专利名称：选择性渗透的结构强化膜材料的利记博彩app
技术领域：
本发明主要涉及生物相容的嵌有亲水性的链段的多元聚合物，所述多元聚合物可以形成用作留置分析物传感器的部件的选择性渗透的膜。
背景技术：
分别在1995年6月27日、1996年12月31日和1998年5月28日出版的美国专利5428123、5589563和5756632一起公开了一类材料和对该材料进行设计而使其具有独特的选择渗透性的方法。但是，当努力将该材料用于留置葡萄糖传感器的应用时，发现在暴露于氧化环境后，对氧和葡萄糖的高选择渗透性的要求与对结构强度和完整性的要求存在冲突。更具体地，发现当将该材料制成能够充分渗透氧时，该材料在被置于身体的间质液中超过几小时后就变得极为软弱并容易在传感器上分裂。
在诸如血液或间质液等生物溶液中存在大量的反应性物质和酶，这些反应性物质和酶会引起聚合物的分子链的断裂，并因此导致膜或纤维的强度和完整性的损失。一些能够引起聚合物降解和断裂的反应性物质和酶包括诸如过氧化物(O2-)和酸等小分子，以及诸如与聚合物中各种类型的键反应的蛋白酶和氧化酶等酶。膜或纤维的完整性的损失对依赖于聚合材料的选择渗透性和固体和较大生物分子的排除的应用是有害的，所述应用是例如对活的人体的体液内的葡萄糖水平进行检测等应用。
发明内容
在第一独立的实施方案中，本发明为生物相容的嵌有亲水性的链段的多元聚合物，该多元聚合物具有包含约10重量％～45重量％的至少一段硬链段和约55重量％～90重量％的软链段的主链。所述软链段被分为3组占软链段总重量的5重量％～25重量％的透氧性软链段，占软链段总重量的5重量％～25重量％的疏水性软链段。
在第二独立的实施方案中，本发明为生物相容的嵌有亲水性的链段的多元聚合物，该多元聚合物可渗透葡萄糖，其中该多元聚合物的吸水性和亲水性的软链段的量低于该聚合物的干燥总量的75％。
考虑以下本发明的详述并结合附图，将更容易理解本发明的前述和其他的目的、特征和优点。
图1是根据本发明在生物相容的多元聚合物中的多条聚合物链的硬链段和软链段的一种可能排列的图示。
具体实施例方式
在其优选的实施方案中，本发明为多元聚合物10，所述多元聚合物为高分子量的聚合有机材料，由不同类型的单体单元组成，适合用于葡萄糖传感器或氧传感器中，所述传感器需要在人体的血液或间质液中浸渍相当长的时间。参考图1，多元聚合物10包括硬链段1，该硬链段为具有高结晶性或玻璃质特性的聚氨酯域，这些域彼此结合或链间结合从而为由该聚合物制成的膜提供物理拉伸强度。各分子主链间的能量有利的结合提供了使所述链保持在一起并需要输入大量的能量才能破坏的区域。3个软链段4随机地设置在单个分子链中。任何类型的软链段都可以直接地连接到硬链段或其它类型的软链段上。在聚合物材料中可能存在各种类型的链段(不管是软链段还是硬链段)的多个域。软链段对其它软链段或硬链段具有较低的结合能，因此解开软链段只需要较小的力，使得由该聚合物制得的膜具有橡胶状特征或柔性特征。含有软链段的结晶性或玻璃质特性较弱的区域是氧和水溶液可以自由渗透过膜的区域。聚碳酸酯软链段4的结晶性或玻璃质也比硬链段1弱，但是它们对存在于活人体组织液中的反应性化学物质和酶所致的降解的耐受性可以使由含有该聚碳酸酯域的本发明的聚合物制得的膜具有较高的生物稳定性。
