专利名称：聚十八烷二元酸酐及其制备方法和应用的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及可降解的高分子材料，特别是一种聚十八烷二元酸酐及其制备方法 和应用。本发明是具有良好生物相容性、可生物降解性和强疏水性的新型脂肪族聚 酸酐。
背景技术：
聚酸酐是一类可生物降解高分子材料，由于具有良好的生物相容性、表面溶蚀(surface erosion)降解性、降解速度可调、易加工等优异性能，聚酸酐在医学前沿领域得到广泛应 用。作为药物控释材料，前后历经近二十年的系统研究，于1996年获FDA批准应用于 复发恶性脑胶质瘤的术后辅助化疗。聚酸酐中的酸酐键具有水不稳定性，遇水时发生水解生成单体二元或多元酸。目前， 已合成的聚酸酐种类很多，如脂肪族聚酸酐、芳香族聚酸酐、杂环族聚酸酐、聚酰酸酐、 聚酰胺酸酐、聚氨酯酸酐及可交联聚酸酐等。但只有聚癸二酸酐及其衍生物在药物的控 制释放系统中得到应用，这主要是因为聚癸二酸酐具有良好的生物相容性。聚癸二酸酐 水解速率较快，单独使用聚癸二酸酐往往不能满足很多药物在缓释、控释等方面的要求， 常常需要和其它疏水性单体共聚，以调节聚癸二酸酐的水解速率。然而，这些疏水性单 体基本都含有苯环，这必然会降低聚癸二酸酐的生物相容性。所以有必要选择并制备疏 水性更强并具有良好生物相容性的脂肪族聚酸酐。聚十八烷二元酸酐是一种从食物油中 提取的具有良好生物相容性的二元酸。与癸二酸相比，由于增加了八个碳，疏水性较强， 而关于聚十八烷二元酸酐均聚物的研究尚未见报道。发明内容本发明的目的在于提供一种聚十八烷二元酸酐及其制备方法和应用。聚十八烷 二元酸酐具有良好生物相容性、可生物降解性和强疏水性的新型脂肪族聚酸酐。 该聚酸酐是一种控制药物释放的优良载体材料，其制备方法过程简单。本发明提供的聚十八烷二元酸酐具有如下结构式<formula>formula see original document page 3</formula>其中n=10~300。本发明提供的聚十八垸二元酸酐的制备方法包括以下步骤1) 在氮气氛围下，十八垸二元酸和乙酸酐在135t:下搅拌加热回流30 40min;十 八烷二元酸和乙酸酐的质量与体积比为1:2 15;2) 减压蒸馏，除去生成的乙酸和过量的乙酸酐，用甲苯溶解产物，冷冻重结晶后过滤；3) 用石油醚与乙醚的混合溶剂洗涤产物，石油醚与乙醚的体积比为1:1，真空干燥 得到聚十八垸二元酸酐预聚物；4) 将预聚物或预聚物和质量为预聚物质量的1-10%。的催化剂加入反应器，在170 200'C下，氮气保护和真空条件下(O.lMPa)熔融縮聚l 4h;5) 用氯仿溶解聚合物，并用冷乙醚沉淀，反复洗潘沉淀物，真空干燥，得到精制的 聚十八垸二元酸酐。所述的催化剂主要选自三氧化二镧、三氧化二钐、二月桂酸二丁基锡或醋酸镉。本发明的聚十八垸二元酸酐在药物缓控释领域的应用方法是按药物含量为1 20 %，将聚酸酐和药物溶于氯仿中，使药物和聚酸酐混合均匀，室温真空干燥24 h，压片 (40MPa，室温，2min)，每个片剂重100 1000 mg。所述的药物主要选自亲水性药物水杨酸或疏水性药物紫杉醇、地塞米松、多烯紫杉 醇、阿霉素、替尼泊甙、依托泊甙、柔红霉素、甲氨喋呤、丝裂霉素C、吲哚美辛、布 洛芬、环孢菌或二苯基二甲基羧酸酯。本发明的优点在于，聚十八烷二元酸酐能在水性溶液包括纯水、生理盐水、缓冲液、动植物或人体的体液、组织培养液中发生水解，为表面溶蚀，降解速率较聚癸二酸酐慢，是一种优良的药物控制释放载体材料，药物释放动力学符合零 级释放规律。
图l聚十八烷二元酸酐的tH-NMR谱图。图2负载水杨酸的聚十八烷二元酸酐片剂的体外释放曲线(R=0.966)。 图3负载紫杉醇的聚十八烷二元酸酐片剂的体外释放曲线(R=0.997)。
具体实施方式
