专利名称：在超临界二氧化碳中悬浮聚合对二氧六环酮的方法
技术领域：
本发明涉及在超临界二氧化碳中悬浮聚合对二氧六环酮，获得形态良好的、尺寸均一的 聚对二氧六环酮微球。本发明属高分子材料和可生物降解材料领域。
背景技术：
众所周知，与聚乳酸、聚乙醇酸等聚合物相类似，聚对二氧六环酮(PPD0)也是一种被 美国FDA批准可在临床上使用的可生物降解聚合物，其均聚物和共聚物作为可吸收外科手术 缝线或药物控制释放体系的载体材料已获得广泛应用。
但是传统PPD0的合成方法存在着比较明显的缺陷，首先由于聚对二氧六环酮不溶于普通 的有机溶剂， 一般采用本体聚合的方式来合成，所得到的聚合产物呈块状，在实际使用时需 要专门设备进行粉碎处理；其次，由于PPDO的聚合反应是一平衡反应，聚合产物中含有大量 未反应的单体，在实际使用前需要专门的程序来除去未反应的单体。因此，需要发展一种可 以直接得到分散状态、并且无需复杂后处理过程的PPD0的聚合方法。
超临界流体是一种温度和压力均在临界温度和临界压力之上的流体。常见的超临界流体 中，超临界二氧化碳具有无毒无污染、化学性质稳定、不易燃易爆、无腐蚀性、临界状态易 实现(31.1 'C、 7.39MPa)、价格便宜、易回收等特性，并且以其作为高分子合成的介质还具 有化学惰性、单体溶解能力可调、对聚合物有很强的溶涨和扩散能力、产物容易纯化、无残 留、反应速率可控等优势，因而引起了人们的广泛关注。
根据单体和聚合物在超临界二氧化碳中溶解度的不同，相关的聚合反应主要分以下几类 均相聚合(单体、引法剂和聚合物均溶解于超临界二氧化碳连续相)；沉淀聚合和分散聚合(单 体和引发剂溶解于超临界二氧化碳连续相，而聚合物却不溶于超临界二氧化碳连续相)；悬浮 聚合和乳液聚合(单体、引法剂和聚合物均不溶于超临界二氧化碳连续相或在超临界二氧化 碳连续相中溶解度很低)。
目前超临界二氧化碳已经越来越广泛地应用于可生物降解高聚物的合成反应。
1聚丙交酯(DLLA， LLA)
聚丙交酯是一种绿色的可生物降解材料，目前已在生物医药领域得到广泛的应用，比如 PLA中空纤维、PLA纳米微球、用于药物缓释的多孔PLA膜、用作组织支架的PLA泡沫以 及用于培养细胞的多孔PLA薄膜等。目前在超临界二氧化碳中合成聚丙交酯的研究相对较多。
由于丙交酯在超临界二氧化碳中的溶解度很低， 一般情况下可以考虑通过乳液聚合来制 备。Sosnowski及其合作者用聚十二烷基丙烯酸酯-g-聚e -己内酯为稳定剂成功获得了具有 良好形态的PLLA微球(Sosnowski, S. ; Gadzinowski, M. ; Slomowski， S. Macromolecules 1996; 29: 4556-4564)。 Bratton等使用三嵌段共聚物作为表面活性剂在超临界二氧化碳中通 过分散聚合合成L-丙交酯。当稳定剂的含量达到5wt%时，可得到形态良好的微粒(直径在 5-10 um)，这是第一次在超临界二氧化碳中通过开环聚合制得很好形态的聚合物微粒(D. Bratton， M. Brown and S. M. Howdle. Macromolecules 2003; 36: 5908-5911)。
2聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)
聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)亦是一种很重要的可生物降解高分子，广泛应用于药物控 释领域，其在体内的生物相容性、可降解性、可加工性以及机械强度等方面都得到了 FDA的 认证。Hile及其合作者最早报道了在超临界二氧化碳中制备聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA) 的工作。实验采用辛酸亚锡为引发剂，反应结束后，未反应完的单体可采用超临界流体抽提 去除，得到的是形态良好多孔固体。使用13C醒R测得丙交酯和乙交酯的比率为70.7 : 29.3, 用凝胶渗透色谱法测出产物的平均分子量为3500，多分散指数为1.4。由于避免使用了有机溶 剂，这项聚合技术有望生产出高纯度的用于生物医学领域的PLGA (David D. Hile， Michael V. Pishko. Macromol. Rapid Co腦n. 1999; 20: 511-514)。
