专利名称：化合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新的喹啉衍生物、这些化合物的制备方法以及包含这些化合物的药物组合物。
美国专利5,703,072公开了具有多巴胺受体亲和性的双环壬烷和癸烷化合物，要求专利保护这些化合物可用于治疗精神分裂症。WO98/50358，WO98/50346，WO98/47868，WO98/47885及WO98/50343都公开了一系列新的化合物，专利中声称这些化合物兼具5-HT1A，5-HT1B和5-HT1D受体拮抗剂活性并在治疗各种中枢神经系统疾病中是有益的。WO97/36867和WO98/14433都公开了一系列内酰胺衍生物并声称这些衍生物是5-HT1A和5-HT1D受体之一或两者的选择性激动剂或拮抗剂。
现发现了一类结构不同的化合物，这些化合物兼具5-HT1A，5-HT1B和5-HT1D受体亲和性。预期这些化合物将对治疗和预防各种疾病是有益的。因此第一方面，本发明提供式(I)的化合物或其盐 其中Ra选自式(i)或(ii)的基团；式(i)基团 其中P1为苯基、双环芳基、C3-6环烷基、含有1到3个选自氧、氮和硫的杂原子的5到7员杂环、或者含有1到3个选自氧、氮和硫的杂原子的双环杂环；R1为卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、NO2、CF3、CN、SR9、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、CO2R10、CONR10R11、CONR10(CH2)cCO2R11、(CH2)cNR10R11、(CH2)cCONR10R11、(CH2)cNR10COR11、(CH2)cCO2C1-6烷基、CO2(CH2)cOR10、NR10R11、NR10CO2R11、NR10CONR10R11、CR10＝NOR11、CNR10＝NOR11，其中R9、R10、R11各自独立为氢或C1-6烷基并且c为1到4； 以及a为0、1、2或3；式(ii)基团 其中P2和P3各自独立为苯基、双环芳基、含有1到3个选自氧、氮和硫的杂原子的5到7员杂环、或者含有1到3个选自氧、氮或硫的杂原子的双环杂环；A为一条键、O、S(O)n，其中n为0到2、羰基、CH2或NR4，其中R4为氢或C1-6烷基；R1和R2各自独立如上述式(i)中R1的定义； 以及a和b各自独立为0、1、2或3；L为下式基团-Y-C(＝O)-DG-或-C(＝O)-DG-或-DG-C(＝O)-的基团其中Y为NH、NR5，其中R5为C1-6烷基、或者Y为CH2、O、CH＝CH、或OCH2；D为氮、碳或CH基，G为氢或C1-6烷基，条件是D为氮或CH基，或G与Rb1一起形成基团W，此处W为(CR16R17)t其中t为2、3或4以及R16和R17各自独立为氢或C1-6烷基，或者W为(CR16R17)uJ，其中u为0、1、2或3以及J为氧、硫、CR16＝CR17、CR16＝N、＝CR16O、＝CR16S或＝CR16-NR17，条件是当J为氧或硫时u不为0；Rb1为氢或如上所述与G一起形成基团W；X为氮、碳或CH，当X为氮或CH时＝为单键，当X为碳时＝为双键；m为1、2或3。
C1-6烷基或者单独或者作为另一个基团的一部分可以是直链或支链。这里所用的术语‘卤素’，除非另有说明，为一个选自氟、氯、溴或碘的基团。P1、P2或P3代表的双环芳基可以是部分饱和的，优选为萘基。此处所用的术语萘基，除非另有说明，指萘-1-基和萘-2-基。在Ra式(i)的定义中当P1为C3-6环烷基时，优选的例子为环戊基和环己基。当P1为5到7员杂环时，合适的例子包括5到6员的杂芳基，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡嗪基和吡啶基。非芳香5到7员杂环包括吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。当P1为双环杂环时，合适的例子包括苯并稠和环，如喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基。上面列出的杂环基和双环杂环基可经过一个碳原子，或当存在的话，经一合适的氮原子连接到分子的其余部分上。P1优选为苯基、萘基、喹啉基、吡啶基或噻吩基。
当a大于1时，基团R1可以是相同的或不同的。优选a为0、1或2。优选R1基团包括卤素(特别是氯)、C1-6烷基(特别是甲基)、CN、CF3、或C1-6烷氧基(特别是甲氧基或乙氧基)。在Ra式(ii)的定义中当P2和/或P3是5到7员杂环或双环杂环基时，合适的例子包括上面那些对P1列出的基团。优选P2是苯基、萘基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。优选的取代排列对萘基为1，4或更优选为1，5，就是说萘-1-基其中的基团A分别连接在4或5位上。
