专利名称：含羧基聚乳酸组成物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及生物降解类医用材料，更详细地是涉及含羧基聚乳酸组成物及其制备方法。
背景技术：
聚乳酸是一种具有优良的生物相容性和可生物降解的聚合物，经FDA批准可用作医用手术缝合线和注射用微胶囊、微球及埋植剂等制剂的材料。近年来，有关将聚乳酸应用于骨骼内固定材料、药物缓释制剂及组织工程支架材料等方面的研究均取得了一定的成果。
聚乳酸作为生物医用材料在人体中降解的最终产物为二氧化碳和水，中间产物为乳酸。乳酸是引起体液酸化的主要物质。由于体液酸化，免疫力受到抑制和损害而危害健康。另外，作为医用材料，聚乳酸为疏水性高分子，且其降解速率难于调控，所以有关对聚乳酸的改性研究成为该领域的一大研究热点。研究较多的改性方法为共聚、共混及通过物理吸附而进行的表面的活化及修饰。而这其中研究比较集中的主要是共聚，按反应方式及引入第二单体的位置可分为无规、接枝及嵌段共聚。接枝共聚常用的聚合物大多为一些天然高分子，如淀粉、纤维素等[1.由英才，朱常英，焦京亮，沈忻，淀粉/DL-丙交酯接枝共聚物的合成和生物降解性能研究，高分子学报，2000，6746-750。2.Ohya Y，Maruhashi S，Ouchi T.Graft Polymerization of L-Lactide on pullulan through the TrimethylsiylProtection method and Degradation of the Graft Copolymers，Macromolecules 1998，31(14)4662-4665。3.Ohya Y，Mamhashi S，Ouchi T.Preparation of Poly(lacticacid)-grafted Amylose through the Trimethylsilyl Protection Method and itsBiodegradation，Macromol.Chem.Phys.，1998，199(9)2017-2022]。而嵌段共聚用的比较普遍的单体包括羟基乙酸、氨基酸及其它类型的羟基酸[1.Jorres V，Keul H，Hocker H.Aminolysis of α-Amino Acid SaltsFirst Step in the Synthesis ofOptically Active 2，5-Morpholinediones，Macromol.Chem.Phys.，1998，199825-8332.Schmidt P，Keul H，Hocker H.Copolymerization of 2，2-DimethyltrimethyleneCarbonate and L-lactide，Macromolecules，1996，293674-3680。3.Vert M，lenz R W.Preparation and Properties of Poly-β-malic AcidA Functional Polyester of PotentialBiomedical Importance，Polymer Preprints，1979，20608-611]。而常用的共聚方法主要集中在开环聚合的方法。这种方法因合成路线长、合成收率低、产物分子量低且链结构不易控制等缺点导致其改性范围窄。
发明内容
本发明的目的在于提供一系列含羧基乳酸类聚合物及其组成物。
本发明的目的还在于提供一种含羧基聚乳酸类组成物的制备方法。对聚乳酸进行改性，制备亲水/疏水性可调，不引发炎症反应，而且材料的降解速率可调节且与组织的生长速率相匹配的生物降解医用材料。
本发明中的含羧基乳酸共聚物的分子链上含有如下所列两种或两种以上的下列结构单元 其中Z为-OH，-COOH，-NH2，m，n＝0～8，其组合物是含羧基乳酸共聚物与聚乳酸、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸-羟基戊酸、聚ε-己内酯、淀粉及纤维素中的一种或2～3种的共混物。其中含羧基乳酸共聚物的质量比为0.5～99.9％，最好为10～50％。