下面再以实施例对本发明进一步加以说明。 实施例1:将IO g十八烷二元酸和100 mL乙酸酐加入四口瓶中，在氮气氛围下，于135。C搅 拌加热回流30 min，减压蒸馏除去生成的乙酸和过量的乙酸酐，用50 mL甲苯溶解产物， 冷冻重结晶后过滤，用200mL体积比为1:1的石油醚与乙醚的混合溶剂洗涤产物，真空 干燥得到聚十八烷二元酸酐预聚物；将IO g预聚物加入四口瓶中，在190。C，氮气保护 和真空条件下(O.lMPa)熔融縮聚2 h，然后加30 mL氯仿溶解聚合物并用大量冷乙醚 沉淀，反复洗涤后进行真空干燥，得到精制的聚十八烷二元酸酐。聚酸酐的产率为68%, 采用核磁法测定的聚酸酐的相对分子质量为15200，聚合度为n=48,核磁谱图如附图1所示。实施例2:装置与操作同实施例1，将10g十八垸二元酸和20mL乙酸酐加入四口瓶中，在 氮气氛围下，于135'C搅拌加热回流35min,减压蒸馏除去生成的乙酸和过量的乙酸酐， 用50 mL甲苯溶解产物，冷冻重结晶后过滤，用200mL体积比为1:1的石油醚与乙醚的 混合溶剂洗涤产物，真空干燥得到聚十八垸二元酸酐预聚物；将10g预聚物加入四口瓶 中，在17(TC，氮气保护和真空条件下(O.lMPa)熔融縮聚4h，然后加30mL氯仿溶解 聚合物并用大量冷乙醚沉淀，反复洗涤后进行真空干燥，得到精制的聚十八垸二元酸酐。 核磁共振方法测定的相对分子质量为95000，聚合度为n=300。实施例3:装置与操作同实施例1，将10g十八烷二元酸和150 mL乙酸酐加入四口瓶中， 在氮气氛围下，于135'C搅拌加热回流40 min.，减压蒸馏除去生成的乙酸和过量的乙酸酐， 用50 mL甲苯溶解产物，冷冻重结晶后过滤，用200mL体积比为1:1的石油醚与乙醚的 混合溶剂洗涤产物，真空千燥得到聚十八垸二元酸酐预聚物；将10g预聚物加入四口瓶 中，在200'C，氮气保护和真空条件下(0.1 MPa)熔融縮聚l h,然后加30mL氯仿溶 解聚合物并用大量冷乙醚沉淀，反复洗涤后进行真空干燥，得到精制的聚十八烷二元酸 酐。核磁共振方法测定的相对分子质量为3170，聚合度为n-10。实施例4:装置与操作同实施例1，将10 g十八烷二元酸和100 mL乙酸酐加入四口瓶中， 在氮气氛围下，于135'C搅拌加热回流30 min。减压蒸馏除去生成的乙酸和过量的乙酸 酐，用50mL甲苯溶解产物，冷冻重结晶后过滤，用200mL体积比为1:1的石油醚与乙 醚的混合溶剂洗漆产物，真空干燥得到聚十八垸二元酸酐预聚物；将10 g预聚物和30 mg 三氧化二镧加入四口瓶中，在1卯。C，氮气保护和真空条件下(O.lMPa)熔融縮聚2h， 然后加30mL氯仿溶解聚合物并用大量冷乙醚沉淀，反复洗涤后进行真空干燥，得到精 制的聚十八垸二元酸酐。核磁共振方法测定的相对分子质量为31690，聚合度为11=100。实施例5:装置与操作同实施例4，只是将三氧化二镧的用量改为100mg。 实施例6:装置与操作同实施例4，只是将三氧化二镧的用量改为10mg。 实施例7:装置与操作同实施例4,只是将催化剂改为三氧化二钐。 实施例8:装置与操作同实施例4，只是将催化剂改为二月桂酸二丁基锡。 实施例9:装置与操作同实施例4，只是将催化剂改为醋酸镉。实施例10:将lmg水杨酸和99mg聚十八烷二元酸酐溶于10 mL氯仿中，使药物和聚酸酐混 合均匀，室温真空干燥24h,压片(40MPa，室温，2 min)，片剂重100mg;将片剂放 入PBS缓冲液中，在37"， 75r/min的水浴恒温振荡器中进行药物的体外释放实验。按 一定间隔时间置换释放液，采用紫外-可见分光光度计测量释放液中药物浓度，释放曲线 如附图2所示。实施例ll:装置与操作同实施例10，只是将片剂中水杨酸的含量改为10%。 实施例12:装置与操作同实施例10，只是将片剂中水杨酸的含量改为20%。 实施例13:装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为紫杉醇，采用高效液相色谱 (HPLC)测量释放液中药物浓度，释放曲线如附图3所示。实施例14:装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为地塞米松。实施例15:装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为多烯紫杉醇。实施例16:装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为阿霉素。