出各种构造下的嵌套式环状构件以及结构蜿蜒部件和箍状部件之间具有“H”字母形构造的连接器。图8C示出图8B中支架结构的部分膨胀构造。图8D、8E、8F是生物可吸收支撑架(支架)壁的平面图，其中示出了可以在蜿蜒连接体部件之间进行替换的连接部件的另选设计的实施例。图8G是生物可吸收支撑架(支架)壁的平面视图，其中示出了连接体部件和箍形/环状结构样式的另选设计的实施例，并展示出了另选连接部件如何改变设计，以改变支撑架(支架)的柔韧性。 图8H图示支撑架(支架)所制造的状态，其中示出了嵌套蜿蜒连接体部件之间的嵌套式箍状/环状构件。图81为图8H的部分膨胀构造图，图8J与图8H、8K相同，图8H是其膨胀构造图，图8K是其完全膨胀构造图。图9A是生物可吸收支撑架(支架)的平面视图，其中示出了各种组件，嵌套式箍状/环状结构部件，蜿蜒/正弦曲线形连接体组件、端环部件和部件连接处具有0形环的改进连接构件。图9B是图9A中所示的支撑架(支架)的膨胀构造的斜视图。图IOA是图9A中所示的生物可吸收支撑架(支架)的连接部件，其中示出了连接器制造时的状态；图IOB和图IOC示出的是部分膨胀状态，图IOD示出的是完全膨胀状态。图IlA是未膨胀的另选的生物可吸收支撑架(支架)设计的平面视图，其中示出了连接体部件之间连接器的另选结构样式，且生物可吸收支撑架(支架)包括端环构件。图 IlB示出的是图IlA的膨胀构造。图IlC是图IlA的生物可吸收支架结构，该生物可吸收支架结构在其膨胀构造下固定在球囊导管上。图12A示出了生物可吸收支撑架(支架)结构体的另选实施例的平面视图，其中示出了膨胀构造下的连接体部件的另选设计，并示出了箍状/环状部件。图12B是图12A 的生物可吸收支架结构，该生物可吸收支架结构在其膨胀构造下安装在球囊导管上。图13A图示一生物可吸收支撑架(支架)的实施例，该生物可吸收支撑架(支架) 包含置于端环的不透射线标记物结构体(radio-opaque marker structures)和连接体片段之间的连接部件。图13B图示一种实施例，其中不透射线材料以对角线方式放置，以便在植入器械后通过射线造影术进行识别。图14A-14D是生物可吸收支撑架(支架)的单个标记物标签构件的另选实施例的横截面。图15A和图15B进一步示出生物可吸收支撑架(支架)实施例中标签不透射线标记物放置的位置；图15C是生物可吸收支架连接体实施例中的不透射线标记物标签的射线
造影图。图16A图示一种包括端环部件，锁合机构和支架连接体蜿蜒部件的支架实施例末端的膨胀构造下的平面视图。图16B是图16A所示的支撑架(支架)实施例，示出的支撑架(支架)在其皱缩构造(crimped configuration)下。图16C图示一膨胀的支撑架(支架)，其中示出了应力的分布情况。图16D图示一生物可吸收支撑架(支架)片段的实施例， 其中示出了嵌套式箍状/环状构件、支架蜿蜒片段和锁合机构或可使用另选设计进行接合 (或啮合)的保持结构(retention features)。图17A和图17B示出支撑架(支架)另选实施例的膨胀平面视图，图中示出脱开的锁合机构及其末端的端环构件。图18A-图18F图示一生物可吸收支撑架(支架)的另选实施例，其中示出了器械端环处的锁合机构的平面视图和斜视图，及其脱开(disengage)和啮合位置。图18G图示一种实施例，其中支撑架(支架)被安装在球囊导管上，锁合机构啮合，使支架以支架本体平面中一致的构造保持在导管上。图18H是图18G所示的支撑架(支架)的主视图，其中示出导管的圆周、端环和球囊。
图19A描述一种支撑架(支架)实施例的平面视图，其中示出了所制造的支架末端锁合机构的一种另选实施例。图19B是图19A所示支架的皱缩状态，其中示出了一种啮合的锁合机构。图19C示出皱缩状态的锁合机构的放大平面视图、部分膨胀构造的锁合机构的放大平面视图(19D)，锁合机构部分地啮合的端环的斜视图(19E)，皱缩构造视图(19F)， 安装在球囊导管上的视图(图19G)。图20A示出了膨胀构造的生物可吸收支架实施例锁合机构另选设计的平面视图， 皱缩构造的平面视图O0B)。图20C是末端部分的平面视图，示出皱缩构造的扣合锁定末端 (snap-fit locked end)皱缩的平面视图和膨胀构造的平面视图OOD)。图20E和图20F 图示图20A-图20F中所示的支撑架(支架)的膨胀构造和皱缩构造的斜视图。图20G图示安装在球囊导管上的支撑架(支架)。图21是一处于松弛状态和部分膨胀状态下的支撑架(支架)实施例的末端部分的平面视图，该末端部分包括端环部件、一系列脱开的锁合机构和支架连接体蜿蜒部件。图22进一步示出图21中所示的锁合机构的功能性细节和结构性细节。图23示出了扣合锁紧步骤A至E的逐步啮合过程的平面视图。图M示出支架保持结构，其中图(A)示出脱开的锁合器(locking means)；图B示出啮合的锁合器；图(C)示出皱缩的安装有导管的且锁合器完全啮合(锁定)的支架。图25A和图25B示出一种不透射线的粒子被包纳在锁合装置插头和接受器结合部分的空腔108中；图25C和图25D是这种包含从金丝上切取的不透射线粒子的锁合器的CT 扫描可视化图像。图沈图示平面的支架区域，其中识别了支架区域内的锁合装置的细节。图27是未处理(原)材料Pl 12 的DSC图谱图沘是120°C下退火15分钟的P11228的DSC图谱图29是120°C下退火15分钟和经施力(stressed)后的的DSC图谱图30是未处理的Pl 1369的DSC图谱图31是80°C下退火15分钟的Pl 1369的DSC图谱图32是80°C下退火15分钟和经施力后的样品P11369的DSC图谱图33是未处理的Pl 1371的DSC图谱图；34是80°C下退火15分钟的P11371的DSC图谱图35是80°C下退火15分钟和经施力后的样品P11371的DSC图谱图36是未处理样品Pl 12 的WAXS图谱图37a是120°C下退火15分钟的样品的WAXS图谱图37b是120°C下退火15分钟的样品的WAXS图谱的峰分析图38a是120°C下退火15分钟和经施力后的样品的WAXS图谱图38b是120°C下退火15分钟和经施力后的样品的WAXS图谱的峰分析图39是未处理样品Pl 1369的WAXS图谱图40a是80°C下退火15分钟的样品P11369的WAXS图谱图40b是80°C下退火15分钟的样品P11369的WAXS图谱的峰分析图41a是80°C下退火15分钟和经施力后的样品P11369的WAXS图谱图41b是80°C下退火15分钟和经施力后的样品P11369的WAXS图谱的峰分析
图42是未处理样品Pl 1371的WAXS图谱图43a是80°C退火15分钟的样品Pl 1371的WAXS图谱图43b是80°C下退火15分钟的样品P11371的WAXS图谱的峰分析图4 是80°C下退火15分钟和经施力后的样品P11371的WAXS图谱图44b是80°C下退火15分钟和经施力后的样品P11371的WAXS图谱的峰分析图45a是样品Pl 1369的伸长率图45b是样品Pl 1371的伸长率图46a是样品Pl 1369的拉伸强度图46b是样品Pl 1371的拉伸强度
具体实施例方式本发明所述的医疗器械包含多个蜿蜒连接体部件或构件，形成一致的样式 (consistent pattern)，例如以重复样式的形式沿着器械的圆周排布的环状结构。蜿蜒连接体结构能够彼此相邻地和/或反向地放置，使它们能够沿着器械的纵轴在可膨胀的支撑架(支架)的整个长度上径向和均勻地膨胀。在一种实施例中，可膨胀的支撑架(支架)可以包括特定的结构样式，如任选具有侧向分支的均勻支撑架的晶格结构(lattice structure)，双螺旋结构。支架结构通常包括大量的蜿蜒结构样式。“蜿蜒”，即意为以非直线路径前进。因为医生需要将未膨胀的支架嵌入脉管系统内，蜿蜒结构自然地通常为正弦曲线形式，即具有重复的波峰和波谷顺序。通常，这些正弦曲线结构被归一化(normalized)，因此波峰或波谷从中线计算，一般为等间距的。“非正弦”即意为一种没有重复顺序的波峰或波谷，且没有一系列以中线计算间距相同的隆起部分或间距相同的凹陷部分的结构样式。支架的特征可以是具有3个不同构造未膨胀状态(如制造时)，皱缩状态(相对于未膨胀状态的一种压缩状态)和膨胀状态(作为体内植入物施放时的状态)。在一种实施例中，蜿蜒连接体可相互交替。通过位于相邻连接体之间的交叉点的具有各种不同形状的特殊连接器，一级(primary)蜿蜒连接体和二级(secondary)蜿蜒或小环连接体部件均可以在皱缩构造以及膨胀构造或植入时的构造下保持其相对的位置皱缩。能够以重复的方式使用每个或选定数量的这样的交叉连接器(crossing connector)。 这些连接部件可以使支撑架(支架)实施例的蜿蜒连接体保持均勻相间的位置。这些连接器的目的是承受在初始管状构造到传送球囊(delivery bulb)或插入装置上的紧密皱缩状态到伸展膨胀构造的改变。这种支撑架(支架)的伸展对组件连接体和箍状物/环状物施加压力，并使其结晶，变成整体上为圆柱状或锥状的圈状物(circularity)。连接体连接部件或连接器可以重复方式排列，以稳定和连接相邻的蜿蜒连接体部件。该设计目的是保持塑性可挠的蜿蜒连接体固定在管状支撑架(支架)构造内。在另一实施例中，本发明包括一种冷却装置或状态(cooling means或 condition)，用于固定和稳定载体系统上的塑性支撑架(支架)，使其保持皱缩和锁定构造，以增加递送系统的可靠性。而在另一实施例中，该医疗器械包括可以根据膨胀(如球囊膨胀)时产生的应力进行取向和/或结晶的聚合物支撑架(支架)结构，以改善医疗器械的机械性能。这些机械性能包括(但不限于)抗压缩能力，回缩能力(recoiling)以及弹性。医疗器械包括具有缓慢分解动力学性能的聚合物，以避免在植入部位发生组织过载(tissue overload)或其它炎症响应。典型的医疗器械可在结构上进行设计，使其具有发生改变的能力、与植入区域相适应的能力以及使局部组织正常复原的能力。例如，医疗器械可从固体聚合物状态转变至“橡胶态”，使与例如使用金属支架(如不锈钢支架)相比，夕卜科手术变得更加容易。形变越大，对器械结构部件所施予的力就越大。聚合反应优选地通过聚合物的D型和L型异构体的嵌段共聚反应进行(在下文中讨论)，以得到聚合物消旋体，该聚合物消旋体能够促使聚合物部分从一般的非晶态结构转变成与膨胀相关的伸展或应变诱导的结晶重排。机械特性伴随着皱缩挠性变至箍状物伸展刚性的改变，尤其是后一种变化(箍状物伸展)出现在二级蜿蜒连接体的嵌套和端位环状物或箍状物膨胀时。在一种实施例中，药物组合物可并入聚合物，如在挤出医疗器械前将药物组合物与聚合物混合， 或将药物组合物接枝到聚合物活性部位上，或将药物组合物涂敷在医疗器械上。该医疗器械可以包括用于植入的任何聚合物医疗器械，包括支架、移植片、支架移植片、合成脉管移植片、分流器和导管等。一个典型的医疗器械可以是一个支架，其结构上与第一蜿蜒/正弦形状部件配置，并具有大量膨胀时包括环状结构部件嵌套式第二部件。膨胀的植入物应该具有机械性能，如一定程度的刚性和伴随有挠性，以防止发生错位或蠕变。各种生物可吸收聚合物支架和/或支架的实施例具有不同的构造。例如，支架为包括一个支撑架(支架)的管状结构，其中该支撑架(支架)的连接体部件被设计成可使血液流经部件之间的开放空间的结构。特别是蜿蜒连接体之间具有一定空间，以便大部分相邻的组织表面保持与血液的接触。这种独特的支架设计的特点包括取决于待施放的支架大小的不同的径向和纵向参数。支架的构造可以是多种多样的，如分叉结构或被配置使能够进一步施放到初始植入点的血管远端。支架可以包括侧支改进的具有均一性和挠性的支撑架(支架)结构。原位支架首次置放后，可以通过首个支架的内腔壁插入第二个支架。在一种实施例中，可对医疗器械进行改造，以加入不透射线或可透射线的材料，以在施放后检测其位置或确定其长期使用(6个月或2年)的效果。可能的改造方法有多种不同的类型，如支撑架(支架)的弥散或点分布标记。相应地，不透射线材料可以以混合物或共价结合物的形式直接包纳入初始塑性组合物中。此外，不透射线材料可置于多个均勻分布在支撑架(支架)表面或内部的特定的位点接受器(receptacles)内。