专利名称：一种肝素季铵盐的低热固相合成方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物合成方法，具体涉及肝素季铵盐的低热固相合成方法，属 于化学合成技术领域。
背景技术：
依诺肝素是一种抗凝和抗血栓药物，属于低分子肝素钠的衍生物。通常地，依诺肝 素是以肝素为原料，通过肝素的季铵化、酯化，最终通过在碱溶液中β -消除得到。肝素的季铵化是制备依诺肝素的关键一步。中国专利(授权号CN100582123C) 公开了一种肝素季铵化的方法，如下常温下将肝素钠溶于7 11倍水中，调ρΗ至7. 0 9. 0 ；将2 3倍肝素钠量的苄索氯铵溶于3 7倍水中并搅拌均勻，将肝素钠水溶液加到 苄索氯铵水溶液中，充分反应后，真空抽滤，真空度>0. 08Mpa，固体用水搅拌洗涤后抽滤， 重复两次，固体于45 60°C，用20 30小时烘干，得钠盐形式的肝素季铵盐。金飞、徐飞 虎等在《依诺肝素钠的制备与纯化》(中国医药工业杂志，2008,39-(1))中公开了一种肝素 季铵化的方法，如下取肝素钠10g，加水50ml溶解；取苄索氯铵25g溶于水IOOml中，搅拌 下将其缓慢加至肝素钠溶液中，过滤。滤饼用水洗涤，烘干，得肝素苄索氯铵盐31. 2g。上述 的肝素季铵化方法均采用常规的液相反应体系，生产过程中存在废水污染，产品的收率低， 产品的提纯工艺复杂等不足。针对现有的肝素季铵盐合成技术的不足，开发肝素季铵盐的 高效、绿色的合成方法是非常有必要的。低热固相化学反应法是20世纪80年代发展起来的一种新的合成方法，发展极为 迅速。其制备工艺简单，反应条件温和，节约能源，产率高，污染低等优点，使其在化学合成 领域中日益受到重视，是一种环境友好的绿色合成方法。应用低热固相合成法合成肝素季 铵盐，国内外均未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种肝素季铵盐的绿色合成方法，具体说是一种应用低热 固相合成法制备肝素季铵盐。本发明的技术方案是一种肝素季铵盐的低热固相合成方法，其特征是，以肝素钠 和苄索氯铵为原料，以氯化钠、三氧化二铁为矿化剂，以惰性气体为保护剂，通过低热固相 反应制备得到肝素季铵盐。具体步骤如下1)按1 0. 001 0. 005的重量比取肝素钠与氯化钠混合均勻，充分研磨；2)向上述混合物中加入肝素钠重量的1 1. 8倍的苄索氯铵；3)向上述混合物中加入苄索氯铵重量的0. 001 0. 005倍的三氧化二铁；4)上述混合物，在90士5°C下，氮气保护下，充分研磨4 5小时，降至室温，即得。为了更好的保护反应目标产物及反应的正常进行，本发明采用了不活泼气体对反 应进行保护，优选的不活泼气体是氮气，优选的氮气的压力为0. 0003 0. 0015Mpa。
传统的化学反应是在溶相或气相中进行，其反应需要能耗高，时间长，污染环境严 重以及工艺复杂。固相化学反应是人类最早使用的化学反应之一。固相合成方法指那些 有固态物质参加的反应。也就是说，反应物必须是固态物质的反应，才能称为固态反应。固 相反应不适用溶剂，具有高选择性、高产率、工艺过程简单等优点，是人们制备新型固体材 料及化合物的主要手段之一。包括经典的固-固反应，也包括固-气反应和固-液反应。低热固相反应又叫室温固相反应，指的是在室温或近室温(彡100°C )的条件下， 固相化合物之间所进行的化学反应，具有便于操作和控制的优点。此外，低热固相反应还有 不使用溶剂，高选择性、高产率、污染少、节省能源，合成工艺简单等特点。这些特点符合当 今社会绿色化学发展的要求。本发明的一个创新点是制备过程中加入了合适的矿化剂(氯化钠与三氧化二 铁)。这些矿化剂有效的促进了反应物表面的晶体结构的某些改变，极大地促进了反应的正 常进行。本发明的发明人采用本发明制备的肝素季铵盐为原料制备依诺肝素，所得成品溶 液颜色符合欧洲药典4. 0版要求，其余质量指标均符合欧洲药典5. 3版。具体指标如下分子量3000 6000道尔顿FXa/F II a > 2. 5重金属彡30ppm细菌内毒素彡0. OlEU/肝素单位本发明与现有技术相比具有如下显著特点1)、产品收率高，收率可达到97. 5%以上，比现有技术提高近25个百分点。2)、操作简单，易于控制。整个生产过程的控制点只有温度与氮气的压力，比现有 技术相比控制参数少，且每个参数的控制也比现有技术易于操作。3)、固相反应，不使用溶媒，无污染，设备利用率高，是对环境友好的绿色合成方 法。现有技术均采用液相反应体系，导致反应体系大，设备利用率低，有废水污染，产品的提 纯工艺复杂。
