硫化前降低天然胶乳橡胶的变应原性的利记博彩app

专利名称：硫化前降低天然胶乳橡胶的变应原性的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种在天然胶乳橡胶被硫化之前降低其变应原性的方 法。通过所述方法的实施，大大降低了由于天然胶乳橡胶中的蛋白含 量而引起变应性反应的可能性而在用于乳胶手套和类似医疗和消费品 等产品时又保持了所需的物理性质。
背景技术：
从20世纪80年代末开始，使用乳胶手套带来的变应性反应开始 被广泛地认识。这些反应的严重程度有很大不同，但是它们好像都表 现出与其他变应原中观察到的获得性敏感反应相类似的特征。虽然乳 胶手套的使用有很长的历史，可以追溯到19世纪初期，但是在80年 代意识到需要对AIDS和HIV接触进行防护之后，乳胶手套的使用量才 急剧增加。这转而又导致了生胶乳中包含的天然存在的抗原性蛋白的 大量的接触。
在过去的十五年里，由于公众对这些变态反应的关注导致了胶乳 使用的巨大变化。如今在美国对于反复接触乳胶带来的风险有几乎普 遍的认识，特别是在接触更为严重的医疗保健领域。然而，对所述风 险的认识已经扩展到工业手套市场，并且甚至扩展到了普通民众，普 通民众从各级政府和健康观察小组那里接到风险警告。这造成的结果 是在这个市场中存在大量的利益，加速减少对胶乳相关变应原接触的 趋势。
制造商在几个方面作出反应I )减少或消除附着的粉末，2)利用氯化的手套清洗步骤和其他处理步骤减少抗原性蛋白负载，3 )使用 涂层减少与胶乳的实际接触，和4)引入模拟天然胶乳性能特征的替 代物质。这几种工业反应的每种都是或者从容易使用和性能，或者从 成本的角度进行的折中。简而言之，这些反应都无法和天然胶乳产品 提供的触感、舒适度和屏障保护相比。
在过去的十年中已经逐渐意识到使用乳胶手套带来的可能的免疫 反应和其他反应的风险。这种意识是手套在医疗保健工作者中大量使 用的结果，手套的使用是为了避免与HIV/AIDS传染源的可能的接触。
伴随着手套使用量的增加，胶乳变应性过敏和其他皮肤反应事件 的报道也有增加。这刺激行业领导者和制造商进行减少胶乳接触的努 力。手套市场已经启动了手套制造商中的胶乳替代、减少附着粉末(抗 原性蛋白渗入到玉蜀黍淀粉粉末中并且散布到空气中一一这是呼吸接 触和接下来的致敏作用的一种来源)以及引入减少手套的总蛋白含量 的方法。
胶乳橡胶的天然形式由聚合物构成，所述聚合物是由异戊二烯重 复单元构成的长链分子
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当从橡胶树(巴西橡胶，^rea 收获胶乳橡胶的 时候，液态的粘性物质也包含蛋白质，如几丁质酶(heavamine)、橡 胶素(hevein)和橡胶延伸因子(REF )。虽然所述基本的异戊二烯聚 合物无抗原性，但是与之相关的蛋白却有高度的抗原性。认识到这个 差异对减小天然胶乳的抗原效应又不破坏其基本的结构是重要的。
天然胶乳的自然状态是不具有商业用途的性质的。为了获得实用 价值必须把异戊二烯的链交联在一起，所述实用价值包括强度、弹性 和记忆性。根据所需橡胶最终产品的类型，可以通过应用热和硫磺获 得交联，或者在胶乳橡胶被应用于制造手套的情况下使用各种贡献硫 或者与硫结合的化学促进剂，因此加速交联的过程。主要的加速剂是 秋兰姆(thiuram)、巯基苯并噻唑(MBT )和氨基曱酸酯。