优选P3为苯基、吡啶基、噻吩基、吡唑基或噁唑基。
当a和/或b为2时，基团R1和/或R2分别可以是相同的或不同的。优选基团R1和/或R2包括卤素(特别是氯)、C1-6烷基(特别是甲基)、CN、CF3、或C1-6烷氧基(特别是甲氧基或乙氧基)。
A优选为一条键或氧，最优选为一条键。
L优选为基团-Y-C(＝O)-DG-或-C(＝O)-DG-其中Y优选为NH或CH2，D优选为氮以及G优选为氢原子或者与Rb1一起形成另外一个基团W，优选为(CH2)2，(CH2)3，CH＝CH，最优选(CH2)2。
Rb1优选为氢或与G一起形成上述基团W。
X优选为氮原子，以及m优选为1或2，最优选为1。
本发明特别优选的化合物是(S)-(-)-N-[4-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)喹啉-6-基]-3，4-二氯苯甲酰胺，(S)-(-)-N-[4-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)喹啉-6-基]-3，4-二氯苯甲酰胺，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)萘-1-基羰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-6-[5-(5-甲基吡啶-2-基)萘-1-甲酰基氨基]-4-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)喹啉，(S)-(-)-6-(2，3-二氯苯甲酰基氨基)-4-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)喹啉，(S)-(-)-1-(2，3-二氯苯甲酰基)-2，3-二氢-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[4-(5-甲基噁唑-2-基)萘-1-甲酰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[5-(5-甲基吡啶-2-基)萘-1-甲酰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉三氟乙酸盐，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[5-(2，5-二甲基吡啶-4-基)萘-1-甲酰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[5-(6-甲基吡啶-2-基)萘-1-甲酰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-1-(喹啉-4-基羰基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[5-(2-甲基噁唑-5-基)萘-1-甲酰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[5-(3-甲基异噁唑-5-基)萘-1-甲酰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，
(S)-(-)-1-[5-(6-甲基吡啶-2-基)萘-1-甲酰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-1-(4-氯苯甲酰基)-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[2-(4-氯苯基)-3-三氟甲基吡唑-4-羰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[5-(2-甲基-5-三氟甲基吡唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[5-氯噻吩-2-羰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[1-甲基-7-(2-甲基吡啶-6-基)吲哚-3-羰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[5-(5-甲基噁唑-2-基)萘-1-基乙酰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)萘-1-基氨基羰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉或其可药用盐。