或者，不透射线材料或可透射线材料可涂敷在支撑架(支架)表面上作为薄涂层。因此，利用电子致密或X射线折射标记物，对于组织植入物的反差增强检测(contrast detection enhancement)是非常有利的。此类标记物可在充满不透射线组合物的生物可降解斑点库(spot depots)中找至IJ，该不透射线组合物由可折射X射线以在摄影图像中可见的材料制成。这些合适的材料包括但不限于10% -90%不透射线的化合物或微粒，这些化合物或微粒可以包埋在生物可降解部分中，尤其是为浆状组合物形式，该浆状组合物储存在位于预成型的聚合物支撑架(支架)连接体部件中的多个杯状接受器中。不透射线化合物可选自X射线致密或折射的化合物，如金属颗粒或盐类。合适的标记物金属可以包括铁、金、胶质银、锌、镁的纯物质或其有机化合物。其它不透射线材料包括钽、钨、钼/铱或钼。不透射线标记物可与上述提及的一种或多种生物可降解聚合物(如PLLA、PDLA、PLGA、PEG等)结合剂构成。为获合适的标记物材料混合物，溶液体系包括丙酮、甲苯、甲基苯、DMSO等中的两种或更多种。此外，标记物库可用作抗炎药物，如选自PPAR激动剂、留体、mTOR抑制剂、钙调神经磷酸酶抑制剂等组成的组。在一种包括不透射线标记物的实施例中，含铁化合物或封装有铁的颗粒与PLA 聚合物基体进行交联，形成一种糊状物质，这种浆状物质可以进行注射或储存在聚合物连接体部件内合适的中空接受器中。这种杯状接受器的尺寸在支撑架(支架)连接体部件的宽度范围内。重金属及重土元素(heavy earth elements)对各种化合物，如亚铁盐、有机碘化物、铋盐或钡盐等非常有用。另外一些实施例可使用天然包覆的铁颗粒(如铁蛋白)， 其可进一步与交联剂交联。此外，铁蛋白凝胶可通过与低浓度(0. 1-2% )的戊二醛交联来构成。不透射线的标记物可以多种方式使用并与聚合物相联。例如，标记物的液体或糊状混合物可以装在注射器中并通过针尖缓慢地注射入生物可降解支架连接体内预先形成的空腔或杯状凹陷中。液体混合物中包含的溶剂可以将标记物材料结合到空腔壁上。含有不透射线标记物点的支架可以热干燥或真空干燥。植入后，生物可降解粘合剂能够分解成可以被人体吸收或排出的简单分子。因此，不透射线材料将被分散于首次植入位置附近的区域内。支撑架(支架)的机械性能能够被实时检测，以检测任何回缩保持率以及是否存在再狭窄组织。相似地，支撑架(支架)聚合物生物降解和代谢状况可通过对回声反射性和组织组成的量变测量来评估。局部机械性能可以由palpography进行评估(6个月；2年)。 聚合物降解一定时间内质量的减少可以由OTC进行评估(6个月；2年)。再狭窄率可以MSCT 进行定量测量(18个月)。实验证据说明了生物可降解和可吸收支撑架(支架)用在例如支架中的优势。人们已经发现，支撑架(支架)在迅速递送和相容性上，其行为类似于金属药物洗脱支架(DES)。但是，已经发现所放置的支撑架(支架)被自然地吸收并全部代谢。 因此，生物可吸收的支撑架(支架(可以是管状支架形式)可以被彻底地代谢，不残留永久植入物而留下愈合的天然的血管或组织。本发明的支撑架(支架)可进行CT造影。在其中一个支撑架(支架)实施例中，支撑架(支架)包括一个皱缩的聚合物支架，该支架可以通过用于血管植入的球囊传递系统插入。然而，支撑架(支架)的柔韧塑性会导致用于血管插入或传递的载体系统上的支架皱缩构造的松弛。结果，皱缩状的支撑架 (支架)可能具有“蠕变”的趋势，即离开球囊载体的预定位置或变得完全松弛掉。因此，在一种实施例中，聚合物器械(如支架)配以保险机构，以防止将其在固定或装载到递送系统时和将皱缩状器械施放到管状器官内的目标位置时意外打开。保险机构可以被设计，使相邻于外周的远端和近端环连接体(二级蜿蜒连接体部件)。在一些特定的实施例中，支撑架 (支架)被配以锁合器以保持皱缩结构处于牢固夹持的位置，防止其发生形变(buckling)， 利于器械的安全施放。此外，锁合器可以防止塑料支撑架(支架)皱缩构造在处理时从载体系统上松脱。该锁合机械受到结构不良设计和/或可能由相互间的压力(mutual pressure engagement)引起的附加摩擦的影响。根据一实施例中的描述，锁合机构的摩擦性质可能受到选择性改造的塑性组成的影响，其中的离子或非离子添加物可能会有利于保持支撑架 (支架)的皱缩构造。在一些实施例中，支撑架(支架)使用各种设计，包括位于远端和近端或其附近的扣合结构，以将支撑架(支架)以皱缩状态锁定在传递系统载体部分。在本实施例或其它实施例中，可以设计一个或多个扣合构件，使其位于支撑架(支架)蜿蜒连接体部件的末端， 或者位于支撑架(支架)某些重复位置处。如在皱缩构造中所预期的，锁合机构会增加支架的保持力。相邻的扣合锁结构被设计成连续的二级蜿蜒或环状/箍状构件，或连接到二级蜿蜒或环状/箍状构件上或作为二级蜿蜒或环状/箍状构件的一部分，并对其进行有效的设计，使其以皱缩状态与支撑架(支架)末端啮合并锁住，提供足够的保持力，从而使支撑架(支架)沿着器械的纵向轴保持在原来位置，并维持相同的直径。在一些实施例中，器械膨胀时，末端的蜿蜒部件可能会形成完全伸直的环，为例如支架增加箍紧力。如上所述，器械可能配以“锁-钥”构造形式的结构锁合器，类似于扣合的球窝接头型(ball-socket joint type)的联锁器(interlocking means)。在一个实施例中，提供了一个或多个嵌套部件的蜿蜒构件，用于形成膨胀构造中的箍状或环状结构样式。本发明还包括制造该医疗器械的方法。制造了适宜的含有一种或多种药物或不含有药物的聚合物组合物。然后聚合物被塑造或挤压，构成供植入用的医疗器械。对于支架， 将其做成管状结构，然后在激光辅助下进行切割，做成所需要的各种结构样式。在一种实施例中，用于制造该医疗器械的方法包括制备生物可降解聚合物结构体；对所述聚合物结构体进行设计，使之可以植入患者体内；用激光将所述聚合结构体切割成各种结构样式，使医疗器械能够穿越开口(切口)并使医疗器械能够形成皱缩形状。所形成的结构体可以包含用于稳定皱缩状器械的锁合器，以使其牢固地保持在载体或植入系统上。在另一种实施例中，对锁合器中用于辅助形成皱缩状态或装载支撑架(支架)的闭合装置，可以通过向支撑架(支架)或支撑架(支架)组成中加入生物相容的非离子或离子试剂或以层叠或接枝方式进行化学修饰或加强。这些经修饰的阴离子、阳离子或非离子层可以均一或精细地点缀在联锁表面上。阳离子或阴离子试剂(也可以是表面活性剂)的用量可以为约0.01wt%至约IOwt % (以质量计)。这些离子试剂优选地用在支架外部，如此支架在原位膨胀后，其可以很容易地通过溶解而除去。低用量地使用非离子试剂适用于增加摩擦相互作用，尤其是在各个锁合机构之间的摩擦。优选经过FDA批准的非离子试剂，用量水平为0.05%-2.5%。在一个增加支撑架(支架)，尤其是相互作用表面的摩擦力一个实施例中，对修饰层进行了非离子掺杂。适宜的非离子试剂可选自化学品如乙氧基脂肪胺、脂肪酸酯以及单甘油酯和双甘油酯。本发明的生物可吸收聚合物和组合物可以做成球囊膨胀支架。这种支架可以在球囊递送导管系统上形成皱褶状，以便经递送进入血管中。另选地，生物可吸收支架可为自膨胀式。球囊膨胀医疗器械包括一个热球或一个非热球。生物可吸收聚合物的性质使球囊导管上支架皱褶和膨胀能够发生而不产生裂纹。生物可吸收聚合物的结晶性质在其发生皱褶和/或膨胀过程中会发生变化，使其机械性能如拉伸强度、蠕变性以及更慢的降解动力学得到改善。与其它现有技术中所见的生物可吸收聚合物相比，本发明的生物可吸收聚合物在分解过程中表现出较低的免疫原性，如降低IL-2或者其它细胞因子的生成。在生理条件下保存1个月后(如在37°C的磷酸盐缓冲盐溶液)，本发明生物可吸收聚合物的体外降解动力学具有约低于5%的总分解率。在其它实施例中，在生理条件下保存1个月、2个月、3个月或6个月后，其总分解率分别低于约10^,20^^30%或40%。如此处所述，总分解率包括了分子性质的改变，如结晶性质、分子量减少或机械性能的降低。本发明的生物可吸收聚合物做成支架植入人体后，能保持足够的机械强度，以维持血管的张开，时间至少为约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、1年、2年或3年。本发明的支架可做成与任何脉管形状相适应的构造。图1是电脑模拟图，示出一种未膨胀的生物可吸收医疗器械实施例的局部视图。 对照10为支撑架或支架。蜿蜒连接体部件17与嵌套箍状结构14和端环16 —起进行了描述，这两者均包含不在同一平面内的结构、与其它锁合机构(未示出)相连的锁合机构18 以及互联“H”区域15 (在嵌套箍状构件14处可以含有环状扩张通孔11)。图2是一包含膨胀构造下的生物可吸收支架的实施例的电脑生成图，其中示出了嵌套式箍状构件14 (或环状构件)、通常处于同一平面内的端环16、蜿蜒连接体部件17和、 与其它锁合机构分离的锁合机构18。所示出扩张通孔11已经伸展至该接近膨胀构造一个椭圆形孔内。图3是一预先膨胀的生物可吸收支撑架(支架)的电脑模拟图，其中示出了具有蜿蜒连接体部件17和锁合机构18的交替环状或箍状构件。图:3B是与图3所示的相同的支撑架(支架)，其中示出了处于不同压力状态下的环状片段。在任一情形下，包含每一个环状物或箍状物的构件通常位于同一平面内。图4A图示一实施例的平面视图，其中示出了支撑架(支架)结构样式13，该结构样式可以是生物可吸收的，形状为S形(19)，可以用6中所示的其它设计形式替换。图4A 还示出嵌套式箍状/环状构件14。图4B是一平面构造下的另选实施例，图中示出嵌套式环形特征14，其中支架连接体构件可以用8中的设计替代。图4C是本发明一实施例的平面图示，其中正弦曲线结构的连接体部件17在整体结构内形成螺旋形样式的构件9(在平面视图中以对角线示出)。图4D示出制造的具有箍状或环状结构部件14和支撑架(支架)部件的部分未膨胀支架结构。图4E示出的图4D的支架结构的部分膨胀构造。图4F示出的图4D的支架结构的膨胀构造，每一个环均为大体上处于同一平面内的圆柱形状。图5示出一种未膨胀的生物可吸收支架实施例的斜视图，展示正弦波样式的蜿蜒连接体部件22和端环23。图6A示出了膨胀的箍状物或环状物的局部俯视图，图6B图示该箍状物或环状物未膨胀时情形，在图中示为由支架实施例的蜿蜒正弦形状(6B)的生物可吸收连接体部件构成。图6C图示一种生物可吸收箍状或环状部件，其中示出了径向/横向荷载力如何在环状构件中分布。如图所示，此构件提供更好的力的分布，使该支架在可能引起支架变形的压力下保持打开状态。图6D图示一正逐渐径向膨胀的箍状物。图6E示出支架小环经历逐渐径向膨胀过程。蜿蜒部件伸直，然后发生形变。拉伸模数可为约250，000PSI至约 550，000PSI。形变包括蜿蜒连接体部件一片段的横截面尺寸(宽度和厚度)的减小。小环的一个连接体部件(片段)可能会发生形变，带来随后的结晶性质上的改变和/或横截面积的减小，拉伸后显示出特定的广角X射线散射(WAXS) 2 θ值，约1至约35，如1，2，3，4， 5,6,7,8,9,10，11，12，13，14，15，16，17，28，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31， 32,33,34,35.在一种实施例，横截面积减小，但无任何随后的晶体结构上的改变。在径向膨胀中，发生这种晶体变化和横截面积减小的蜿蜒部件的片段的数量为1，2，3至η，直至整个蜿蜒部件或支架小环(箍状物)发生这种变化。当位于蜿蜒部件特定部分的小环横截面减小，结晶环绕小环横向膨胀时，这种现象也可以称为“缩颈”。图6F中的聚合物中缩颈现象为人们所熟知，且常常发生在轴向力S与拉伸比λ不是单一的关系(S/λ不是单一值)的均相固体聚合物条状物上(薄膜或细丝)，且该均勻聚合物固体条状物作单向拉伸的情况下。此时，聚合物条状物不会均勻地发生变形。然而，两个几乎相同的截面出现在这个样品中一个几乎与初始的厚度相等，另一个横截面尺寸相当地薄。参阅Leonov， A. I. , A Theory of Necking in Semi-Crystal1ine Polymers, Int' 1 J. of Solids and structures, 39 (2002) 5913-5916 (Leonov, A. I.