实施例17:装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为替尼泊甙。 实施例18:装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为依托泊甙。 实施例19:装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为柔红霉素。 实施例20:装置与操作同实施例10,只是将片剂中的药物改为甲氨喋呤。 实施例21:装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为丝裂霉素C。 实施例22:装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为n引哚美辛。 实施例23:装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为布洛芬。 实施例24:装置与操作同实施例io，只是将片剂中的药物改为环孢菌。实施例25:装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为二苯基二甲基羧酸酯。
权利要求
1. 一种聚十八烷二元酸酐，其特征在于它具有如下结构式id="icf0001" file="A2007100567340002C1.gif" wi="68" he="14" top= "38" left = "64" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>(I)其中n＝10-300。
2、 一种权利要求1所述的聚十八垸二元酸酐的制备方法，其特征在于它包括以 下步骤1) 在氮气氛围下，十八垸二元酸和乙酸酐在135'C下搅拌加热回流30 40mim2) 减压蒸馏，除去生成的乙酸和过量的乙酸酐，用甲苯溶解产物，冷冻重结晶后过滤；3) 用石油醚与乙醚的混合溶剂洗涤产物，真空干燥得到聚十八垸二元酸酐预聚物；4) 将预聚物或预聚物和质量为预聚物质量的1-10%。的催化剂加入反应器，在170 200'C下，氮气保护和真空条件下熔融縮聚l 3h。5) 用氯仿溶解聚合物，并用冷乙醚沉淀，反复洗涤沉淀物，真空干燥，得到精制的 聚十八烷二元酸酐。
3、 根据权利要求2所述的聚十八垸二元酸酐的制备方法，其特征在于所述的十八 烷二元酸和乙酸酐的质量与体积比为1:2 15。
4、 根据权利要求2所述的聚十八烷二元酸酐的制备方法，其特征在于所述的石油 醚与乙醚的体积比为1:1。
5、 根据权利要求2所述的聚十八垸二元酸酐的制备方法，其特征在于所述的催化 剂主要选自三氧化二镧、三氧化二钐、二月桂酸二丁基锡或醋酸镉。
6、 根据权利要求2所述的聚十八烷二元酸酐的制备方法，其特征在于所述的真 空条件是0.1 MPa。
7、 一种权利要求1所述的聚十八烷二元酸酐的应用，其特征在于它用于药物缓 控释。
8、 根据权利要求7所述的聚十八垸二元酸酐的应用，其特征在于所述的药物主 要选自亲水性药物水杨酸或疏水性药物紫杉醇、地塞米松、多烯紫杉醇、阿霉素、替尼 泊甙、依托泊甙、柔红霉素、甲氨喋昤、丝裂霉素C、吲哚美辛、布洛芬、环孢菌或二 苯基二甲基羧酸酯。
9、 根据权利要求7所述的聚十八烷二元酸酐的应用，其特征在于它是按药物含 量为1 20%，将聚酸酐和药物溶于氯仿中，使药物和聚酸軒混合均匀，室温真空干燥 24 h，压片。
全文摘要
本发明公开了一种聚十八烷二元酸酐及其制备方法和应用。该聚酸酐的结构为(I)式的化合物，n＝10～300；它是由十八烷二元酸经过与乙酸酐的预聚合和熔融缩聚两步反应制备的聚十八烷二元酸酐。本发明是具有良好生物相容性、可生物降解性和强疏水性的新型脂肪族聚酸酐。该聚酸酐是一种控制药物释放的优良载体材料，其制备方法过程简单。
文档编号C08G73/02GK101240066SQ20071005673
公开日2008年8月13日 申请日期2007年2月7日 优先权日2007年2月7日
发明者董岸杰, 邓联东 申请人:天津大学