具体实施例方式以下通过实施例作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明的上述主题的范 围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施例1取肝素钠12. 0g，氯化钠36mg，混合，研磨0. 5小时。再加入苄索氯铵14. 4g，三氧 化二铁43. ang，氮气(压力0. 0005Mpa)保护下，90°C研磨4小时，得固体粉末26. Og,收率 98.6%,高效液相检测，纯度98. 5%0实施例2取肝素钠10. 0g，氯化钠30mg，混合，研磨0.5小时。再加入苄索氯铵12. 0g，三 氧化二铁36mg，氮气(压力0. 0005Mpa)保护下，90°C研磨4小时，得固体粉末21. 8g，收率 98.8%,高效液相检测，纯度99. 5%0实施例3取肝素钠12. 0g，氯化钠2%ig，混合，研磨0. 5小时。再加入苄索氯铵15. 6g，三氧化二铁31. ang，氮气(压力0. 0006Mpa)保护下，93°C研磨4小时，得固体粉末27. Og,收率 97.6%,高效液相检测，纯度97.5%。实施例4取肝素钠10. 0g，氯化钠20mg，混合，研磨0.5小时。再加入苄索氯铵13. 0g，三 氧化二铁^mg，氮气(压力0. 0006Mpa)保护下，93°C研磨4小时，得固体粉末22. 4g，收率 97. 8 %高效液相检测，纯度99. 6 %。实施例5取肝素钠12. 0g，氯化钠2%ig，混合，研磨0. 5小时。再加入苄索氯铵15. 6g，三氧 化二铁31. ang，氮气(压力0. 0005Mpa)保护下，88°C研磨4小时，得固体粉末27. 3g，收率 99.0%,高效液相检测，纯度97.2%。实施例6取肝素钠12. 0g，氯化钠2%ig，混合，研磨0. 5小时。再加入苄索氯铵15. 6g，三氧 化二铁31. ang，氮气(压力0. 0005Mpa)保护下，88°C研磨4小时，得固体粉末27. Og,收率 99.2%,高效液相检测，纯度97.8%。权利要求
1.一种肝素季铵盐的低热固相合成方法，其特征是以肝素钠和苄索氯铵为原料，以 氯化钠、三氧化二铁为矿化剂，以惰性气体为保护剂，通过低热固相反应制备了肝素季铵Τττ . ο
2.如权利要求1所述的一种肝素季铵盐的低热固相合成方法，其特征是，1)按1 0. 001 0. 005的重量比把肝素钠与氯化钠混合均勻，充分研磨；2)向上述混合物中加入肝素钠重量的1 1.8倍的苄索氯铵；3)向上述混合物中加入苄索氯铵重量的0.001 0. 005倍的三氧化二铁；4)将上述混合物，在90士5°C下，在氮气保护下，充分研磨4 5小时，降至室温，即得。
3.如权利要求2所述的一种肝素季铵盐的低热固相合成方法，其特征是所述氮气的 压力是 0. 0003 0. 0015Mpa。
全文摘要
本发明公开了一种肝素季铵盐的低热固相合成方法。该方法以肝素钠和苄索氯铵为原料，以氯化钠、三氧化二铁为矿化剂，以惰性气体为保护剂，通过低热固相反应制备了肝素季铵盐。该方法反应彻底，收率高、能耗低，污染少，适合工业生产，是一种很有前景的制备方法。
文档编号C08B37/10GK102040672SQ20101050318
公开日2011年5月4日 申请日期2010年10月11日 优先权日2010年10月11日
发明者姚成盛 申请人:山东郁茏生物科技有限公司