3聚s -己内酯(PCL)
聚E -己内酯是一种具有良好生物相容性和降解性的脂肪族聚酯，其均聚物及其与丙交酯
和乙交酯的共聚物已广泛的应用于人造皮肤、骨修复支架和药物控制缓释体系的载体。Frank C. Loeker等采用酶催化剂在超临界二氧化碳中开环聚合e-己内酯，得到的聚合产物具有较 窄的分子量分布(PDI: 1.4-1.6)和较高的产率(95-98%)，分子量达到35000-37000 g/mol (Frank C. Loeker， Christopher J- Duxbury， Rajesh K咖ar， Wei Gao, Richard A. Gross, Steven M. Howdle. Macromolecules 2004; 37: 2450-2453)。
综上所述，迄今尚未有报道以超临界二氧化碳为反应介质，获得形态良好、尺寸均一的 聚对二氧六环酮微球，所获得的PPD0微球可用于可吸收缝线，控制释放药物和组织工程支 架等领域。
发明内容
本发明的目的在于提供一种聚对二氧六环酮微球的制备方法。
本发明的上述目的可以通过以超临界二氧化碳为反应介质，金属盐、烷基金属化合物或烷氧基金属化合物为引发剂，对二氧六环酮为反应单体，采用含硅、氟或碳氢化合物的交替、 嵌段或接枝共聚物为表面活性剂进行悬浮聚合反应，得到形态良好的、尺寸均一的聚对二氧 六环酮微球。
本发明提出的聚合方法的具体反应条件和步骤为向反应釜内通入高纯氮气30分钟以排 尽空气和水分，在氮气的保护下加入反应单体、引发剂和表面活性剂，引发剂用量为反应单 体用量的0. 01-1 wt%,表面活性剂的用量为反应单体用量的0. 1-20 wt%;随后将反应体系 抽成真空，以除去引发剂溶剂和惰性气体，再通入二氧化碳气体，控制反应釜内压力为10-50 MPa,温度为0-150 °C，聚合反应在恒温恒下进行0. 5-72 h;反应结束后缓慢打开放气阀， 控制放气时间在1-120 min，以萃取掉未反应的单体，最后打开反应釜得到聚合物微球。
上述合成方法中较佳的所述引发剂，金属盐为氯化亚锡、辛酸亚锡、醋酸锡等，烷基金 属化合物为二乙基锌、三乙基铝、三异丙基铝、丁基镁等，烷氧基金属化合物为二乙基乙氧 基铝、三异丙醇铝等。
较佳的所述引发剂用量为所述反应单体用量的0. 0卜1 wt%。
较佳的所述表面活性剂是由含硅或氟的亲二氧化碳链段和亲聚二氧六环酮链段，或者是 由不含硅、氟的碳氢化合物类亲二氧化碳链段和亲聚二氧六环酮链段所组成的交替、嵌段、 接枝共聚物。
较佳的所述表面活性剂用量为所述反应单体用量的0.卜20 wt%。 较佳的所述反应釜内压力为10-50 MPa。 较佳的所述反应温度为0-150 'C。 较佳的所述反应时间为0. 5-72 h。 较佳的所述放气阀放气时间在1-120 min。
本发明的特点在于，以超临界二氧化碳作为反应介质，通过悬浮聚合获得聚对二氧六环 酮微球，方法简单实用，产物纯净、微球形态良好无需后续处理，并且反应介质无毒无污染、 绿色环保。
具体实施方式
实施例1
在氮气的保护下向高压反应釜中加入10.2 g对二氧六环酮，0.01 g辛酸亚锡和0.1 g 聚对二氧六环酮-b-聚丙二醇-b-聚对二氧六环酮(PPD0-PPO-PPDO)三嵌段共聚物(分子量为 3500)，然后密闭反应容器，抽真空以除去引发剂溶剂和惰性气体，通入二氧化碳气体，加热， 当温度达到50 °C时，补充反应釜内压力，当温度达到80 。C时，控制反应釜内压力为25MPa， 开启电磁搅拌装置，72h后结束反应，缓慢开启放气阀，控制放气时间为60min以除去少量未反应的单体，然后打开反应釜，得到形态良好的聚对二氧六环酮微球。 实施例2