本发明其它优选化合物包括例子E6-E9，E25-E72及E75-E80(如下面列表所示)或其可药用盐。本发明尤其优选的化合物是E23。
式(I)化合物优选的盐是可药用盐。这些盐包括酸加成盐如氢氯酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乙酸盐，反丁烯二酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，草酸盐，甲磺酸盐及对-甲苯磺酸盐。
式(I)某些化合物能以立体异构体形式存在。可理解为本发明包括式(I)化合物的所有几何和光学异构体及其混合物包括外消旋物。
本发明化合物能用本领域已知的方法制得。另一方面本发明提供式(I)化合物的制备方法，该方法包含(a)当L是-C(＝O)-DG-或-DG-(C＝O)-时，使式(II)化合物Ra-L1(II)与式(III)化合物偶合 其中Ra，Rb1，X及m如式(I)所定义且L1和L2含有能共同反应形成L部分的合适的官能团；或(b)当L是-Y-C(＝O)-DG，其中D是氮及Y是NH时，使式(IV)化合物或其保护了的衍生物Ra-NC(＝O)(IV)其中Ra如式(I)所定义，与式(V)化合物或其保护了的衍生物偶合 其中Rb1，X，m和G如式(I)所定义；或(c)当L是-Y-C(＝O)-DG-，其中D是氮及Y是NH或NR5时，使式(VI)化合物Ra-NH2或Ra-NR5H(VI)其中Ra和R5如式(I)所定义，与式(V)化合物共同与一种合适的脲形成试剂反应；或(d)当L是-Y-C(＝O)-DG-，其中D是氮及Y是CH2或O时，使式(VII)化合物Ra-Y-(C＝O)-L3(VII)其中Ra如式(I)所定义，且L3是一个合适的离去基团，与式(V)化合物反应；或(e)当L是-Y-C(＝O)-DG-，其中D是CH及Y是NH时，使式(VI)化合物Ra-NH2(VI)其中Ra如式(I)所定义，与式(VIII)化合物反应； 其中D，G，Rb1，X及m如式(I)所定义且L3是一个合适的离去基团；及此后可任意选择地·除去任何保护基；·形成一种可药用盐。
在式(II)与(III)化合物的反应中，基团L1和L2的合适的例子包括L1是COLa及L2是NH2L1是NH2及L2是COLa其中La是一个合适的离去基团。
合适的是L1和L2之一为活化的羧酸衍生物如酰基氯或酸酐，另一个则是氨基。式(II)与(III)的活性化合物也可通过相应的羧酸与一种偶合剂如二环己基碳化二亚胺，羰基二味唑或二苯基磷酰基叠氮化物反应制得。优选L1或L2是基团COLa其中La是卤素尤其是氯。
式(II)与(III)化合物的共同反应典型的是在惰性溶剂，如二甲基甲酰胺，四氢呋喃或二氯甲烷中，在室温或较高温度下，在碱，如碱金属氢氧化物，三乙胺或吡啶的存在下进行的。
在步骤(b)中反应便于在有机溶剂，如二氯甲烷中进行。
在步骤(c)中脲形成试剂可以是羰基二味唑，三光气或光气，且该反应是在惰性有机溶剂，如二甲基甲酰胺，四氢呋喃或二氯甲烷中，在室温或较高温度下，在碱，如三乙胺或吡啶的存在下进行的。
在步骤(d)中离去基团L3是卤素例如氯基团且该反应可以在惰性有机溶剂，如四氢呋喃或二氯甲烷中，在室温或较高温度下，在碱，如三乙胺或吡啶的存在下进行的。
在步骤(e)中离去基团L3是卤素例如氯基团且该反应可以在惰性有机溶剂，如四氢呋喃或二氯甲烷中，在室温或较高温度下，在碱，如三乙胺或吡啶的存在下进行的。
式(II)到(VIII)的中间体化合物市售可得到，也可按文献方法或这里描述的类似方法制得。
本领域技术人员懂得在上述的某些步骤中有必要保护某些活泼取代基。可应用标准的保护和去保护技术。例如，伯胺可被保护为苯邻二甲酰亚胺，苄基，苄基氧基羰基或三苯甲游基衍生物。这些基团可用本领域熟知的常规步骤除去。
羧酸基可被保护为酯。醛或酮基可被保护为缩醛，缩酮，硫缩醛，硫缩酮。用标准的条件可进行去保护。
在R.A.Glennon“血清素受体临床意义”，神经科学与行为综述(“Serotonin ReceptorsClinical Implications”，Neuroscience and BehaviouralReviews)，1990，14，35和L.O.Wilkinson and C.T.Dourish“血清素受体亚型基础和临床方面”(“Serotonin receptor SubtypesBasic and ClinicalAspects”)S.Peroutka Ed.，John Wiley andSons，New York1991，p.147，中综述了血清素受体与很多药理作用的联系。