除了加速剂之外，乳胶手套制造商还使用叫作致敏剂的另 一类添加剂，所述致敏剂经常由取代的苯酚构成。这些物质被用来防止天然 胶乳的氧化和降解。
外源物质、天然胶乳蛋白、加速剂和致敏剂都可以引起人的反应， 但是由蛋白引起的变应原性反应被认为是医疗保健领域中最重要的问 题。下面简要地叙述与使用胶乳最相关的外源物质反应的三种主要类
型
刺激性皮炎是不涉及身体免疫应答的皮肤刺激，即不是一种变应 性应答。频繁洗手和不充分干燥、破坏性的擦洗方法或洗涤剂、粉末 的机械研磨效应、天气刺激和情绪压力都可引起该疾病。虽然这不是 变应性反应，手上的刺激性皮炎可以引起皮肤的皲裂，使得市售产品 中发现的致敏胶乳蛋白或化学物易于侵入，并且从而导致胶乳变态反 应的发生。
迟发型皮肤过敏(IV型变态反应)是通常由胶乳产品中使用的化 学试剂引起的接触性(手)皮炎。该种类型的皮肤过敏是由T-细胞介 导产生的皮肤反应，通常在接触的第6-48小时可以观察到所述反应。 该反应是局部的并且仅仅局限于与手套接触的皮肤。虽然没有生命危 险，但是具有IV型变态反应的患者发展成I型变态反应的风险会增加。 和刺激性皮炎一样，破裂的皮肤屏障可以提供一种外源物质的进入体 内的位点。这可以产生对胶乳蛋白的过敏，形成更严重的反应类型。
第三类也可能是胶乳使用相关的最严重的反应类型，这种类型的 反应是真正的由IgE/组胺介导的对蛋白的变态反应(也被称作直接或 I型超敏反应)。这种类型的反应可以有局部的或全身的症状。局部性 症状包括接触性荨麻渗(荨麻渗)，所述接触性荨麻渗在接触部位(即 手上)出现，但是可以蔓延到其他区域并变成全身性的。更一般化的 反应包括变应性鼻结膜炎和嗜喘。对天然胶乳存在变应性的现象表明 出现过敏症的风险增加，所述过敏症是一种在一些个体出现的少见但 却十分严重的反应，所述个体已经对特定蛋白(如虫吓、天然橡胶、 青霉素)形成变态反应。这种I型反应可以在变应原接触后数秒到数 分钟内出现。当这样一种反应出现的时候，可以从嘴唇和气道的肿胀 迅速发展成为呼吸急促，并且可以发展成为休克和死亡，有时这些过 程仅仅发生在数分钟内。虽然任何这些迹象和症状都可以是变态反应 的先期表征，但是在许多持续接触变应原的工作人员中，从皮肤症状发展成为呼吸症状需要数个月到数年的时间。 一些研究表明，有胶乳 变态反应的个体与胶乳非变态反应的人相比更可能是特应性的(对某 些常见变应原的免疫应答增加，具有例如哞喘或湿渗的症状)。 一旦天 然胶乳的变态反应出现，变应性个体将持续地出现症状，所述症状包 括危及生命的反应。
有几种类型的人已知会增加胶乳变态反应的风险。接受治疗的患 者(所述患者多次住院并且多次接触胶乳医用产品)、医疗保健工作人
员和特应性个体组成这个高危组。最近的估计有8-17%的医疗保健工作 人员被致敏。虽然最近强调综合预防，但是由于传染性疾病预防造成的 手套使用的显著增加却造成了在这些人群中胶乳变态反应的增加。特应 性个体(具有其他变态反应或哮喘的个体)出现胶乳变态反应的风险与 普通人群相比显著地增加。据估计，有高达25-30°/。的特应性医疗健康工 作人员可能被致敏。
基于胶乳的产品的更多和更广泛的使用使胶乳变态反应所呈现的 问题恶化。胶乳对医疗行业领域的人员有很大的威胁，在该领域中胶 乳产品被广泛的应用，所述应用的形式有手套、管型、服装、胶带、 导管、试管、引流管、气道处理装置、输药管、止血带、监视装置等 等。 一个持续的威胁存在于用于润滑和使橡皮手套容易戴的玉蜀黍淀 粉粉末。该玉蜀黍淀粉粉末吸收蛋白并且在手套的使用过程中开始释 放于空气中，并且在戴上和脱掉手套的时候作用于皮肤。