再次参考图1，更具体地，在一个优选的实施方案中，所述多元聚合物的组成如下(1)基本为结晶质或玻璃质的结构的硬链段或硬域1，如果将其制成均聚物，其将具有高熔点或高玻璃化转变温度；和(2)基本为无定形结构的软链段2、3和4，如果将其制成均聚物，其将具有较低的熔点或玻璃化转变温度，能够渗透含有有机溶质(例如葡萄糖)的水溶液和溶解的氧，并且在生物环境中基本上是稳定而不易降解的。将多元聚合物的硬域1隔开，所述多元聚合物进一步含有3种独特类型或类别的聚合材料(i)使该材料具有透氧性的聚合物域2，(ii)使该材料具有亲水性的聚合物域3，和(iii)使该材料具有生物稳定性的聚合物域4，特别是含有聚碳酸酯型结构的域。
多元聚合物的硬域1所赋予的物理强度和耐用性使得可以铸造具有足够的拉伸强度和弹性的致密无孔的半透膜或中空纤维，它们的拉伸强度和弹性对于在人体的体液中浸渍较长的时间进行使用是足够的。多元聚合物的硬域包含聚氨酯结构，该结构还可以含有一些脲型键(N-(CO)-N)以及氨基甲酸酯型键(N-(CO)-O)。这些聚氨酯型的聚合物是由各种类型的双官能异氰酸酯(异氰酸酯基团R-N＝C＝O)和双官能胺(R-NH2)或醇(ROH)的反应而产生的，其中R在性质上可以是脂肪族、脂环族、芳香基、杂芳基或烷基芳基。正如美国专利第5428123号所述，已知该聚氨酯结构是适用于与活的生物体中的生物溶液接触的环境的坚固耐用的材料。
嵌段共聚物的软域2、3和4使该共聚物同时具有对化合物水溶液和对氧的渗透性，但是由这些聚合物浇注成的膜具有致密无孔特性，这种特性足以排除诸如细胞等不可溶的材料和固体材料的悬浮物。因此，正如美国专利第5428123号所述，溶质和氧渗透过膜，同时不允许固体物质穿透膜。
在本发明中，通过包含由聚碳酸酯型材料(R-O-(CO)-O-R)组成的生物稳定的相对疏水的软链段域4，可提高多元聚合物对生物降解的耐受性，进而提高由该多元聚合物制得的膜和纤维对生物降解的耐受性。聚碳酸酯是低聚或多聚材料，其中双官能醇通过双官能的碳酸酯基团来连接，其中碳酸酯是通过碳酸酯部分的可用的两个氧原子连接到双官能醇而形成的。
在本发明中，已发现由一定比例的硬链段材料1和三种截然不同的类型的软链段材料2、3和4合成的多元聚合物在接触活的生物体的生物流体时具有所需要的强度、耐用性、对水性溶质和对氧的渗透性以及化学/物理稳定性等性质。本发明包括嵌段共聚物或多元聚合物，其中硬链段1占总重量的10重量％～45重量％，软链段占总重量的55重量％～90重量％，其中在软链段之中，所述3种必要成分包括占软链段总干重的5重量％～25重量％的透氧性材料2，占软链段总干重的5重量％～25重量％的亲水性材料3以及占软链段总干重的50重量％～90重量％的生物稳定的相对疏水的材料4。
本发明可用于与人体的血液或间质液接触的葡萄糖传感器，该实施方案的特征在于各种类型的用于该多元聚合物的软链段域的适当的软链段材料类型。这些软链段材料包括用于透氧性软链段2的低聚硅氧烷域，其中硅-氧主链可以由各种含碳的官能团取代(-O-Si(R2)-)n，其中R为烷基、具有取代基的烷基、环烷基、具有取代基的环烷基、芳基或杂芳基，并且该低聚物由甲硅烷氧基(Si-OH)部分封端，该甲硅烷氧基(Si-OH)部分可通过诸如酯、醚或氨基甲酸酯等键与该聚合物主链的其它链段结合；用于亲水性软链段3的诸如聚(氧乙烯)(OCH2CH2-)n或聚(氧四亚甲基)(OCH2CH2CH2CH2-)n等聚(氧化烯)链的低聚或多聚材料；用于生物稳定的相对疏水的软链段4的聚碳酸酯链，其中双官能碳酸酯连接诸如乙二醇、丙二醇、丁二醇和更高级的二醇(-O(CH2)n-O(CO)-)m等双官能醇。