本发明中含羧基乳酸共聚物的制备是以乳酸与天然的多羧基羟基酸，在乳酸的自催化作用下，于温度120～180℃，压力20～760mmHg条件下，并以乳酸与多羧基羟基酸摩尔比800～5∶1的投料进行聚合反应制备，所得含羧基乳酸共聚物与亲水性大分子二元醇的共聚物则是在DCC及DMAP存在下，以摩尔比10～0.1∶1投料进行缩合反应而制备。
本发明中所用天然多羧基羟基酸选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸；亲水性大分子二元醇或一元醇选自聚乙二醇、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、四氫呋喃聚醚二元醇。
本发明中乳酸与天然多羧基羟基酸的摩尔比为100～10∶1；乳酸与亲水性大分子醇的摩尔比为2～0.5∶1。
本发明中，含羧基乳酸类共聚物的制备方法是将乳酸、多羧基羟基酸加入反应器中，氮气保护下，加热至120℃，常压下反应1～4小时，缓慢减压至20mmHg，继续反应3～5小时，将体系继续减压至1～2mmHg，温度升至150～180℃，继续反应3～5小时。将聚合物用氯仿溶解，乙醚沉淀，真空干燥，产物为白色纤维状固体。
本发明与现有技术相比，具有如下优点1、通过熔融缩聚法，制得含羧基乳酸类共聚物，制备工序简单，条件易于控制，通过几种共聚单体用量的调节，可使所得共聚物的降解速率、亲水/疏水性在较大范围内调节。
2、具有更好的生物相容性，亲水性强，有利于细胞的粘附、生长和繁殖。
3、通过将含羧基乳酸类共聚物与其他聚合物如聚乳酸、聚乙二醇、淀粉等共混，可制得综合性能优良的可降解生物医用材料。
4、消除了传统材料存在的细菌性和无菌性反应。
下面通过实施实例对本发明作进一步的叙述。
实施例一PLCA的合成将一定量的88％L-乳酸(LA)与柠檬酸(CA)按摩尔比24∶1混合，在150℃下常压反应2h，1.3×104Pa下反应2h，4.0×103Pa下反应4h，得到黄色粘稠状L-乳酸与柠檬酸齐聚物。而后加入质量为该齐聚物0.4％的SnCl2·2H2O，加热到150℃，逐步减压至1.06×103Pa，反应8h。将上述产物冷却至室温后，用丙酮溶解、水沉淀，并用大量去离子水反复洗涤后，减压过滤，40℃下在真空烘箱中干燥48h，最后得到黄色粉末状产物PLCA。其Mw‾=5378,Mw‾/Mn‾=2.96,]]>[COOH]＝1.52×10-3mol/g，Tg＝47.4℃，Tm＝130.16℃，其降解速率明显快于PLLA。
实施例二端羟基聚乳酸的制备将100g L-乳酸(88％水溶液)和一定量的1，6-己二醇混合，150℃下常压反应2h，1.3×104Pa下反应2h，4.0×103Pa下反应4h，得浅黄色粘稠状齐聚物。加入质量为该齐聚物0.4％的SnCl2·2H2O，在160℃、1.06×103Pa的条件下反应8h。
将冷却后的上述反应物溶解在丙酮中，然后用大量蒸馏水沉出产物，减压过滤后，40℃下真空烘箱中干燥48h得白色粉末状固体。
实施例三PLCA-PEG多嵌段共聚物的制备将1mmol的PLCA和等摩尔的PEG溶于70ml二氯甲烷中，加入0.25mmol的催化剂DMAP和5mmol的偶联剂DCC，常温下电磁搅拌24h。滤去反应副产物DCU，滤液浓缩后，倒入过量的乙醚中。减压过滤后，将所得产物置于真空干燥箱中，常温干燥48h，得浅褐色粉末状固体。Mw＝7600，Tg＝20.6℃，与水的接触角为45°，吸水率为151％，拉伸强度为8.33MPa，断裂伸长率为7.6％。
实施例四PLLA/PLCA共混体系的制备将PLLA及PLCA按1∶1比例溶解在氯仿中而制得成膜液，其浓度控制在10g聚合物/100溶剂。将成膜液浇铸在12cm×12cm的聚四氟乙烯模具中，常温常压干燥24h后，5×104Pa下干燥12h，1×104Pa下继续干燥12h恒重后取出，测量膜的平均厚度约为0.14mm，将其裁成10mm×20mm的小片后放入干燥器中保存。Tg＝52.7℃，Tm＝145.2℃，与水的接触角为52°，吸水率为130％，降解速率较纯聚乳酸快，较乳酸—柠檬酸共聚物慢。