，半结晶聚合物中的缩颈理论.国际固体与结构杂志· 39(2002)5913-5916)；另请参阅 http//www. eng. uc. edu/-gbeaucag/Classes/ Characterization/StressStrainhtml/StressStrain. html (2010 ^5^ 60)；另i青参 1 ! http:"materials, npl. co. uk/NewIOP/Polymer. html (2010 年 5 月 6 日)。除WAXS外，双折射法或差示扫描量热法也可以对样品进行测量。也可以使用 hstron(英斯特朗)万能材料试验机对样品机械绘图进行拉伸特性的评估。见et al. Acta Materialia :56 :5083-5090(2008) (Wong等人.材料学报56 :5083-5090(2008)。绘图可以在绘图温度Td下进行，其中Td可以与聚合物的玻璃化转变温度Tg相同或不同。例如，绘图温度可以为约65°C至约120°C。图7A-7C示出生物可吸收医疗器械实施例中聚合物纤维的排列状况以及这些排列如何在压力下发生弹性形变。图7A图示出用于制造所述医疗器械的聚合物组合物的非晶态状态。图7B图示部分膨胀构造的聚合物纤维的排列状态；图7C图示由消旋或立体复合聚合物组合物组成的生物可吸收支架实施例膨胀时纤维的结晶状态。图8A示出一包含结构蜿蜒连接体部件17、嵌套式箍状/环状部件14以及在支架管开口处设有端环16的未膨胀的生物可吸收支撑架(支架)的平面视图。图8B是示出图 8A中所示的支撑架(支架)一部分的平面视图，其中示出了结构蜿蜒连接体部件17、嵌套式箍状/环状部件观，30以及构成支撑架(支架)的连接构件。支撑架(支架)以制造时的状态示出，同时也示出了各种构造的嵌套式环状构件观，30。如把目光聚焦在结构蜿蜒部件与箍状部件之间的连接构件，可能会发现程式化的字母H形状。图8C示出图8B的片段的膨胀构造。图8D，图8E和图8F为生物可吸收支撑架(支架)的平面视图，其中示出了蜿蜒连接体部件17之间的连接点的另选设计的实施例A-G。图8E中的A' -G'是图8D 中结构样式A-G对应的平面视图。在图8F中，S形状(19)的支撑架结构样式13可以用2 中所示的其它设计替换。图8F也示出了嵌套式箍状构件/环状构件14。图8G是生物可吸收支撑架(支架)壁的平面视图，其示出了连接体和箍状/环状样式的另选设计实施例以及该设计如何被另选的连接部件3改造，以改变支撑架(支架)柔软性。图8H图示所制造的支撑架(支架)，其中示出了嵌在蜿蜒连接体部件之间的嵌套式箍状构件/环状构件。 图81为图8H的部分膨胀构造图，图8J与图8H、8K相同，图8H是其膨胀构造图，图8K是其完全膨胀构造图。图9A示出了生物可吸收支撑架(支架)的平面视图，其中示出了各种组件，嵌套式箍状/环状结构部件观、蜿蜒/正弦曲线形连接体组件38、端环部件16和部件连接处具有0形环的改造连接构件9。图9B图示图9A中所示的支撑架(支架)的膨胀构造的斜视图。图10A是图9A中所示的生物可吸收支撑架(支架)的连接构件，其中示出了连接器制造时的状态。图10B和图10C示出的是部分膨胀状态，图10D示出的是完全膨胀状态视图。如图所示，中空形状随着支撑架(支架)的膨胀而发生改变。图IlA是未膨胀的另选的生物可吸收支撑架(支架)另选设计的平面视图，其中
14示出了连接体之间连接器55的另选结构样式。图IlB示出的是图IlA的膨胀构造图。图 IlC同样为膨胀构造，其施放在膨胀的球囊导管上。图12A示出了生物可吸收支撑架(支架)结构体的另选实施例的平面视图，其中示出了膨胀构造下的连接体部件的另选设计，并示出了箍状/环状部件14，16。图12B可以是图12A中生物可吸收支架结构的膨胀构造且其安装在球囊导管上。图13A图示另一个生物可吸收支撑架(支架)实施例(另请参见美国专利号 7682384 和 7329277,美国专利公开号20090024207、20090024198、20080319537、 20080294244,20080294243,20080294241,20080288053,20080288052,20080288051, 20080288050,20080281407和美国专利申请序号12/727，567的内容，以获得该实施例的更多的说明)，其包括置于端环处的不透射线标记物构件65和连接体片段之间的连接部件。 图13B图示一种实施例，其中不透射线材料以对角线方式65’放置以便在植入后通过射线造影术进行识别。图14A-14D图示生物可吸收支撑架(支架)的单个标记物标签构件的另选实施例的横截面。如图所示，单个标记物可以放置在支架上(14D)或置于凹槽内(14B)或各种各样的通孔中(14A和14C)。图15A和图15B进一步图示生物可吸收支撑架(支架)实施例中标签不透射线标记物65被放置的位置。图15C是生物可吸收支架连接体实施例中的不透射线标记物标签的近距射线图。可能会用到各种不同的将支架固定在导管上的锁合机构。在一个支撑架(支架)实施例中，支撑架(支架)包括一个可成皱缩状的聚合物支架，该支架可以通过可膨胀球囊递送系统被插入用于血管植入中。然而，支撑架(支架)易变的可塑性会导致用于血管插入或递送的载体系统上的支架皱缩结构的松弛。特别地，其可塑性被接受治疗的患者体温增加。结果，皱缩状的支撑架(支架)可能具有“蠕变”的趋势，即离开球囊载体的预定位置或变得完全松弛掉。因此，在优选的实施例中，聚合物器械(如支架)，配以保险机构，以防止将其在固定或装载到递送系统时和将皱缩状器械施放到管状器官内的预定位置时意外打开。此处公开了多种可与医疗器械共同使用的保险机构。图1616公开了可以用于确保塑性支撑架(支架)固定在递送系统上的保险机构的典型实施例。扣合聚合物支撑架(支架)的锁合效力通过受体部分的钩状部件抓住箭头嵌入部分过程中诱导的应变结晶得到增加。但是，由于这些锁的应力点屈服于径向膨胀力，支撑架(支架)膨胀阶段，在沉淀过程中，聚合物的组成会导致拖尾或连接体或锁合机构的变形。这种锁合部件明显的优势是通过用于制作支撑架或支架的聚合物组合物特殊的应变结晶特性获得的。保险机构可以被设计，使相邻于外周远端和近端端环连接体(二级蜿蜒连接体部件)，以及位于支架样式内的任何位置，以限制皱缩支架实施例的蠕变或限制所谓的塑性结构弛豫(plastic structural relaxation)。所称的蠕变可能会导致球囊载体上的支架发生移动或重排。在一些特定的实施例中，支撑架(支架)配以锁合器，以保持皱缩结构处于牢固夹持的位置，防止形变和利于器械的安全施放。此外，锁合器可以限制或防止塑料支撑架(支架)皱缩构造在操作时从载体系统上松脱。这种操作可能需要一种方法将支架嵌入和导引其在动脉血管系统蜿蜒曲折的路径中。尤其是，锁住的皱缩状支架实体必须承受在患者病变血管不利的环境。包藏有斑块的血栓病变动脉可能有荆棘状的钙化露头或刺状物，可能会刺透球囊载体使其缩小或者会钩住球囊载体或与导管相连的支架。因此，锁(无论何种设计)的数量可以是1，2，3至尽可能多地安装在皱缩状圆周周围。锁可能的数量在于所使用的锁的尺寸大小。锁优选地沿着支架圆周等间距地安装，以便使两个锁各个锁之间以180度角度分布，三个锁各个锁之间以120度的角度分布或者四个锁每个锁之间以60度的角度分布。该锁合机构受到结构不良设计和/或可能由相互间的压力引起的附加摩擦因素的影响。根据一实施例中的描述，锁合机构的摩擦因素可能受到选择性改造的塑性组成的影响，其中，离子或非离子添加物可能会助于保持支撑架(支架)的皱缩构造。在具体的实施例中，支撑架(支架)使用各种设计，包括位于远端和近端或其附近的扣合结构，以将支撑架(支架)以皱缩状态锁定在递送系统载体部分皱缩。在这个实施例或其它实施例中，可以设计一个或多个扣合构件，使其位于支撑架(支架)蜿蜒连接体部件的末端，或者位于支撑架(支架)某些重复位置处。如在皱缩构造中所预期的，锁合机构会增加支架的保持力。相邻的扣合锁结构被设计成连续的二级蜿蜒或环状/箍状构件，或连接到二级蜿蜒或环状/箍状构件上或作为二级蜿蜒或环状/箍状构件一部分，并对其进行有效的设计，使其以皱缩状态与支撑架(支架)末端啮合并锁住，以提供足够的保持力， 从而使支撑架(支架)沿着器械的纵向轴保持在原来位置，并维持相同的直径。在一些实施例中，器械膨胀时，末端的蜿蜒部件可能会形成完全伸直的环，为例如支架增加箍紧力。如上所述，器械配以锁-钥构造(key-in-lock configuration)形式的锁合器，其设计类似于扣合的球窝接头型的联锁器。在一个实施例中，提供了一个或多个嵌套部件的蜿蜒构件，用于形成膨胀构造中的箍状或环状结构样式。支撑架(支架)实施例可以以多种方式做成各种结构。例如，我们可能使用到以扣合形式的端环状式的锁合位置，其中当锁定在支架皱缩构造上时，悬壁形状的或指状连接体部件皱缩会在相邻反压力的连接体表面上方紧密配合。在另一个实施例中，锁合器包括指状悬壁伸展部分，以扣合方式啮合地滑动，途经塑性支撑架(支架)连接体部件的圆滑 (commensurately)曲面部分。在该实施例中，保险机构充当中止器或摩擦设备，产生足够的摩擦力，以保持支撑架(支架)末端处于皱缩状态。一种另选的锁合器以球关节的扣合锁
(snap-fit locking means)的 1 定形式示出。扣合锁合器的另一个实施例示于图19或图20中，分为锁定构造和未锁定构造，其中，悬壁实施例使用位于相邻的连接体部件上的一个凹槽形接受器，用以接受悬壁的尖端部分。在一个实施例中，医疗器械的结构锁合器可以设计成锁-钥或球窝接头的构造， 其中，位于相反位置的悬壁钩形联锁器处于锁定和未锁定的状态。图16A图示一膨胀构造下的支架实施例的末端的平面视图，该支架实施例包括端环部件16、锁合机构75和支架连接体蜿蜒部件17。图16B示出的是图16A所示的皱缩构造下的支撑架(支架)，其具有联锁锁合机构75皱缩。图16C示出的是一膨胀的支架，其中示出了应力分布的状况，以及示出了支架在膨胀构造中锁合机构75脱扣的情况。图16D图示一生物可吸收支撑架(支架)实施例的一片段，其中示出了嵌套式箍状构件/环状构件 14、支架蜿蜒连接体部件17和锁合机构75或可用于啮合的另选设计的保持结构。图17A和图17B示出支撑架(支架)另选实施例的膨胀平面视图，图中示出脱开的锁合机构75及其末端的端环构件16。图17A和图17B还示出了连接体部件之间的连接部件42。如图所示，锁合机构75通过公母部分进行扣合连接。