含有胶乳的产品也在家庭中到处存在，所述存在的形式有气球、 美术文化用品、玩具、游泳设备、避孕器具、化妆品、瓶状奶嘴、橡 皮奶头、服装、口香糖、橡皮筋等等。高危人群特别包括脊柱裂的儿 童、对胶乳敏感性特别高的人、有先天性泌尿外科异常的患者、医疗 保健供应者、橡胶工业从业人员。
因为对胶乳的严重变应性反应是由于胶乳中天然存在的蛋白引起 的，现有技术很少提供相关的解决方案。例如，虽然"低变应原的" 胶乳产品不含能够引起皮炎的硫化促进剂化合物，但是却无法避免速 发型超敏反应。同样，对天然橡胶胶乳蛋白的氨水处理虽然可以造成 某些胶乳蛋白的分解和沉淀，但是变应原性似乎依然存在并且其他抗 原性胶乳蛋白无法被去除。简而言之，文献中推荐的治疗乳胶变应反 应的唯一可用的方法是回避。美国食品与药品管理局(FDA)以及其他的州和联邦机构已经接到 禁止使用手套粉末的请求。有人建议实验的和临床的研究证明医用手 套上的手套粉末可以增加异物反应、增大感染并且作为天然胶乳变应 原的载体。美国国立职业安全与卫生研究所(NI0SH)最近发布安全警 告，建议使用不含粉末、蛋白含量低的乳胶手套以减少天然胶乳蛋白 (变应原)的接触。
实验的和临床的数据证明天然橡胶胶乳(NRL)蛋白有变应原性。 而且，天然胶乳蛋白结合到玉蜀黍淀粉中，而NRL手套上的气雾化粉末 是变应原并且可以引起呼吸变应性反应。已经发表的研究支持这样的结 论空气传播的手套粉末是对天然橡胶胶乳过敏的个体的一个威胁并且 可以作为一种重要的药剂对非变应性的个体致敏。也有发表的数据(虽 然很有限)和临床实践表明，NRL手套上的玉蜀黍淀粉粉末也可以作为 形成刺激和IV型变态反应的促进因素。
除了尘状粉末，其他润滑剂也可以被应用在手套制造过程中。胶 乳和一些聚合物有粘性，并且由这些物质制成的手套会黏附在模型或 样板上。使用模型释放润滑剂以从模型上脱离手套，所述润滑剂例如 碳酸钧或碳酸钓和玉蜀黍淀粉的混合物。可能用穿戴润滑剂涂抹手套的 另 一面以使手套易戴并且在生产的过程中防止手套粘连，所述穿戴润滑 剂例如玉蜀黍淀粉或硅酮油。
在过去的三年中，FDA已经收到禁止使用一切手套粉末的请求。 这些请求是基于重复的临床研究和实验研究，所述研究报道外科手套 上的玉蜀黍淀粉可以破坏组织对感染的抵抗力、增加感染的发展、作为 职业性哮喘的可能的来源、并且向天然乳胶变应性个体提供天然胶乳蛋 白的接触来源。除了携带天然胶乳蛋白变应原以外，与使用手套粉末相 关的问题在使用手套粉末的天然橡胶乳胶手套和合成手套中都存在。几 个州已经主动禁止了手套粉末的销售和使用。
因此，本发明的一个目标是教导一种在硫化前降低天然胶乳橡胶 的变应原性的方法，从而可以生产一种相对没有变应原性又不明显失 去物理性质的商业产品。

发明内容
本发明涉及一种降低天然胶乳橡胶的变应原性的方法。所述方法 包括在硫化前将天然胶乳橡胶经氢氧化铝处理以减少其中蛋白的水
平。优选地，至少大约0. 01%重量的氢氧化铝与天然胶乳橡胶相混合， 并且理想地是使用大约0. 02-0. 5%重量的氢氧化铝。所述氢氧化铝与天 然胶乳橡胶混合至少30分钟，并且理想地是在搅拌的情况下混合72小 时。所述抗原性蛋白被变性以使所述天然胶乳橡胶可以被进一步加工。
具体实施例方式