在氮气的保护下向高压反应釜中加入3.06g对二氧六环酮，0.01 g辛酸亚锡和0.15g聚 对二氧六环酮-b-全氟聚醚-b-聚对二氧六环酮(PPDO-PFPE-PPDO)三嵌段共聚物(分子量为 2300)，然后密闭反应容器，抽真空以除去引发剂溶剂和惰性气体，通入二氧化碳气体，加热， 当温度达到60 'C时，补充反应釜内压力，当温度达到110 °C时，控制反应釜内压力为25 MPa，开启电磁搅拌装置，24h后结束反应，缓慢开启放气阀，控制放气时间为60min以 除去少量未反应的单体，然后打开反应釜，得到形态良好的聚对二氧六环酮微球。
实施例3
在氮气的保护下向高压反应釜中加入6. 12 g对二氧六环酮，0.02 g异丙醇铝和0.06 g 聚二甲基硅氧烷-b-聚对二氧六环酮(PDMS- PPDO) 二嵌段共聚物(分子量为12800),然后 密闭反应容器，抽真空以除去引发剂溶剂和惰性气体，通入二氧化碳气体，加热，当温度达 到40 'C时，补充反应釜内压力，控制反应釜内压力为25 MPa，开启电磁搅拌装置，24 h 后结束反应，缓慢开启放气阀，控制放气时间为60min以除去少量未反应的单体，然后打开 反应釜，得到形态良好的聚对二氧六环酮微球。
实施例4
在氮气的保护下向高压反应釜中加入10. 2 g对二氧六环酮，0. 05 g异丙醇铝和0. 02 g 全氟聚醚-g-聚对二氧六环酮接枝共聚物(分子量为3950)，然后密闭反应容器，抽真空以除 去引发剂溶剂和惰性气体，通入二氧化碳气体，加热，当温度达到40 °C时，补充反应釜内 压力，当温度达到95 。C时，控制反应釜内压力为30 MPa，开启电磁搅拌装置，2 h后结束 反应，缓慢开启放气阀，控制放气时间为60min以除去少量未反应的单体，然后打开反应釜， 得到形态良好的聚对二氧六环酮微球。
权利要求
1.一种聚对二氧六环酮微球的制备方法，其特征在于以超临界二氧化碳为反应介质，金属盐、烷基金属化合物或烷氧基金属化合物为引发剂，对二氧六环酮为反应单体，采用含硅、氟或碳氢化合物的交替、嵌段或接枝共聚物为表面活性剂进行悬浮聚合反应，得到形态良好的、尺寸均一的聚对二氧六环酮微球。
2. 根据权利要求1所述的聚对二氧六环酮微球的制备方法，其特征在于聚合反应条 件和步骤为向反应釜内通入高纯氮气30分钟以排尽空气和水分，在氮气的保护 下加入反应单体、引发剂和表面活性剂，引发剂是金属盐、垸基金属化合物或烷 氧基金属化合物，引发剂用量为反应单体用量的0.01-1 Wt%，表面活性剂的用量 为反应单体用量的0. 1-20 Wt%;随后将反应体系抽成真空，以除去引发剂溶剂和惰性气体，再通入二氧化碳气体，控制反应釜内压力为10-50 MPa，温度为0-150 'C，聚合反应在恒温恒压进行0. 5-72 h;反应结束后缓慢打开放气阀，控制放气 时间在1-120 min，以除去未反应的单体，最后打开反应釜得到聚合物微球。
3. 根据权利要求1或2所述的聚对二氧六环酮微球的制备方法，其特征在于所述的 金属盐为氯化亚锡、辛酸亚锡或醋酸锡，垸基金属化合物为二乙基锌、三乙基铝、 三异丙基铝或丁基镁，烷氧基金属化合物为二乙基乙氧基铝或三异丙醇铝。
4. 根据权利要求1或2所述的聚对二氧六环酮微球的制备方法，其特征在于所述 表面活性剂是由含硅或氟的亲二氧化碳链段和亲聚二氧六环酮链段组成，或者是 由不含硅、氟的碳氢化合物类亲二氧化碳链段和亲聚二氧六环酮链段所组成的交 替、嵌段或接枝共聚物。
5. 根据权利要求1或2所述的聚对二氧六环酮微球的制备方法，其特征在于所述 引发剂用量为反应单体用量的0.01-1 wt%。
6. 根据权利要求4所述的聚对二氧六环酮微球的制备方法，其特征在于所述表面 活性剂用量为所述反应单体用量的0.卜20 wt%。
全文摘要
本发明涉及在超临界二氧化碳中悬浮聚合对二氧六环酮的方法，以金属盐、烷基金属化合物或烷氧基金属化合物为引发剂，对二氧六环酮为反应单体，采用含硅、氟或碳氢化合物的交替、嵌段或接枝共聚物为表面活性剂进行悬浮聚合反应，得到形态良好的、尺寸均一的聚对二氧六环酮微球。本发明简单实用，产物纯净、微球形态良好无需后续处理，并且反应介质无毒无污染、绿色环保。
文档编号C08G63/00GK101654515SQ200810210098
公开日2010年2月24日 申请日期2008年8月20日 优先权日2008年8月20日
发明者叶友全, 邓先模, 郝建原, 锐 陈 申请人:中国科学院成都有机化学有限公司