图18A至图18F图示一生物可吸收支撑架(支架)的另选实施例，其中示出了位于器械端环处的锁合机构75的平面视图和斜视图，及其脱开和啮合位置。本实施例中的锁合机构75包括一个扣合球窝接头结构。图18A、18D、18E示出分离的锁合机构75 ；图18B、 18C、18F示出锁定状态的锁合机构75。图18G图示一实施例，其中支撑架(支架)被安装在球囊导管60上，锁合机构与其啮合，使支架以支架本体平面中一致的构造保持在导管上。 图18H是图18G所示的支撑架(支架)16的主视图，其中示出了圆形的导管60、端环16和球囊70。图19A是一种支撑架(支架)实施例的平面视图，其中示出了所制造的支架末端锁合机构的一种另选实施例。图19B是图19A所示支架的皱缩状态，其中示出了一种啮合的锁合机构。图19C示出皱缩状态的锁合机构的放大平面视图、部分膨胀构造的锁合机构的放大平面视图(19D)、锁合机构部分地啮合的端环的斜视图(19E)、皱缩状构造视图(19F)、 安装在球囊导管上的视图(图19G)。图20A示出了膨胀构造下的生物可吸收支架实施例锁合机构另选设计的平面视图、皱缩构造的平面视图O0B)。图20C是末端部分的平面视图，其中示出了皱缩构造的扣合锁定末端皱缩的平面视图和膨胀构造的平面视图O0D)。图20E和图20F分别是图 20A-图20F中所示的支撑架(支架)膨胀构造和皱缩构造的斜视图。图20G图示安装在球囊导管上的支撑架(支架)。图21是一处于松弛状态和部分膨胀状态下的支撑架(支架)实施例120末端部分的平面视图，该末端部分包括端环部件121、一系列的脱开的锁合机构和支架连接体蜿蜒部件122。锁合装置99唯一地与接受器107、嵌入组件100结合以及与空腔或兜状物106 结合，以储存不透射线物质。图22进一步示出管形器械的锁合机构的另选实施例。图22示出图21中示出的锁合机构99的功能性细节和结构性细节。因此，嵌入组件100的特殊形状可以嵌入相对位置的接受器107，使箭头状嵌入尖端101抵触造成压迫的阻挡部件105。箭头101和接受器部件107内的阻挡部件105的抵触连接可进一步引起阻挡部件105的变形，以形成位于接受器部件107两侧的接受器钩状部件102。接受器钩状部件102在相邻支点104的阻挡部件处具有向内偏斜的突出部。由此，钩状部件102与干涉面(interference surface) 103啮合，以将箭头部件100锁进接受器部分107。钩状部件102和箭头101保持面(retention surface) 103间的相互接触压力产生一个作用于聚合物材料的张力，使接触表面发生结晶， 变硬，由此稳定闭合的锁合装置的锁合作用/效果。参见图23。图23是图22所示的实施例的平面视图，其中示出了扣合锁紧步骤A至E的逐步啮合过程。步骤A示出对嵌入部分100进行定向使其与近端的接受器部分107啮合；步骤B 示出箭头尖端斜面101与相向的接受器107钩状部件102的表面的初始接触；步骤C进一步示出接受器支点104处的钩状部件102的移位与塑性形变；步骤D示出箭头101与阻挡器105在碰撞点处的初始嵌入接触的情况，其中，发生移位的钩状部件102未回复至原始接受器的位置107(步骤A)；步骤E示出锁合位置，其中，钩状部件102已回复原始接受器的位置107，于是与箭头干涉面103形成啮合接触。在皱缩化的操作过程中，由于嵌入部分锁进接受器部分产生的撞击力引起的支点区发生应变结晶，使钩状部件的状态变得很稳定。图M分三幅图描述图22中所示实施例，示出一种支架保持结构，其中图(A)示出位于松弛支架样式中脱开的锁合器160 ；图B示出一皱缩状态支架中啮合的锁合器；图(C) 示出一安装有导管的支架200，支架200卷曲压在一个球囊形的导管上，且支架200通过完全啮合(锁定)的锁合器99被牢固。图25A和图25B图示图22的实施例，其中示出了不透射线的颗粒108，该颗粒被包纳进图25A所示的支架结构中，例如金粒包纳在扣合锁插头部分和接受部分之间的锁合器160的空腔108中。图25C和图25D示出这种包含不透射线金颗粒的闭合锁合器160的CT扫描可视化图像，这样，就可以原位确定支架在血管中的位置。图沈描述图22中支架实施例的平面结构，包括未锁定的锁合装置250，在该装置内，兜状物108具体地可包纳不透射线的物质。该锁合装置的细节在图21中说明。此外， 锁定的锁合装置特定的兜状物中金粒的牢固包纳示于图25中的图像中。这一现象也说明了这种标记物布置的可行性，有助于植入物的可视化。聚合物植入物实施例可能会由于缺少质量密度或没有信号而几乎检测不到。因此，这些实施例可以包纳不透射线的标记物，这些不透射线的点如图1至图9，图M至图沈所示。这些点可以将浆状的不透射线物质涂敷在支撑架(支架)部件里面或表面的铆钉状的凹陷或接受器内，或从不透射线的物质，如金线中切取。如图所示，支撑架(支架)上不透射线点储存物的常规方式或特殊方式(如置于锁合装置兜状物或空腔内)，会有助于对这种植入物位置进行射线检测。生物可吸收聚合物包含各类繁多的不同聚合物。典型地，生物可吸收聚合物包括以丙交酯骨架为基础的脂肪族聚酯，如聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚D，L-丙交酯、内消旋丙交酯、乙交酯、内酯，其可以为均聚物或共聚物，以及与共聚单体(如三亚甲基碳酸酯(TMC)或ε-己内酯(ECL)) —起形成为共聚物部分。美国专利6，706，854 ；美国专利 6，607，548 ;ΕΡ0401844 ；禾口 Jeon et al. Synthesis and Characterization of Poly(L-l actide)-Poly ( ε-caprolactone). Multiblock Copolymers. Macromolecules 2003 :36, 5585-5592. (Jeon等人的聚L-丙交酯-聚ε -己内酯多嵌段共聚物的合成与表征，大分子， 2003 36, 5585-5592)。共聚物包括具有足够长度的单元如L-丙交酯或D-丙交酯部分，以使共聚物可以结晶，且不受到乙交酯、聚乙二醇(PEG)、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、单甲氧基封端的PEG (PEG-MME)的空间阻碍。例如，在一些实施例中，大于7、8、9、10、50、75、100、 150、250个L或D-丙交酯可按顺序排列在聚合物中。Fukushima et al. Sterocomplexed polylactides(Neo-PLA)as high-performance bio-based polymers :their formation, properties and application. Polymer International 55 :626-642(2006) · (Fukushima 等人的立体复合聚丙交酯(Neo-PLA)作为高性能的生物型聚合物它们的合成、性质及应用，国际聚合物，55 :626-642(2006)).这些L或D-丙交酯嵌段可有利于交叉部分结晶 (cross moiety crystallization)，即使在共混组合物中加入抗冲击改性剂。通过制造一个或两个Tg (玻璃化转变温度)，这种共混物可用来设计专用于医疗器械的聚合物组合物或共混物。组合物与共聚物的交叉部分结晶通常为具有如下示出的共聚物与共聚单体的摩尔比的共混物约 50 50 至约 60 40,99 1、95 5,90 10,88 12,70 30,80 20。本发明的生物可吸收聚合物包括了种类繁多、浓度不同的混合物。例如，丙交酯聚合物的量，如聚L-丙交酯、聚D-丙交酯或聚D，L-丙交酯或前述聚合物的任一种结合的混合物的量，可以是约20% (w/w)至约95% (w/w)。聚合物的质量百分比从约50% (w/w)至约 95% (w/w)、从约 60% (w/w)至约 95% (w/w)，从约 70% (w/w)至约 95% (w/w)，从约 70%(w/w)至约80% (w/w) 0在一个实施例中，组合物可以包含约70% (w/w)的聚L-丙交酯， 特性粘度(IV)为约2. 0至约4. 4或约2. 5至约3. 8，与共聚物部分如聚L-丙交酯-co-三甲亚基碳酸酯(TMC) ((70/30摩尔/摩尔)，特性粘度(IV)为约1. 2至约1. 8或约1. 4至约 1.6。在另一种实施例中，聚合物配方包含一共混物，其具有约70% (w/w)的三嵌段聚L-丙交酯-co-聚乙二醇(PEG) (99/01摩尔/摩尔)共混物，特性粘度(IV)为约2. 0至约4. 8， 约1. 2至约4. 8，或约2. 5至约3. 8，其与聚L-丙交酯-co_TMC (70/30摩尔/摩尔)混合， 特性粘度(IV)为约1. 2至约1. 8或约1. 4至约1. 6。在另一个实施例中，聚合物组合物包含一共混物，其具有约70% (w/w)的二嵌段聚L-丙交酯-co-聚乙醇，特性粘度(IV)为约 2. 0至约4. 4或约2. 5至约3. 8，与共聚物如聚L-丙交酯-co-TMC ((70/30摩尔/摩尔)，特性粘度(IV)为约1. 2至约1. 8或约1. 4至约1. 6。聚合物组合物还可以包含一共混物，其具有约70% (w/w)的二嵌段聚合物、聚 L-丙交酯-co-PEG-MME (单甲基醚)(95/5摩尔/摩尔)，特性粘度(IV)为约2. 0至约4. 4、 约2. 5至约3. 8，其与共聚物如聚L-丙交酯-co-TMC (约60/40摩尔/摩尔至约80/20摩尔/摩尔，其中一个实施例为约70/30摩尔/摩尔)混合时，特性粘度(IV)为约1.2至约 1. 8或约1. 4至约1. 6。如将共聚物中的ε -己内酯替换为TMC，共聚物的IV为1. 2至2. 6。 (注也适用于任何以ε -己内酯替换TMC的情形)在另一个实施例中，聚合物组合物包含共混物，该共混物含有约20%-45% (w/w) 的聚L-丙交酯、约35% (w/w)至约50% (w/w)的聚D-丙交酯和约10% (w/w)至约35% (w/w)的聚L-丙交酯-co-TMC (约60/40至约80/20摩尔/摩尔，其中一个实施例为约70/30 摩尔/摩尔)或聚L-丙交酯-ε -己内酯。另一个实施中可以分别含有约33% (w/w) ,47% (w/w)和约20% (w/w)或约40% (w/w), 40% (w/w)和约20% (w/w)的各个成分，分别为聚L-丙交酯、聚D-丙交酯，聚L-丙交酯-co-TMC (约60/40至约80/20摩尔/摩尔，一个实施例中为约70/30摩尔/摩尔)或聚L-丙交酯-ε-己内酯。含有聚L-丙交酯-co-TMC或聚L-丙交酯-ε -己内酯的共混物的共聚物的特性粘度(IV)可为约0.8-2. 6、1.2-2. 6、1.2-1. 8或1.4-1.6(如果TMC以ε-己内酯替换，则共聚物的特性粘度(IV)可为约0. 8至6. 0,1. 2-2. 4,1. 4-1. 6,2. 0-2. 4)。聚合物共混物还可以包含聚L-丙交酯-ε -己内酯和聚L-丙交酯-co-TMC的共聚物混合物，其比例从10 1 (w/w)至1 10 (w/w)不等TMC以ε -己内酯替换，则共聚物。本发明的聚合物组合物和共混物允许L和D部分之间丙交酯消旋体或立体复合晶体结构的生成；在一些实施例中，立体复合晶体结构可以在活性药物成分、小分子、肽、蛋白质或赋形剂之间形成。这种类型的晶体进一步改善支架或医疗器械的机械性能。消旋体 (立体复合)晶体结构的形成是由含有下列成分的配分造成的聚L-丙交酯与聚D-丙交酯和聚L-丙交酯-co-TMC ；聚 D-丙交酯与聚L-丙交酯-co-TMC ’聚L-丙交酯与聚D-丙交酯-co-TMC ’聚L-丙交酯与聚 D-丙交酯和聚D-丙交酯-co-TMC ’聚L-丙交酯-C0-PEG与聚D-丙交酯-co-TMC ；以及，聚 D-丙交酯-C0-PEG与聚L-丙交酯-co-TMC ；二嵌段聚D-co-L-丙交酯与聚L (或D)-丙交酯-co-TMC和二嵌段聚D-C0-L-丙交酯与聚L (或D)-丙交酯-co-TMC (上述每种聚合物， 都可以用ε-己内酯替代三甲甲基碳酸酯)。