如上文提到的，本发明涉及到一种降低天然胶乳橡胶的变应原性 的方法。将天然胶乳橡胶经氢氧化铝处理，并且搅拌使之成为密切接 触的混合物。理想地，至少大约0. 01%重量的氢氧化铝与天然胶乳橡 胶混合，并且优选地使用Q. 02-0. 5%重量的氢氧化铝。而且，如前所述， 可将木质素或者气相二氧化硅(fumed silica)在石克化前与氢氧化铝和 天然胶乳混合，以减少抗原性蛋白的水平。
一旦形成了合适的混合物，我们发现需要至少30分钟(优选72 小时)的搅拌对天然胶乳橡胶中的抗原性蛋白成分进行适当的变性， 然后含有变性蛋白的经处理的胶乳被硫化形成胶乳物品。
虽然这里可以使用各种合适的候选，但是我们发现具有大约2.42 g/cm3密度的氢氧化铝是理想的。而且所述氢氧化铝优选有大约为 78. OO的分子量。发现具有从大约O. 6 g/ci^密度开始的木质素是理想 的。具有从大约2.2 g/cii^密度开始的和表面积为的255 m7g的气相 二氧化硅是理想的。根据本发明进行蛋白变性之后，可硫化所述胶乳 而不会破坏天然胶乳橡胶的物理或化学性质。
实验数据
制造一系列薄膜，第一种是天然乳胶橡胶的对照样品，所述对照 样品不涉及本发明的教导。将该材料置于玻璃片上。
制造一 系列的另外三种薄膜，在每种情况下都使用与制造上面的 参考薄膜的同样的天然胶乳橡胶。Q. 05%重量的氢氧化铝(具有2. 42 g/cn^的密度和78. 00的分子量)与天然胶乳橡胶混合并且搅拌72小时。接着，在一个玻璃片上把这个样品制成薄膜并且标记为"RA-8"。 产生的第二种薄膜被标记为"RAL-l-2"。样品RAL-1-2与样品RA-8 的区别是0. 5%重量的木质素(具有0. 6 g/ml的密度)与0. 06°/ 重量的 氢氧化铝(具有2. 42g/cn^的密度)和天然胶乳橡胶混合72小时。接 着，在一个玻璃片上把这个样品制成薄膜。产生的第三种薄膜被标记 为"RAFS-4"。样品RAFS-4不同于其他样品之处是0. 5%重量的气相二 氧化硅(具有2.2 g/cifl3的密度和255 mVg的表面积)与0. 06%重量的 氢氧化铝(具有2. 42g/ci^的密度)和天然胶乳橡胶混合72小时。接 着，在一个玻璃片上把这个样品制成薄膜。通过进行LEAP检测对RA-8、 RAL-l-2和RAFS-4进行分析。测定下面的结果，需要注意的是除了这些 膜之外我们也详察了胶乳薄膜的对照样品。
ELISA抑制检测(ASTM D6499-03 )。数据表示为微克抗原性乳胶蛋 白/克样品的形式。未处理的液态胶乳含636. 3 ng/g的抗原性蛋白，而 来自未处理的液态胶乳的对照薄膜包含33.0 jug/g的抗原蛋白。RA-8 液态胶乳样品包含12.1 jug/g的蛋白并且来自同样样品的胶乳薄膜含 17.1 ug/g的抗原性蛋白。RAL-l-2液态胶乳样品包含12. 3 jig/g的蛋 白并且来自同样样品的胶乳薄膜含0. 4 ug/g。 RAFS-4液态胶乳样品包含 12.3 jug/g的蛋白并且来自同样样品的胶乳薄膜含l. 1 ug/g。
制备另外两种样品，标记为RAPL-10和RAPL-ll。 RAPL-10的样品 质量为11. 5g,提取体积为58 ml，抑制检测浓度小于0. 03 mg/ml并且 在平的表面上扩展的表面积为2. 9dm2。 RAPL-10由天然胶乳橡胶组成， 所述天然胶乳橡胶被预先混合有浓KOH中的Q. 15 / 重量的Al(OHh和 0. 50°/。重量的木质素至72小时。