所述聚合物和由该聚合物制得的膜或纤维的具体性质可以因嵌段共聚物各域的具体特性和比例而异，例如，如果对于预定用途来说需要提高透氧性，则可以增加透氧性的聚硅氧烷软链段2的含量比例；如果需要提高生物稳定性，则可以增加该多元聚合物中生物稳定的聚碳酸酯软链段材料4的比例。但是无论如何，本发明曾公开的聚合物组合物的多元聚合物可用于以下的应用所述的应用是要求强度/耐用性、对水性溶质和对氧的选择渗透性以及适于长期接触活的生物体内的生物流体的适用性的应用。
在本发明的第二优选实施方案中，该多元聚合物可在用于检测人体中的各种生物流体的氧含量的传感器中使用。在本发明的这一实施方案中，氧传感电极可以容纳在所述多元聚合物的涂层中，通过对所述多元聚合物的透氧性的软链段成分2的比例进行调节，使得该多元聚合物具有高度的透氧性，能够准确地检测氧水平，通过对所述多元聚合物的亲水性软链段成分3的比例进行调节，使得含有溶解的氧的体液的水溶液可以穿过该多元聚合物膜自由扩散，通过对所述多元聚合物的生物稳定的聚碳酸酯软链段成分4的比例进行调节，使得该膜在反应性物质和酶的存在下具有稳定性，所述反应性物质和酶是浸渍所述传感器的体液内所包含的反应性物质和酶。
可以根据以下实施例1的概述来制备这些多元聚合物。更一般地，通过向形成所述多元聚合物的反应混合物中引入低聚性的聚碳酸酯材料而使该多元聚合物含有低聚性的聚碳酸酯软链段域；所述聚碳酸酯低聚物具有能够与硬链段低聚物的异氰酸酯基反应而形成氨基甲酸酯键的末端反应性羟基。正如其中所述的对聚硅氧烷和聚氧化烯的其它软链段所做的那样，通过控制多元聚合物形成反应中的这些成分的相对比例，可以控制本发明的多元聚合物中的聚碳酸酯软链段。
上述多元聚合物可以具有足够的对氧和葡萄糖的渗透性，并具有适用于各种类型的生物传感器的足够的物理强度和耐用性，并且具有针对人体中的生物降解和氧化分解的耐受性。
合成概论以下描述的是基于聚氨酯化学的示例性的合成方法，意在教导如何制备本发明的聚合物。但是，根据本发明公开的内容，本领域的技术人员应该容易理解如何将表面改性的端基(SME)添加到其它分链段的和嵌段的共聚物、无规共聚物、接枝共聚物和均聚物中。本发明的聚合物可以制成溶液类聚合物(溶解在有机溶剂中)、热塑性聚合物(100％的固体，没有溶剂)、水性乳液或分散液(分散在水相中的聚合物)或双组分可浇注性聚合物。以下描述的是通过改变软链段、异氰酸酯、扩链剂和/或端基而可以制备众多聚合物的合成工艺。涉及可用以制备本发明的含SME聚合物的合成方法的更多细节。
合成实施例1-基于溶液的合成在本实施例中，软链段是分子量为2000的聚己基乙基碳酸酯二醇(PHECD)、分子量为1500的聚乙二醇(PEG)和分子量为1000的聚二甲基硅氧烷二醇(PDMSD)，硬链段由分子量为250.26的4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)和分子量为60.1的乙二胺(ED)组成，端基为分子量为2000的甲氧基聚乙二醇(mPEG)和分子量为2000的单官能的末端为羟基(OH)的聚二甲基硅氧烷(mPDMS)。将8.6摩尔PHECD、6.9摩尔PDMSD、0.044摩尔mPDMS和3.8摩尔PEG装入反应器中。对反应物进行真空干燥，并用氮气吹扫。然后将32.7摩尔4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯的二甲基乙酰胺溶液加到反应器中，并且用另外的二甲基乙酰胺溶剂来进一步稀释反应器中的内含物。在55℃将各成分搅拌3小时。然后用更多的二甲基乙酰胺溶剂稀释反应器中的内含物，并将其冷却到40℃。通过添加在二甲基乙酰胺溶剂中的12.5摩尔乙二胺，并在40℃搅拌30分钟来完成聚合物的合成。