当从熔融物或溶液中结晶时，聚L-丙交酯或聚D-丙交酯的均相溶液会分别形成左旋或右旋IO3螺旋构象，通过在晶胞中成对排列生成R晶型。β晶型，仅存在于高温拉出的溶液纺丝纤维中，特点是在斜方晶胞具有六个S1螺旋体，且能够排列成更稳定的R 晶型。当从熔融物或溶液中结晶时，聚L-丙交酯和聚D-丙交酯共混物可以形成消旋立体复合物。该立体复合物的熔点比R晶型的纯聚合物对映体的熔点高了 50°C。 Brochuet al. Sterocomplexation and Morphology of Polylactides. Macromolecules 5230-5239 (1995). Polymers blends may also form an amorphous mixture. (Brochuet 等人的聚丙交酯的立体复合和形态学，大分子5^30-5239(19%))。聚合物共混物也可形成非晶态的混合物)。见美国专利No. 6，794，485。其结晶度百分比可以通过差示扫描热分 1^ (DSC)Sarasua，et al. Crystallinity and mechanical properties of optically pure polylactides and their blends. Polymer Engineering and Science 745-753(2005). (Sarasua等人的光学纯聚丙交酯及其共混物结晶度和机械性能，聚合物工程与科学745-753 0005))。聚丙交酯消旋体组合物可具有“冷形成”或“冷弯曲”的能力，不需要加热。如果聚合物共混物包纳容易发生改性(denaturation)的药剂(pharmaceutical agent), 这就可能显得很重要。本发明的冷共混支撑架(支架)不需要通过加热使其具有足够的柔韧性以便可以卷曲置入载体器械中或以便适应形状不规则的器官空间。冷形成包括生理温度和环境温度，范围从约15°C至约37. 5°C当植入器官空间内时，如搏动的血管内腔， 冷弯曲的支撑架(支架)可以产生形成膨胀支撑架(支架)的足够的柔韧性。例如，就支架而言，在某些实施例中，使用聚合物组合物是可取的，这些聚合物组合物在制造后具有相当大量的非晶态共聚物部分；并且，当支撑架(支架)通过皱缩安装到递送球囊或球囊膨胀用于植入而伸展而受到应力时，这些聚合物能够形成结晶。这种冷弯曲聚合物支撑架(支架)实施例在植入体内波状表面空间之前不需要进行预热使其变成柔韧状态。 冷弯曲性也使这些共混物在生理和常温下可以皱缩和膨胀，而不产生龟裂。Martins et al. Control the Strain-Induced Crystallization of Polyethylene Terephthalate by Temporally Varying Deformation Rates :A Mechano—optical Study. Polymer. 2007 :48, 2109-2123 (Martins等人的通过短暂变换变形率控制聚对苯二甲酸乙二醇酯应变诱导结晶机械-光学研究·聚合物· 2007 48, 2109-2123.)可与本发明的方法一起使用的生物可吸收聚合物的其他例子包括脂肪族聚酯、生物玻璃纤维素、乙交酯的甲壳素胶原蛋白共聚物、丙交酯共聚物、弹性蛋白、弹性蛋白原、 纤维蛋白、乙交酯L-丙交酯共聚物(PGA/PLLA)、乙交酯/三亚甲基碳酸酯共聚物(PGA/ TMC)、水凝胶丙交酯/四甲基乙交酯共聚物、丙交酯/三亚甲基碳酸酯共聚物、丙交酯/ ε -己内酯共聚物、丙交酯-σ -戊内酯共聚物、L-丙交酯/DL-丙交酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯-N-乙烯基比咯烷酮共聚物、改性蛋白质、尼龙-2ΡΗΒΑ/ γ -羟基戊酸酯共聚物(PHBA/ HVA)、PLA/聚环氧乙烷共聚物、PLA-聚环氧乙烷(PELA)、聚(氨基酸)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚羟基链烷酸酯聚合物(PHA)、聚(草酸亚烷基酯)、聚(二乙醇酸亚丁酯)、聚(羟基丁酸酯)(PHB)、聚(η-乙烯基比咯烷酮)、聚(原酸酯)、聚烷基-2-氰基丙烯酸酯、聚酸酐、聚氰基丙烯酸酯、聚(α -羟基酸/ α -氨基酸)(polyd印sip印tides)、聚二氢比喃、 聚-DL-丙交酯(PDLLA)、聚酰胺酯、草酸的聚酯、聚乙交酯(PGA)、聚亚氨基碳酸酯、聚丙交
20酯(PLA)、聚原酸酯、聚对二氧杂环己酮(PDO)、多肽、聚磷腈、多糖、聚氨酯(PU)、聚乙烯醇 (PVA)、聚β-羟基丙酸酯(PHPA)、聚β-羟基丁酸酯(PBA)、聚σ-戊内酯、聚β-链烷酸、 聚-β -苹果酸(PMLA)、聚-ε -己内酯(PCL)、伪聚(氨基酸)、淀粉、三亚甲基碳酸酯(TMC) 和酪氨酸类聚合物。参见美国专利第7，378，144号。药物组合物可以与聚合物共混或可通过喷涂、浸渍或涂覆方法包覆在聚合物共混物上。参见美国公开第 2006/017四83 AU2006/0173065 AU2006/188547 AU2007/129787 Al号。或者，药物组合物可以装入微胶囊中，然后与聚合物共混。参见美国专利第 6，020，385号。如果药物组合物与聚合物共混物共价连接，它们可能会通过不同的或相同的双官能团交联剂连接到单体或聚合物上(参见http://www.piercenet. com/products/ browse, cfm ？ fldID = 020306)。可以理解，具有药物组合物共混、包覆或连接的聚合物共混物不需要过度的实验即可制备。药物组合物可包括(i)药物(pharmacological agents)，如(a)抗血栓药，如肝素、肝素衍生物、尿激酶和PPack(D_苯丙氨酰脯氨酰精氨酰氯甲酮)；(b)抗炎药，如地塞米松、泼尼松、皮质酮、布地奈德、雌激素、柳氮磺胺比啶及美沙拉嗪；(c)抗肿瘤药/抗增殖药/抗缩瞳剂，如紫杉醇、5-氟脲嘧啶、顺钼、长春花碱、长春新碱、埃坡霉素、内皮抑制素、 血管抑制素、血管肽素、能够阻断平滑肌细胞的增生的单克隆抗体、胸苷激酶抑制剂、雷帕霉素、40-0-(2-羟乙基)雷帕霉素(依维莫司)、40-0_苄基雷帕霉素、40-0- '-(羟甲基)苄基雷帕霉素、40-0- ' -(1，2_ 二羟乙基)]苄基雷帕霉素、40-烯丙基雷帕霉素、 40-0-[3‘ -(2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊环-4 (S) -2’ -丙-1 ’ -烯基]-20 雷帕霉素、(2' :E, 4，S)-40-0-(4，，5，_ 二羟基-2，-戊-1，-烯基)雷帕霉素、40-0-(2-羟基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-0-(3-羟丙基)雷帕霉素、40-0-(羟基己基)雷帕霉素、40-0-[(2-(2_羟基)乙氧基)乙基]雷帕霉素、40-0-[(3S)-2，2-二甲基-二氧戊环-3-基]甲基雷帕霉素、 40-0-[(2S)-2，3-二羟丙-1-基]雷帕霉素、40-0-(2-乙酰氧基)乙基雷帕霉素、40-0-(烟酰氧基)乙基雷帕霉素、40-0-[2-(^25-吗啉基)乙酰氧基乙基]雷帕霉素、40-0-Q-N-咪唑基)乙酰氧基)乙基雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲基-N'-哌嗪基)乙酰氧基]乙基雷帕霉素、39-0-去甲基-3. 9,40-0,0乙撑-雷帕霉素、(26R) -26- 二氢-40-0- (2-羟基乙基)雷帕霉素、28-0-甲基雷帕霉素、40-0-(2-氨乙基)雷帕霉素、40-0- -乙酰胺基乙基)雷帕霉素、40-0(2-烟酰胺乙基)雷帕霉素、40-042-(N-甲基咪唑-2'-基_(羰乙氧基氨基)乙基)-30雷帕霉素、40-0- (2-乙氧羰基氨乙基)-雷帕霉素、40-0- (2-甲苯磺酰胺乙基)-雷帕霉素、40-0-[2-(4' ,5' - 二乙氧基甲酰-1' ,2' ,3'-三唑-1'-基)乙基]雷帕霉素、42-表-四唑基雷帕霉素(他克莫司)、42-[3_羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(特癌适，temsirolimus) (W02008/086369) ； (d)麻醉药物，如利多卡因、布比卡因和罗哌卡因；(e)抗凝剂，如D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸氯甲基酮(D-Phe-Pr0-Arg)、含 R⑶肽的化合物、肝素、水蛭素、抗凝血酶化合物、血小板受体拮抗剂、抗凝血酶抗体、抗血小板受体抗体、阿司匹林、前列腺素抑制剂、血小板抑制剂和蜱抗血小板肽；(f)血管细胞的生长促进剂，如生长因子、转录激活因子，和翻译增强子；(g)血管细胞生长抑制剂，如生长因子抑制剂、生长因子受体拮抗剂、转录抑制制、翻译抑制剂、复制抑制剂、抑制抗体、针对生长因子的抗体、由生长因子和细胞毒素组成的双功能分子、由抗体和细胞毒素组成的双功能分子；(h)蛋白激酶和酪氨酸激酶抑制剂(例如酪氨酸蛋白激酶抑制剂、染料木黄酮、喹喔啉)；(i)前列环素；(j)降胆固醇药物；(k)血管生成素；(1)抗菌剂如三氯生、头孢菌素类、氨基糖苷类和呋喃妥因；(m)细胞毒药物、细胞抑制剂和细胞增殖抑制剂；(η)血管扩张剂；和(ο)干扰内源性血管活性机制的药物，(ii)基因治疗剂，包括反义DNA和RNA以及编码下述(a)-(e)基因的DNA (a)反义RNA，(b)为tRNA或rRNA编码以取代有缺陷或缺乏内源性分子的DNA(C)血管生长因子，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子、表皮生长因子、转化生长因子a和P、血小板衍生的内皮生长因子、血小板衍生的生长因子、肿瘤坏死因子a、肝细胞生长因子和胰岛素样生长因子，(d)细胞周期抑制剂，包括CD 抑制剂和(e)胸苷激酶(“TK”)和其他有效干涉细胞增殖的药物。
可并入聚合物共混物的其他药剂(pharmaceutical agents)包括阿卡波糖、抗原、受体阻断剂、非留体类抗炎药(NSAID)、强心苷、乙酰水杨酸、病毒抑制剂、阿克拉霉素、阿昔洛韦、顺钼、放线菌素、α -和β -拟交感神经药物(α -and β -sympatomimetic)、 奥美拉唑(dmeprazole)、别嘌呤醇、前列地尔、前列腺素、金刚烷胺、氨溴索、氨氯地平、氨甲喋呤、S-氨基水杨酸、阿米替林、阿莫西林、阿那曲唑、阿替洛尔、硫唑嘌呤、巴柳氮、倍氯米松、倍他司汀、苯扎贝特、比卡鲁胺、地西泮和地西泮衍生物、布地奈德、丁苯羟酸、丁丙诺菲、美沙酮、钙盐、钾盐、镁盐、坎地沙坦、卡马西平、卡托普利、头孢菌素类、西替利嗪、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、茶碱和茶碱衍生物、胰蛋白酶、西咪替丁、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、氯丁替诺、可乐定、复方磺胺甲恶唑(cotrimoxazole)、可待因、咖啡因、维生素D和维生素D衍生物、考来烯胺、色甘酸、香豆素和香豆素衍生物、半胱氨酸、阿糖胞苷、环磷酰胺、环孢素、环丙孕酮(cyproterone)、cytabarine、达哌唑、去氧孕烯、地奈德、双胼屈嗪、地尔硫卓、麦角碱、茶苯海明、二甲亚砜、二甲硅油、吗丁啉和吗丁啉衍生物、多巴胺、多沙唑嗪、阿霉素、多西拉敏、达哌唑、苯二氮卓类药物、双氯芬酸、糖苷类抗生素、地昔帕明、益康唑、ACE 抑制剂、依那普利、麻黄素、肾上腺素、促红细胞生成素和促红细胞生成素衍生物、吗喃、钙拮抗剂、伊立替康、莫达菲尼、奥利司他、肽类抗生素、苯妥英钠、利鲁唑、利塞膦酸钠、西地那非、托比酯、大环内酯类抗生素、雌激素和雌激素衍生物、孕激素和孕激素衍生物、睾酮和睾丸酮衍生物、雄激素和雄激素衍生物、乙柳酰胺、依托芬那酯、依托贝特、fcnofibrate (非诺贝特)、依托芬尼、依托泊苷、泛昔洛韦、法莫替丁、非洛地平、fenoftbrate (非诺贝特)、 芬太尼、芬替康唑、解旋酶抑制剂、氟康唑、氟达拉滨、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、布洛芬、氟他胺、氟伐他汀、促卵泡素、福莫特罗、磷霉素、呋塞米、夫西地酸、加洛帕米、 更昔洛韦、吉非贝齐、庆大霉素、银杏、圣翰草、格列本脲、口服抗糖尿病药物尿素衍生物、胰高血糖素、葡萄糖胺和葡萄糖胺衍生物、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘脑激素、戈舍瑞林、解旋酶抑制剂、胍乙啶、卤泛曲林、氟哌啶醇、肝素和肝素衍生物、透明质酸、胼屈嗪、氢氯噻嗪和氢氯噻嗪衍生物、水杨酸盐、羟嗪、去甲氧柔红霉素、异环磷酰胺、丙咪嗪、吲哚美辛、吲哚拉明、胰岛素、干扰素、碘和碘衍生物、异康唑、异丙肾上腺素、山梨醇、山梨醇衍生物、伊曲康唑、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、兰索拉唑、左旋多巴、左旋美沙酮、甲状腺激素、硫辛酸和硫辛酸衍生物、赖诺普利、麦角乙脲、洛非帕明、洛莫司汀、洛哌丁胺、氯雷他定、马普替林、甲苯咪唑、美贝维林、美克洛嗪、甲灭酸、甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛尔、甲丙氨酯、美罗培南、美沙拉嗪、甲琥胺、安乃近、甲福明、甲氨蝶呤、利他灵、甲泼尼龙、甲哌噻吨、 甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝唑、米安色林、咪康唑、米诺环素、米诺地尔、米索前列醇、丝裂霉素、咪唑斯汀、莫西普利、吗啡和吗啡衍生物、月见草、纳布啡、纳洛酮、替利定、萘普生、那可汀、纳他霉素、新斯的明、尼麦角林、尼可刹米、硝苯地平、尼氟灭酸、尼莫地平、尼莫拉唑、 尼莫司汀、尼索地平、肾上腺素和肾上腺素衍生物、诺氟沙星砜(novamine sulfone)、诺司卡品、制霉菌素、氧氟沙星、奥氮平、奥沙拉嗪、奥美拉唑、奥莫康唑、昂丹司琼、奥沙西罗、苯唑西林、奥昔康唑、羟甲唑啉、泮托拉唑、对乙酰氨基酚、帕罗西汀、喷昔洛韦、口服青霉素、 喷他佐辛、喷替茶碱、己酮可可碱、奋乃静、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、巴比妥酸衍生物、保泰松、苯妥英钠、匹莫齐特、吲哚洛尔、哌嗪、比拉西坦、哌仑西平、比贝地勻、 比罗昔康、普拉克索、普伐他汀、哌唑嗪、普鲁卡因、普马嗪、丙哌维林、普萘洛尔、异丙安替比林、前列腺素、丙硫异烟胺、羟丙茶碱、喹硫平、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷尼替丁、 瑞普特罗、利血平、利巴韦林、利福平、利培酮、利托那韦、罗匹尼罗、罗沙替丁、罗红霉素、皂苷元、芸香苷和芸香苷衍生物、沙巴草、沙丁胺醇、沙美特罗、东莨菪碱、司来吉兰、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、硅酸盐、西地那非、辛伐他汀、谷留醇、索他洛尔、司谷氨酸、司帕沙星、 壮观霉素、螺旋霉素、螺普利、螺内酯、司他夫定、链霉素、硫糖铝、舒芬太尼、舒巴坦钠、磺胺类、柳氮磺胺比啶、舒必利、舒他西林、苏太明(sultiam)、舒马曲坦、氯化琥珀胆碱、他克林、 他克莫司、他林洛尔、他莫昔芬、牛磺罗定、他扎罗汀、替马西泮、替尼泊苷、替诺昔康、特拉唑、特比萘芬、特布他林、特非那定、特利加压素、特他洛尔、四环素类、四氢唑啉、可可碱、茶碱、布替嗪(butizine)、甲巯咪唑、酚噻嗪、噻替哌、噻加宾、泰必利、丙酸衍生物、噻氯匹定、 噻吗洛尔、替硝唑、噻康唑、硫鸟嘌呤、噻克索酮、苯酰胺桂胺、替扎尼定、妥拉唑啉、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌酮、托泊替康、托拉塞米、抗雌激素药物、曲马多、曲马唑啉、群多普利、反苯丙胺、曲匹地尔、曲唑酮、曲安奈德、曲安奈德衍生物、氨苯喋啶、三氟哌啶醇、三氟尿苷、甲氧苄啶、曲米帕明、曲比那敏、曲普利啶、三膦酰胺、曲金刚胺、氨丁三醇、托派平 (tropalpin)、曲克芦丁、妥布特罗、酪胺、短杆菌素、乌拉地尔、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、伐昔洛韦、丙戊酸、万古霉素、维库溴铵氯化物、伟哥、文拉法辛、维拉帕米、阿糖腺苷、氨己烯酸、维拉嗪(viloazine)、长春花碱、长春胺、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、长春西汀、维喹地尔、华法林、占替诺烟酸盐、希帕胺、扎鲁司特、扎西他宾、齐多夫定、佐米曲普坦、唑比坦、 佐匹克隆、佐替平等。参见美国专利第6，897，205号、美国专利第6，838，528号和美国专利第6，497，7 号。医疗器械可包括任何用于植入的医疗器械，包括支架、电极套、导管、导线、植入式起搏器、复律器或除纤颤器外壳、硬脑膜闭合或缝合线、脊柱融合笼(spine cage)、接头、螺钉、棒、眼科植入物、股骨钉、髋关节置换物(hip r印lacement)、接骨板、移植物如移植骨片固定设备(bone graft containment device)、移植固定器、吻合口设备、血管外周封皮、 缝合线、U形钉、脑积水分流器、透析移植物、结肠造瘘袋附件设备、引流管、起搏器和植入复律器和去纤颤器导线、椎间板、骨钉、缝合铆、止血材料(hemostatic barrier)、夹具、螺丝、板、夹子、血管植入物、组织粘合剂和密封剂、组织支撑架(支架)、各类敷料(如伤口敷料)、骨代用品、腔内(intraluminal)设备、血管支持架等。在一个实施方式中，医疗器械包括在结构上配置为在动脉或静脉中布置时在原位膨胀并且适应血管管腔，以重新疏通患处的血流的支架。该支架可构造成具有很多不同排列的方式，以便在布置前可处于皱缩状态，且一旦布置后可在生理条件下膨胀。本发明的医疗器械包括各种实施方式的生物可吸收聚合物支架、和/或具有不同构造的支架壁。美国专利第6，117，165,7, 108，714和7，329，277号展示了几种这种支架的实例。该支架可以是包含支柱(strut)的管状结构，该支柱设计用于使血液横穿其壁，以便当血液流经该区域时，与其相邻的组织被浸透或与其接触。这种独特的支架设计取决于支架径向和纵向的尺寸。本发明还提供了制造生物可吸收聚合物植入物的方法，包括将包括聚L-丙交酯和/或聚D-丙交酯的基础聚合物的可结晶的聚合物组合物与包括聚L(或D)丙交酯-C0-TMC或聚L(或D)-丙交酯-co- ε -己内酯的修饰共聚物共混，该修饰共聚物以嵌段共聚物形式或作为嵌段无规共聚物形式存在，其中丙交酯链足够长，使得可以在各种浓度下与聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯聚合物一起发生交叉部分结晶(cross-moiety crystallization)；成型、挤压或铸造聚合物组合物以从结构上构造植入物，如支架；以及切割植入物以形成期望的样式。在一些实施方式中，大于7、8、9、10、50、75、100、150、或 250分子的L或D-丙交酯按顺序排列在聚合物中。Fukushima et al. , Sterocomplexed polylactides(Neo-PLA)as high-performance bio-based polymers :their formation, properties and application. Polymer International 55 :626-642 (2006)(Fukushima等人，立体配位的聚丙交酯(Neo-PLA)作为高性能的生物型聚合物它们的形成、性质及应用，Polymer International 55:626-642(2006))。聚合反应对于聚合物合成的技术人员来说是熟知的。其原理、应用和技术，如聚合反应的引发以及分子量控制,可参见George Odian，Principles of Polymerization, 4th Ed 2004 Wiley-Interscience (George Odian 编著的《聚合原理》第四版， Wiley-Interscience, 2004年)。聚合物聚-L-丙交酯和聚-D-丙交酯可以通过相应单体的聚合制备。最常用的催化剂是辛酸亚锡，但也可以使用其它催化剂，如二丁基锡(IV) 和氯化亚锡(II)。聚合反应也可以由引发剂引发，如乙二醇或长链醇。反应可以以熔融聚合(fusion polymerization)、本体聚合或任何其它本领域技术人员熟知的聚合技术进行。聚合物的合成在美国专利第 6，706，854、6，607，M8、EP 0401844、WO 2003/057756 禾口 ffO 2006/111578 Jeon et al. , Synthesis and Characterization of Poly(L~l actide)-Poly ( ε-caprolactone)Multiblock Copolymers. Macromolecules 2003 :36, 5585-5592 (Jeon等人，聚(L_丙交酯)-聚(ε-己内酯)多嵌段共聚物的合成与表征， Macromolecules 2003 :36，5585-5592)中公开。聚-L-丙交酯-co-ε -己内酯的合成也在 Macromolecules 2003 :36，5585-5592中公开。另外，聚合物是市售的。供应商包括http:// www. purac. com、http//www. boehringer-ingelheim. com/corporate/home/home, asp,、 www. lakeshorebio. com 禾口 http://www. absorbables, com/。 聚合物的IV范围包括约1.2 至约4. 4、约1.2至约1.8、约2. O至约4. 4及约2. 5至约3. 8。在一些实施方式中，可以使用IV低于约2. O以及大于约4. 5聚合物。例如，目标分子量的聚-L-丙交酯通过丙交酯单体的开环聚合反应合成。将L-丙交酯(Imol)、辛酸亚锡[5mmol，单体/催化剂比(M/C)为200]以及1，6_己二醇05mmol) 称量到一个装有机械搅拌的圆底瓶中。产品溶于氯仿中，通过0. 45 μ m的孔膜过滤器进行微滤。通过将聚合物溶液倒入过量的甲醇中析出聚合物，过滤，并真空干燥。作为本领域已知的技术，反应条件，如M/C、反应温度和反应时间，可以调整以控制聚-L-丙交酯的分子量。虽然优选的催化剂为辛酸亚锡，也可以使用如氯化亚锡(II)的其它催化剂、或如乙二醇的引发剂。聚-L-丙交酯聚合物的Tm典型的范围是约160°C至约194°C，且IV范围是约2. 0 至约 4. 4 (参见，例如美国专利第 6，706，854,6, 607，548、EP 0401844、WO 2003/057756 和 WO 2006/111578 号)。具有目标分子量的聚-D-丙交酯由丙交酯单体通过开环聚合反应合成。将D-丙交酯(Imol)、辛酸亚锡[5mmol，单体/催化剂比(M/C)为200]以及1,6-己二醇(25mmol) 称量到一个配有机械搅拌的圆底瓶中。圆底瓶以干燥的氮气吹扫，并浸入130°C的油浴中5 小时。所得的产品溶于氯仿中，并通过0.45 μ m的孔膜过滤器进行微滤。通过将聚合物溶液倒入过量的甲醇中析出聚合物，过滤，并真空干燥。作为本领域已知的技术，反应条件，如 M/C、反应温度和反应时间，可以调整以控制聚-D-丙交酯的分子量。虽然优选的催化剂为辛酸亚锡，也可以使用如氯化亚锡(II)的其它催化剂、或如乙二醇的引发剂。聚-D-丙交酯聚合物的Tm典型的范围是约160°C至约194°C，且IV范围是约2. 0至约4. 4。无规共聚物部分由D-丙交酯或L-丙交酯和ε -己内酯单体通过开环聚合反应合成。美国专利第 6，197，320、6，462，169、6，794，485 号。将己内酯(IOOmmol)、D-丙交酯或L-丙交酯(lOOmmol)、辛酸亚锡(Immol)、以及1，6_己二醇(0. 5mmol)称量到一个配有磁力搅拌棒的玻璃安瓿瓶中。将安瓿瓶在于90°C以氮气吹扫三次后在真空下密封，然后在150°C油浴中加热并搅拌M小时。反应后，打碎安瓿瓶；将聚合物溶于氯仿中，通过 0. 45 μ m的孔膜过滤器进行微滤。通过将聚合物溶液倒入过量的甲醇中析出，过滤，并真空干燥。通过控制反应条件，如丙交酯/ ε -己内酯的比例、单体/催化剂的比例、反应温度和反应时间，共聚物部分的分子量可以得到控制。优选的催化剂为辛酸亚锡；但是也可以使用如氯化亚锡(II)的其它催化剂或引发剂或乙二醇。通过控制D-丙交酯或L-丙交酯的摩尔比、依次排列于无规共聚物部分中的L-丙交酯的数目可以得到控制，该数目范围为 10-20、20-30、30-40、40-50、100-150 或 150-200。(参见，例如 EP 1468035 Bi、美国专利第 6，706，854号、WO 2006/111578 Al和WO 03057756 Al)。TMC可以替换上述合成过程中的 ε -己内酯。在各个实施方式中，可以使用含有聚-L-丙交酯和聚-D-丙交酯的二嵌段共聚物。 在聚合物混合物共混过程中使用L-丙交酯和D-丙交酯的二嵌段共聚物可以增加消旋体晶体结构的形成，该消旋体晶体结构在同型对映体(homo-enantiomer)共结晶时同时具有 D-丙交酯和L-丙交酯。