RAPL-ll的样品质量为10. 5g，提取体积为53 ml,抑制检测浓度为 0. 2 mg/ml并且在平的表面上扩展的表面积为2. 9dm2。 RAPL-11由天然胶 乳橡胶组成，所述天然胶乳橡胶在被硫化之前预先与浓KOH中的0.20% 重量的A1(0H)3和0. 50°/。重量的木质素混合72小时。测定RAPL-IO和 RAPL-11的抗原性蛋白的水平。RAPL-IO显示的水平小于0. 2 mg/g或者 0.8 mg/ml, RAPL-ll显示的水平大约为0. 8 mg/g或2. 7 mg/ml。
从上面形成和记录的测试数据很明显可以看出，通过相对简单的过 程可以获得蛋白水平的显著性降低，所述过程是单独用氢氧化铝或者用 氢氧化铝与木质素和气相二氧化硅结合对天然胶乳橡胶中存在的蛋白进行变性。所有这些过程都是在天然胶乳橡胶的硫化之前进行。通过这些 处理，生产的产品能降低I型超敏反应对天然胶乳橡胶产品使用者(包 括医疗保健技术人员)的威胁。最重要的是这样的处理没有减小天然胶 乳橡胶的物理性质，从而使由这样的材料制造的商业产品是好用的。
权利要求
1.一种降低天然胶乳橡胶变应原性的方法，所述方法包括在硫化前将所述天然胶乳橡胶经氢氧化铝处理，以降低所述天然胶乳橡胶中的蛋白水平。
2. 根据权利要求1的方法，其中至少大约0. 01%的氢氧化铝与天然 胶乳橡胶相混合以降低所述变应原性。
3. 根据权利要求1的方法，其中大约0. 02-0. 5%的氢氧化铝与所述天然胶乳橡胶相混合以降低所述变应原性。
4. 根据权利要求1的方法，其中大约0. 1_5%的木质素与所述氢氧化 铝和所述天然胶乳橡胶相混合以降低所述变应原性。
5. 根据权利要求4的方法，其中所述木质素的特征是具有大约0.6 g/ml的堆密度。
6. 根据权利要求1的方法，其中大约0. 1-5%的气相二氧化硅与氢氧 化铝和所述天然胶乳橡胶相混合以降低所述变应原性。
7. 根据权利要求6的方法，其中所述气相二氧化硅的特征是具有大 约2. 2 g/cm3的密度和大约255 m7g的表面积。
8. 根据权利要求1的方法，其中在硫化前，氢氧化铝与所述天然胶乳 橡胶混合并且搅拌大约30分钟到72小时。
9. 根据权利要求4的方法，其中在硫化前，木质素与所述天然胶乳 橡胶混合并且搅拌大约30分钟到72小时。
10. 根据权利要求6的方法，其中在硫化前，气相二氧化硅与所述天 然胶乳橡胶混合并且搅拌大约30分钟到72小时。
11. 一种降低具有抗原性蛋白的天然胶乳橡胶变应原性的方法，所述 方法包括在硫化前将氢氧化铝和天然胶乳橡胶混合，搅拌天然胶 乳橡胶和氢氧化铝的混合物从而使所述抗原性蛋白变性。
12. —种降低天然胶乳橡胶变应原性的方法，所述方法包括在硫化前 将氢氧化铝、木质素和天然胶乳橡胶混合，搅拌天然胶乳橡胶、 氢氧化铝和木质素的混合物从而使所述抗原性蛋白变性。
13. —种降低使用抗原性蛋白的天然胶乳橡胶变应原性的方法，所述 方法包括在硫化前将氢氧化铝、气相二氧化硅和天然胶乳橡胶混 合，搅拌天然胶乳橡胶、氢氧化铝和气相二氧化硅的混合物从而 使所述抗原性蛋白变性。
全文摘要
一种降低天然胶乳橡胶变应原性的方法。在硫化前将所述天然胶乳橡胶与氢氧化铝相混合以使抗原性蛋白变性，从而大量减少总蛋白水平。木质素或气相二氧化硅也可以与所述氢氧化铝混合以减少胶乳中的蛋白量。理想地，所述氢氧化铝的特征是具有大约2.42g/cm³的密度和78.00的分子量。
文档编号C08K3/10GK101305037SQ200580051526
公开日2008年11月12日 申请日期2005年7月14日 优先权日2005年7月14日
发明者特拉维斯·哈尼库特 申请人:维斯塔有限公司