所获得的聚合物具有以下特性
工业实用性本发明在高分子化学和分析传感器领域具有实用性。
在上述描述中所采用的术语和表达的目的是为了对本发明进行描述而不是对本发明进行限制，而且所述术语和表达的使用并没有排除与所显示或描述的特征或其部分等效的内容的意思，应该认识到本发明的范围是由随后的权利要求书所确定和限制的。
权利要求
1.一种生物相容性多元聚合物，该多元聚合物的主链包含(a)约10重量％～45重量％的至少一个硬链段；(b)约55重量％～90重量％的软链段，所述软链段包括(i)占软链段总重量的5重量％～重量25％的透氧性软链段；(ii)占软链段总重量的5重量％～重量25％的亲水性软链段；和(iii)占软链段总重量的50重量％～重量90％的生物稳定的疏水性软链段。
2.如权利要求1所述的多元聚合物，其中，所述的生物稳定的疏水性软链段为聚碳酸酯。
3.如权利要求1所述的多元聚合物，其中，所述的亲水性软链段的化学式为[O(CH2)N]M，其中N＜4。
4.如权利要求3所述的多元聚合物，其中，更具体地，所述的亲水性软链段为聚乙烯。
5.如权利要求1所述的多元聚合物，其中，所述的透氧性软链段为聚二甲基硅氧烷。
6.如权利要求1所述的多元聚合物，该多元聚合物进一步包含封端的端基。
7.如权利要求6所述的多元聚合物，其中，所述的封端的端基占所述多元聚合物的比例低于约10重量％。
8.如权利要求1所述的多元聚合物，该多元聚合物能够形成具有300磅/平方英寸～1000磅/平方英寸的拉伸强度的膜。
9.如权利要求1所述的多元聚合物，该多元聚合物能够形成具有100％～1000％的极限伸长率的膜。
10.如权利要求1所述的多元聚合物，该多元聚合物能够形成吸水率为干重的2％～25％的膜。
11.如权利要求1所述的多元聚合物，该多元聚合物能够形成具有以下特征的膜该膜的吸水性和亲水性软链段的量低于该聚合物的干燥总量的75％。
12.一种生物相容的嵌有亲水性链段的多元聚合物，该多元聚合物具有葡萄糖渗透性，并且其中该多元聚合物的吸水性和亲水性软链段的量低于该聚合物干燥总量的75％。
13.如权利要求12所述的多元聚合物，该多元聚合物具有硬链段、透氧性的软链段、亲水性软链段和生物稳定的疏水性软链段。
14.如权利要求13所述的多元聚合物，其中，更具体地，所述至少一种软链段包含5重量％～25重量％的所述透氧性软链段。
15.如权利要求13所述的多元聚合物，其中，更具体地，所述至少一种软链段包含5重量％～25重量％的所述亲水性软链段。
16.如权利要求13所述的多元聚合物，其中，更具体地，所述至少一种软链段包含50重量％～90重量％的所述的生物稳定的疏水性软链段。
17.一种葡萄糖传感器，该传感器通过氧化反应来检测葡萄糖，并且该传感器包含了有选择地渗透氧和葡萄糖的膜，所述膜包含生物相容的多元聚合物，该多元聚合物的主链包含聚碳酸酯的生物稳定的疏水性软链段。
全文摘要
本发明涉及生物相容性多元聚合物，该多元聚合物的主链包含约10重量％～45重量％的至少一个硬链段和约55重量％～90重量％的软链段。所述软链段被分为3组占软链段总重量的5重量％～重量25％的透氧性软链段；占软链段总重量的5重量％～重量25％的亲水性软链段；和占软链段总重量的50重量％～重量90％的生物稳定的相对疏水的软链段。
文档编号C08F283/02GK1813020SQ200480018397
公开日2006年8月2日 申请日期2004年5月21日 优先权日2003年5月21日
发明者罗伯特·斯坦登·瓦德 申请人:聚合体科技集团