在丙交酯聚合物的合成过程中，可以通过促使反应“完成”和/或使用已经的萃取技术，如溶剂萃取或超临界(X)2萃取，将单体从反应中萃取出来。美国专利第5，670，614号。用于药物控释递送的聚合物必须具有生物相容性且一律降解为无致突变性、无细胞毒性、无致炎症性的无毒分子。对本发明的聚合物共混物的制备有用的聚酐和聚酯的例子包括下列物质的聚合物和共聚物乳酸、乙醇酸、羟丁酸、扁桃酸、己内酯、癸二酸、1， 3-双(对羧基苯氧基)丙烷(CPP)、双(对羧基苯氧基)甲烷、十二双酸(DD)、间苯二甲酸 (ISO)、对苯二甲酸、己二酸、富马酸、壬二酸、庚二酸、辛二酸、衣康酸、联苯_4，4’ - 二甲酸以及苯甲酮_4，4’ - 二甲酸。聚合物可以是芳香族的、脂肪族的、亲水的或疏水的。聚合物共混物使用已知的方法形成，如溶剂混合或熔融混合。在溶剂混合过程中， 目标重量的用以共混的每种聚合物在所需量的适当有机溶剂或混合溶剂中混合，并将聚合物溶液混合。然后将有机溶剂除去，例如通过蒸发，得到聚合物共混物残余物。通过在除去溶剂之前将药物活性试剂或添加剂溶解或分散在共混溶液中，可以将药物活性试剂或添加剂引入聚合物共混物中。该方法特别适用于制备加入有对高温敏感的药物活性试剂的聚合物共混物。在熔融混合过程中，聚合物熔融在一起，或分别加热到各聚合物各自的熔点，然后将两者混合一段确定的时间，例如约两分钟至约30分钟(5、10、15、20和25分钟)。然后将共混物冷却至室温。可以通过在共混之前将药物活性试剂或添加剂溶解或分散在共混溶液中或各自的熔融溶液中而引入它们。美国专利公开第2006/017^83号。玻璃化转变温度(Tg)、结晶温度(T。)以入熔化温度(Tm)是聚合物共混物的关键特性参数。共混聚合物的互溶性由共混物的单个玻璃化转变温度(Tg)指示(相对于共混物成分偏移或变宽)。具有两个或多个Tg的共混物表明聚合物的不互溶程度。聚合物共混物也可以没有熔化温度(Tm)，表示聚合物共混物为非晶态共混物，或具有一个或者多个熔化温度。具有多个熔化温度表明结晶聚合物，其中结晶是单个或多个同型对映体或者共部分 (co-moiety)晶体，例如聚_L_丙交酯和聚_D_丙交酯之间的立体复合或消旋晶体结构。本发明包括一种多形态聚合物系统，具有不同互溶程度(和由此导致的畴尺寸)，会影响机械性能和降解动力学。聚合物共混物的分子量或粘度典型地是成分聚合物的分子量和粘度的平均值。 聚合物可以通过使用熔融捏合，如双辊磨、Banbury混炼器、单螺杆或双螺杆挤出机、啮合同向螺杆挤出机以及多螺杆挤出机共混在一起。Chris Rauwendaal. Mixing in Polymer Processing. Wiley, 1993 (Chris Rauwendaal.聚合物加工中的混合.Wiley, 1993)； http //www. rauwendaal. com/ ；www. radcastle. com。聚合物共混物也可以通过薄板挤出、 异型挤出、吹胀薄膜挤出、吹塑、旋转成型、热成型加工、压缩成型、传递模塑或注塑进行加工。www. me. gatech. edu/ jonathan. colton/me4210/polymer. pdf。在一个实施方式中，聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯和聚-L-丙交酯-C0-TMC(或 ε -己内酯)通过干混共混在一起。原料成分干燥后，将原料成分在多轴Turbula型共混机中在氮气下进行干混。然后将干混物送入挤压机或者注塑成型机中。此外，干燥的成分可以单独地按计量加入到挤压机或成型机中。挤压后，聚合物共混物在温度范围为其Tg(玻璃化转变温度)至大于消旋体Tm的温度下进行加工。在挤出机或成型机混合过程中，聚合物成分变软和/或熔化，然后流入挤出机或成型机的塑炼单元中。它们可以作为独立熔融区域而可见，直到塑炼螺杆的动作通过剪切和扩展流动的应用而促成紧密的混合。这种借助外力的丙交酯对映体之间的紧密度允许消旋晶体结构的形成。由于其分子量大，消旋胶体可在大于对映体1(即180°C )但小于消旋体IU230°C)的温度在此熔融体中形成。消旋体结晶在约195°C开始，需要可能超过消旋体 Tffl的更高的熔化温度，和/或额外的混合和熔融挤出。本发明的聚-L-丙交酯/聚-D-丙交酯消旋体的 Tm 典型范围是约 195°C至约 235°C。Brochu et al. Sterocomplexation and Morphology of Polylactides. Macromolecules 1995 28 :5230 (Brochu 等人，聚丙交酯的立体复合和形态学，Macromolecules 1995沘5230)。聚合物共混物也可以熔融浇铸或转移至压模(压铸模)中。可以对聚合物进行成型或挤压，形成最终的装置。或者，聚合物共混物可以为溶液或凝胶成型。在溶液或凝胶成型中，在除去溶剂相时，聚合物共混物中会出现结晶。通过控制溶剂的除去速率，即可控制部分间结晶。溶液成型膜或成型管能经受进一步的等温重结晶热处理。在熔融过程中，通过在熔融体中引入高度混合或通过将该温度提高至对映体Tm以上，促进高Mw的聚丙交酉旨晶体的立体复合物的形成。 Brochu et al. Sterocomplexation and Morphology of Polylactides. Macromolecules 1995 28 :5230 (Brochu 等人，聚丙交酯的立体复合和形态学，Macromolecules 1995观5230)。装置成品或半成品或组分可经受进一步的等温重结晶热处理。聚合物组合物可以用市售的颗粒材料和共聚物添加剂制备。在一个实施方式中， 干燥成分根据预期的重量比称量到容器中，旋转30分钟或直到得到均勻的混合物，然后可以接着进行进一步的干燥，如在真空下于60°C干燥8-12小时或过夜。经彻底混合的组分可进行熔融共混和注塑到一对匹配膜片中。组合物可以在熔化温度185°C -250°C下利用长径比为16/1至32/1或M/1至沈/1的螺杆在2-100rpm下挤出。聚合物共混物可以挤出形成例如管、板或纤维。管可以切成支架或小片。另外，纤维片可以切成或制成支架。支架状架(支架)可用于血管成形术。支架被放置于狭窄的血管管腔中以支撑血管壁。在患病的动脉片段放置支架可以防止动脉的弹性回缩和闭合。支架也可防止动脉沿着动脉中层发生局部剖开。支架可以在任何生理空间或潜在的空间的腔管内部使用，如动脉、静脉、胆管、泌尿道、消化道、气管支气管树、大脑导水管或者泌尿生殖系统。支架也可以放置在人类和非人类动物的管腔内部。一般有两种支架自膨胀式和球囊膨胀式。球囊膨胀支架通过将皱缩状的支架插入血管受感染区域而放置在血管病变部位中。支架通过在支架内部置入球囊而膨胀。然后使球囊膨胀而将支架膨胀。膨胀重塑动脉斑块，并将支架固定在病变血管内。相反，自膨胀支架能够通过自身膨胀。自膨胀支架具有很多不同的设计，包括盘曲状(螺旋形)、环形、圆柱形、辊形、变径管状、高阶线圈状、笼形或筛网状。美国专利第 6，013，邪4号。自膨胀支架通过将受束状态的支架插入患部，如狭窄区域，放置于血管中。 一旦去除束管鞘，支架将会自由地膨胀至预先设定的直径。支架可以利用具有外径比患部血管区的内径小的管而压缩。当支架在管内从受限状态释放时，支架得以膨胀，恢复其原来的形状，并依靠着血管壁稳固地固定在血管内。支架从由生物可吸收聚合物制成的中空管。在管中制成凹槽或孔，构成支架的部件。凹槽和孔可以利用激光，如“紫外准分子(Eximer)激光”或“飞秒(i^mtosecond)激光” 而形成。可以利用从钛蓝宝石(Ti sapphire)振荡器发射的高重复率、低脉冲能量的近红外飞秒激光脉冲，对聚合物内部的局部折射率结构进行微加工。用于制备所述支架的凹槽和孔的形成被认为是本领域普通技术人员的常识。聚合物共混物也可以注塑成成品或半成品形状° Yoklavich et al. Vessel Healing Response to Bioaborbable Implant. Fifth World Biomaterials Congress. May 29-June 2,1996, Toronto, Canada (Yoklavich 等人， 对生物可吸收植入物的血管愈伤反应，第五届世界生物材料会议，加拿大多伦多，1996年5 月四日-6月2日)。为便于在患者体内放置支架，可以在共混之前将电子致密或X射线折射标记物与聚合材料混合。不透射线的化合物可以选自X射线致密或折射的化合物，如金属粒子或盐。 合适的标记物金属可以包括铁、金、胶质银、锌、镁，纯的形式或有机化合物均可、钽、钨、钼/ 铱、钼或不透射线的陶瓷，如氧化锆。为获得合适的标记物材料共混物，溶剂体系可以包括丙酮、甲苯、甲基苯、DMSO中的两种或更多种。
聚合物混合物的物理特性可以利用各种不同的方法进行表征。下列并未穷举，还可以使用其它方法。聚合物的分子量和分布可以通过凝胶渗透色谱法(GPC)或尺寸排阻色谱法(SEC)(如Waters HPLC系统410差示折光仪、三根PLGel柱(HR2、HR4和HR5E)、515 泵)进行测定。平均分子量(Mw)、数均分子量(Mn)和分子量分布可以通过GPC进行测量。 “分子量分布”是支用Mw除以Mn。人们也可以使用稀溶液粘度计测量与聚合物分子量相关的特性粘度。(参见，例如 www. boehringer-ingelheim. com/. . . /ic/. . . /N02-06_IV_vs_ SEC. pdf，2009 年 10 月 10 日)。差示扫描量热法(DSC)可以用来研究本组合物的热力特性、结晶度以及立体复合。在一个实施方式中，使用差示扫描量热仪的DSC测量的结果表示为热通量与温度的关系曲线。聚合物的特性的实例可以利用DSC获得，包括玻璃态转变温度(Tg)、结晶温度(T。) 和熔化温度(Tm)。DSC也可以用来检测聚合物的纯度和成分。本聚合物组合物的结晶度范围可以为约0%至约10%、约10%至约20%、约20%至约70%、约20%至约40%、约30% 至约60 %、或约40 %至约50 % (所有值均是重量比(w/w))。广角X射线散射(WAXS)或小角度X射线散射(SAXS)可以用于测定聚合物的晶体结构、结晶度以及立体复合(http://www.panalytical.com/index.cfm pid = 43)。在一个实施方式中，样品在广角X射线测角仪中扫描，且将散射强度作为2 θ角的函数作图。 Tsuji, Poly (Iactide) Sterocomplexes, Formation, Structure, Properties, Degradation and Applications. Macro. Mol. Bio. Sci. 5 :569-597(2005) CTsuji，聚丙交酯立体复合物、 形成、结构、性质、降解及应用，Macro. Mol. Bio. Sci. 5 =569-597 (2005)) 本聚合物的形态可以通过扫描电子显微镜(SEM)或透射电子显微镜(TEM)进行研究。在一个实施方式中，将聚合物样本固定在显微镜上之前，使用溅射镀膜仪溅射涂覆金层。对于体外降解试验，出现孔、裂纹、沟槽或其它类似的结构可能表明正在发生聚合物的腐蚀。本聚合物的形态还可以通过偏振光显微法、原子力显微法(AFM)或能量色散X射线光谱法(EDQ进行测定。在一个实施方式中，使用配有加热装置的偏振光学显微镜。样本置于玻璃板上，加热至其熔化温度(Tm)，然后以10°C /min冷却至120°C。本聚合物的化学组成可以通过红外(IR)或拉曼光谱法鉴定。本聚合物的化学组成、共聚物和共混比例以及末端基团可以通过核磁共振光谱法(NMR)进行研究。在一个实施方式中，聚合物的H1-NMR谱在⑶Cl3中记录。在另一个实施方式中，记录聚合物的13C-NMR 谱。聚合物的特性粘度和分子量可以通过粘度测定法进测定。本聚合物的分子量还可以通过静态光散射法(SLQ进行测定。本聚合物的热稳定性可以通过热重分析(TGA)测定，本聚合物的表面化学组成可以通过X射线光电子显微法 (XPS)进行研究。本聚合物的熔融粘度及应力弛豫可以通过流变学进行测量。也可以对聚合物的机械性能进行评估。