实施例五将PLLA、PEG及不同PLCA按59.5∶25.5∶15的比例溶解在氯仿中而制得成膜液，其浓度控制在10g聚合物/100ml溶剂。将成膜液浇铸在12cm×12cm的聚四氟乙烯模具中，常温常压干燥24h后，5×104Pa下干燥12h，27Pa下继续干燥12h恒重后取出，测量膜的平均厚度约为0.14mm，将其裁成10mm×20mm的小片后放入干燥器中保存。Tg＝15.8℃，Tm1＝61.54℃，Tm2＝149.47℃，与水的接触角为63°，拉伸强度为11.6MPa。
实施例六在250ml的三口烧瓶中加入PVA和溶剂，搅拌加热至100~140℃使PVA溶解，然后降温至120℃左右加入PLLA，控制温度不超过120℃使PLLA溶解，降温至40℃，加入PLCA，待其全部溶解后减压过滤即制得成膜液。将成膜液倒入聚四氟乙烯模具中，于45℃下让其溶剂挥发7天，45℃下真空干燥2星期。膜的厚度约为0.07mm。PLLA/PVA/PLCA＝18/72/10，拉伸强度为25MPa(干)，18.5MPa(湿)，断裂伸长率为150％，吸水率为520％，与水的接触角为85°，降解速率因体系组成不同而不同。
权利要求
1.一种含羧基乳酸共聚物及其组合物，其特征在于含羧基乳酸共聚物的分子链上含有下列结构单元中的A与B，或A与B与C， 其中Z为-OH，-COOH，-NH2，m，n＝0～8，其组合物是含羧基乳酸共聚物与聚乳酸、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚羟基丁酸、聚(羟基丁酸-羟基戊酸)、聚ε-己内酯、淀粉及纤维素中的一种或2～3种的共混物，其中含羧基乳酸共聚物的质量比为0.5～99.9％。
2.按权利要求1所述含羧基乳酸共聚物的组合物，其特征在于共混物中含羧基乳酸共聚物的质量比为10～50％。
3.一种制备权利要求1所述的含羧基乳酸共聚物的方法，其特征在于以乳酸与天然的多羧基羟基酸，在乳酸的自催化作用下，于温度120～180℃，压力20～760mmHg条件下，并以乳酸与多羧基羟基酸摩尔比800～5∶1的投料进行聚合反应制备，所得含羧基乳酸共聚物与亲水性大分子二元醇或一元醇的共聚物则是在二环己基碳化二亚胺(DCC)及二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，以摩尔比10～0.1∶1投料进行缩合反应而制备。
4.按权利要求3所述制备含羧基乳酸共聚物的方法，其特征在于天然多羧基羟基酸选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸；亲水性大分子二元醇或一元醇选自聚乙二醇、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、四氫呋喃聚醚二元醇。
5.按权利要求3所述制备含羧基乳酸共聚物的方法，其特征在于乳酸与天然多羧基羟基酸的摩尔比为100～10∶1；乳酸与亲水性大分子醇的摩尔比为2～0.5∶1。
全文摘要
本发明公开了含羧基聚乳酸组成物及其制备方法。含羧基乳酸类共聚物为乳酸与天然多羧基羟基酸的共聚物，其制备方法是在乳酸的自催化作用下，通过直接缩合而得；将所制得的共聚物在DCC及DMAP的存在下，与亲水性大分子一元醇或二元醇反应而制得相应的多嵌段共聚物；组合物是含羧基乳酸共聚物与聚乳酸、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸－羟基戊酸、聚ε－己内酯、淀粉及纤维素中的一种或2～3种的共混物。制备方法简单，条件易于控制，制得的材料具有良好的生物相容性，较宽的亲水/疏水性及降解速率可调节范围，有利于细胞的粘附、生长和繁殖，消除了传统材料存在的无菌性反应。
文档编号C08L67/00GK1418901SQ0215547
公开日2003年5月21日 申请日期2002年12月16日 优先权日2002年12月16日
发明者姚康德, 姚芳莲, 白云, 刘畅 申请人:天津大学