例如，拉伸试验可使用Instron试验机进行，用其拉伸样品，记录使样品断裂所需的力。由此得到应力应变曲线，从中可以测量机械性能(模数、强度、屈服力及断裂伸长量)。抗压试验也可以使用hstron试验机进行，其将样品置于压碎荷载下并记录变形。弯曲试验可以使用Instron试验机或动态材料分析进行，将样品置于三点弯曲测试装置中，记录材料的硬度。本测试中，记录抗弯强度和挠曲模量。动态机械分析(DMA)用于测定由作用于样品的温度、时间、频率、外力以及张力的改变引起的聚合物的热转变性能和机械性能。密度也可以通过气体比重瓶进行测定。httt:// www. polymathiclabs. com/mechanical—physical.php0对应变诱导结晶也将进行检测。单轴和双轴形变以及后退火阶段会影响结构和性能特性的发展。聚合物组合物的晶体结构和物理参数在发生形变的各个阶段进行测量。X 射线衍射技术、联机光谱双折射技术、实时FI1R、拉曼(RAMAN)光谱法以及PET，可以用于监测结晶度。Martins 等人，Polymer 48 :2109-2123(2007)。许多聚合物表现出另一种局部屈服行为，导致最大形变区中的聚合物变白。在显微镜下，这些屈服的局部区域表现出通过形成由聚合物小纤维桥接的微裂，体积增加(膨胀)。微裂纹和应力致白是是典型的变形机理。由于微裂纹是膨胀机理，可预期在具有高膨胀应力的区域出现，如厚样品内部或者样品中切出的孔的侧边缘。I. M. Ward，" Mechanical Properties of Solid Polymers, 2' nd Ed. “ Wiley, NY, 1983. (I. M. Ward，《固体聚合物的机械性能》，(第二版)，Wiley, NY, 1983年)。也将测量挤压或成型后共聚物共混物的降解。美国专利第6，794，485号。例如，成型的样品如支架可以直接用于生物降解测试或共混的聚合物可以在挤压后切成立方体。任何预期的形状或体积可以用于测试，范围为约0. 5mm3至约Imm3UOmm3至约100mm3、约20mm3 至约80mm3、或约40mm3至约60mm3。然后将聚合物样品置于溶液中，以研究其降解。在一个实施方式中，在37°C下将样品置于磷酸缓冲溶液(PBS，pH = 7. 4)。可以对聚合物样品的物理特性进行约1个月、2个月、3个月、4个月、约6个月或1年的研究。本生物可吸收聚合物的体外降解动力学显示，在生理条件下(如3°C的磷酸盐缓冲盐水)储存1个月后，其总分解率低于约5% ；在其它的实施方式中，在生理条件下储存1个月、2个月、3个月或6个月后，总分解率低于约10^^20^^30%或40%。用于降解测试的溶液也可以是Tris缓冲盐水(TBS)、4_ (2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)缓冲液、3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS) 缓冲液、哌嗪-N，N'-双乙磺酸)(PIPEQ缓冲液、或任何其他所需的缓冲体系。缓冲液的PH范围可为约6至约8. 5、约6. 8至约8、或约7. 2至约7. 6。降解测试可以在20°C至约50 V、约25°C至约45 V、约47 V、或在约37 V下进行。缓冲体系的pH、组成以及体积可以从测试开始至结束保持相同或改变。进行降解测试的温度可以从测试开始至结束保持相同或改变。在对聚合物样品表征前，可以用蒸馏水洗涤并在真空下干燥。聚合物的物理及机械特性按以上所述进行检定。在一个实施方式中，聚合物的分子量通过GPC测量。降解速率可以通过质量损失(％ )和分子量减少(％ )估算。聚合物共混物也可以通过扫描电子显微镜(SEM)检测。聚合物的降解也可以使用TOF-SIMS光谱法检测。美国专利第6，864，090和 6，670，190号。通过调整本发明的生物可降解聚合物，使其以特定的速率降解，药物的洗脱可以精确地控制，并随着聚合物完全降解而终止。另外，通过滴定降解产物对以下各项的影响，检测其免疫特性(i)白细胞迁移、 ( )内皮细胞的粘附、(iii)整合素介导的粘附、(iv)T细胞增殖、(V)B细胞增殖、(Vi)T细胞活化、(vii)COX活性检定、(viii)细胞因子活化、(ix)花生四烯酸级联(cascade), (χ) 基质金属蛋白酶、(xi)信号转导通路的活化，例如EGF、(xii)转录因子，例如，NFk B、以及 (xiii)生长因子，例如TGF。下列实施例被认为是非限定性的且仅代表所选的实施方式。
实施例1制备了三批聚合物共混物。各批的组成示于下表I。表I 以重量百分比表示的聚合物各批次的组成
,，L-eCL3 L-TMC4 L-TMC
批次 PLLA1 PDLA2,A7___(70/30)5 (80/20)6 (70/30)7
P-11369 33 4720___
P-11371 40 40___20__
P-11228 I 33 I 47 __ 201.聚-L-丙交酯2.聚-D-丙交酯3.聚-L-丙交酯-co- ε -己内酯4.聚-L-丙交酯-co-TMC5.摩尔比L-丙交酯/ ε -己内酯注意这些摩尔比仅代表标称比，即标准误差为士 5%6.标称摩尔比聚L-丙交酯/TMC7.标称摩尔比聚L-丙交酯/TMC对每一个样品进行差示扫描量热法(DSC)和广角散射X射线衍射(“WAXS”)。聚合物共混物挤压成具有不同壁厚的长中空管。在某些情况下，将管切成宽度为 1-2毫米的小圈。分析之前，将管或小圈放置在外径等于或小于管的内径的退火芯棒上，并在聚合物玻璃化转变温度与聚合物共混物的熔化温度之间的温度，在空气中、惰性气氛或真空下退火约5分钟至18小时的时间。在各种实施方式中，退火的时间从约5分钟至约2小时、约10分钟至约1小时、约15分钟至约30分钟或约15分钟。退火的温度范围从约60°C 至约150°C、从约70°C至约140°C、从80°C至约120°C。在本实施例中，P-11371和P-11369 在80°C退火15分钟，P-11228在120°C下退火15分钟。在一些情况下，在退火后通过将管或小圈在外径比管或小圈的内径大的锥形芯棒上滑行，对管或小圈施加应力。伸展程度范围为约10% (dl/d2)至约50% (dl/d2)，其中 dl表示开始或初始直径，d2表示伸展后的直径。各批(P11228、P11369和P11371)的DSC温谱图在图27至图35中示出。DSC温谱图使用TA仪器QlO DSC产生。将每种材料约3mg置于铝盘中并密封。样品盘放入DSC仪器中，以空的铝盘作其参照。使用爬坡程序(ramp program)以20°C /min从-50至250°C 对材料加热。然后使用TA软件计算Tg、Tc和Tm的近似值，如它们出现的话。表II=DSC分析概述
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权利要求
1.一种支架，其包括共混物，所述共混物由聚L-丙交酯、聚D-丙交酯或其混合物和共聚物部分构成，所述共聚物部分包含与ε -己内酯或三甲基碳酸酯连接的聚L-丙交酯或聚 D-丙交酯，其中，所述共聚物部分中的聚L-丙交酯或聚D-丙交酯的顺序相对于ε -己内酯或三亚甲基碳酸酯的分布而言是任意的，且所述共混物的广角X射线散射(WASX)2 9值为约 16. 48 和约 18. 76。
2.根据权利要求1所述的支架，其中，所述共聚物部分包含聚L-丙交酯或聚D-丙交酯，且所述聚L-丙交酯或聚D-丙交酯与ε -己内酯连接。
3.根据权利要求2所述的支架，其中，所述聚合物部分包含聚L-丙交酯。
4.根据权利要求2所述的支架，其中，所述聚合物部分包含聚D-丙交酯。
5.根据权利要求1所述的支架，其中，所述共聚物部分是与TMC连接的聚L-丙交酯或聚D-丙交酯，所述共聚物的分子量在约1. 2IV至约2. 6IV范围内。
6.根据权利要求2所述的支架，其中，所述共聚物的分子量在约0.8至约6. 0范围内。
7.根据权利要求1所述的支架，其中，所述WAXS2 θ值还包含位于约11. 92、约20. 66、 约22. 24和约28. 84处的峰。
8.根据权利要求1所述的支架，其中，所述共混物含有约20%-45%(w/w)的聚L-丙交酯、约35% (w/w)至约50% (w/w)的聚D-丙交酯和约10% (w/w)至约35% (w/w)的聚 L-丙交酯-共聚-TMC或聚L-丙交酯-ε -己内酯。
9.根据权利要求1所述的支架，其中，所述聚L-丙交酯或聚D-丙交酯的含量为约20% (w/w)至约 95% (w/w)。
10.根据权利要求9所述的支架，其中，所述聚L-丙交酯或聚D-丙交酯的含量为约 50% (w/w)至约 95% (w/w) ο
11.根据权利要求10所述的支架，其中，所述聚L-丙交酯的含量为约60%(w/w)至约 95% (w/w) ο
12.根据权利要求11所述的支架，其中，所述聚L-丙交酯的含量为约70%(w/w)至约 80% (w/w) ο
13.根据权利要求1所述的支架，其中，多于7个L-丙交酯或D-丙交酯在所述共聚物部分中有序地排列着。
14.一种支架，其包括共混物，所述共混物由聚L-丙交酯、聚D-丙交酯或其混合物以及共聚物部分构成，所述共聚物部分包含与ε -己内酯或三甲基碳酸酯连接的聚L-丙交酯或聚D-丙交酯，其中，所述共聚物部分中的聚L-丙交酯或聚D-丙交酯的顺序相对于ε -己内酯或三亚甲基碳酸酯的分布而言是任意的，且所述支架含有至少约95% (w/w)的非晶态物质。
15.根据权利要求14所述的支架，其中，所述支架含有至少约98%(w/w)的非晶态物质。
16.根据权利要求15所述的支架，其中，所述支架含有至少约99%(w/w)的非晶态物质。
17.根据权利要求1所述的支架，其中，所述支架的结晶度百分比在约0%(w/w)至约 10% (w/w)范围内。
18.根据权利要求1所述的支架，其中，所述支架的结晶度百分比在约20%(w/w)至约70% (w/w)范围内。
19.根据权利要求18所述的支架，其中，所述支架的结晶度百分比在约30%(w/w)至约60% (w/w)范围内。
20.根据权利要求19所述的支架，其中，所述支架的结晶度百分比在约30%(w/w)至约60% (w/w)范围内。
21.一种支架，其包括共混物，所述共混物由聚L-丙交酯、聚D-丙交酯或其混合物以及共聚物部分构成，所述共聚物部分包含与ε -己内酯或三甲基碳酸酯连接的聚L-丙交酯或聚D-丙交酯，其中，所述共聚物部分中的聚L-丙交酯或聚D-丙交酯的顺序相对于ε -己内酯或三亚甲基碳酸酯的分布而言是任意的；所述共混物的广角X射线散射(WASX) 2 θ值为约16. 65和约18. 96。
22.根据权利要求21所述的支架，其中，所述广角X射线散射2θ值进一步包括约 12. 00、约 14. 80、约 20. 67、约 22. 35、约 23. 92、约 24. 92、约 29. 16 和约 31. 28。
23.根据权利要求1所述的支架，其中，所述支架的Tm峰出现在约180°C和约217°C。
24.根据权利要求21所述的支架，其中，所述支架的Tm峰出现在约178°C和约220°C。
25.根据权利要求21所述的支架，其中，所述支架的Tg为约61°C和约U8°C。
全文摘要
本发明公开了一种包含由聚合物形成的共混物的支架。所述聚合物支架包括由聚L-丙交酯、聚D-丙交酯或其混合物以及包含与ε-己内酯或三亚甲基碳酸酯连接的聚L-丙交酯或聚D-丙交酯的共聚物部分。共聚物部分中的聚L-丙交酯或聚D-丙交酯的顺序相对于ε-己内酯或三亚甲基碳酸酯的分布而言是任意的，且共聚物部分的分子量在约1.2IV至约4.8IV范围内。聚合物共混物可能具有在约1至约35的广角X射线散射(WAXS)2θ值。生物可吸收聚合物的性质使支架可以皱缩和膨胀。在支架的皱缩和/或膨胀过程中，生物可吸收聚合物的结晶性质会发生变化，使支架具有改善的械性能如拉伸强度和减慢的降解动力学。
文档编号C08L71/00GK102459408SQ201080032221
公开日2012年5月16日 申请日期2010年5月17日 优先权日2009年5月15日
发明者R·J·科顿 申请人:奥巴斯尼茨医学公司