血清素(5-羟基色胺；5-HT)受体与很多药理作用有关，其中包括包括抑郁症、季节性情感紊乱和精神抑郁症的心绪紊乱、焦虑症，包括泛化焦虑症、恐慌疾病、旷野恐怖症、社会性恐怖症、强迫观念的强迫症、创伤后的紧张；记忆障碍，包括痴呆、遗忘症和与年龄有关的记忆损伤；饮食行为障碍，包括神经性食欲缺乏和神经性贪食、睡眠失调(包括昼夜节律失调)、运动障碍，如帕金森疾病、帕金森疾病中的痴呆、安定药引起的帕金森综合症和迟发性运动障碍，以及其它的精神疾病。血清素受体配体已显示出治疗呕吐和恶心的应用，并也用于内分泌失调，如高乳糖血症、血管痉挛(特别是在大脑脉管系统)、小脑共济失调和高血压，以及涉及运动力和分泌变化的胃肠道紊乱。血清素受体配体也可用于治疗性功能障碍和体温过低。
对5-HT1受体有高亲和性的配体被认为具有能够用于治疗上述疾病的治疗应用。例如WO 95/31988提及5-HT1D受体拮抗剂与5-HT1A受体拮抗剂联合用于治疗CNS(中枢神经系统)疾病、内分泌失调和GI(胃肠)疾病；K.Rasmussen(医用化学年度报告(AnnualReportsin Medical Chemistry)，(1995)30，1)描述了应用5-HT1A受体激动剂和部分激动剂治疗各种不同的CNS疾病；P.Trouillas(大脑研究进展(Progress in Brain Research)，C.I.deZeeuw，P.StaraandJ.Voogd，编辑，1994，144589)和G.Maura(神经化学杂志(J.Neurochemistry)，1996，66，202)建议服用对5-HT1A受体或5-HT1A和5-HT1D受体有选择性的激动剂配体应能有效治疗人类小脑共济失调。
本发明也提供用于治疗上述疾病的通式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物。
另一方面，本发明提供治疗上述疾病的方法，其中包含给需要这种治疗的患者施用有效量的通式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物。
本发明特别提供用于治疗或预防抑郁症的通式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物。
本发明的化合物对5-HT1A，5-HT1B和5-HT1D受体的亲和性可通过下面放射性配体结合测定法测定。将表达5-HT1A受体的HEK293细胞(4×107个细胞/ml)均匀分散到Tris缓冲液中并分成1ml等份储存。将表达5-HT1B受体的CHO细胞(4×107个细胞/ml)均匀分散到Tris缓冲液中并分成1.5ml等份储存。将表达5-HT1D受体的CHO细胞(0.563×108/ml)均匀分散到Tris缓冲液中并分成1ml等份储存。对于5-HT1B/1D受体用0.4ml细胞悬浮液与[3H]-5HT(4nM)、对于5-HT1A受体用0.4ml细胞悬浮液与[3H]-8-OH DPAT(1 nM)在Tris Mg HCl缓冲液(pH7.7)与测试药物于37℃温育45分钟。每一测试药物测10个浓度(最终浓度为0.01mM～0.3nM)，非特异性结合用0.01mM的5-HT测定。总测试体积0.5ml。温育通过用Packard Filtermate(滤膜用0.3％的聚乙烯亚胺预浸泡)快速过滤终止并且放射性用Topcount闪烁计数器测定。用由迭代最小二乘方曲线拟合程序得到的IC50计算pKi值。
本发明化合物的内在活性可通过下列步骤确定。将稳定表达人类5-HT1A受体的HEK293细胞膜和稳定表达人类5-HT1B受体的CHO细胞膜均匀分散于HEPES/EDTA缓冲液中并分成1ml等份储存，[35S]GTPγS结合研究基本按Lazareno等(生命科学(Life Sci.)，1993，52，449)描述的方法进行并进行一些小的改进。将由106个细胞得到的细胞膜在20mM HEPES缓冲液(pH7.4)中，在MgCl2(3mM)，NaCl(100mM)，GDP(10μM)和抗坏血酸盐(0.2mM)存在下，有或无化合物，在30℃下预温育30分钟。通过加入10μl[35S]GTPγS(100pM，测定浓度)启动反应，然后在30℃再温育30分钟。用在加入膜之前加入的非放射标记的GTPγS(20μM)测定非特异性结合。经Whatman GF/B级配滤器快速过滤终止反应，然后用冰冷的HEPES(20mM)/MgCl2(3mM)缓冲液5×1ml洗涤。放射性用液体闪烁光谱测定法测定。这一方法在此后被称为[35S]GTPγS功能测定法。
式(I)化合物对5-HT1A、5-HT1B和5-HT1D受体表现出高亲和性。用[35S]GTPγS功能测定法，已经发现某些式(I)化合物表现出不同水平的内在功效，这种功效通过一1.0到0的等级来确定(1定义为由激动剂5-HT得到的最大响应，0定义为拮抗作用)。描述作用于G蛋白偶联受体的药物的内在活性的困难在本领域中是公认的(Hoyer和Boddeke，药理科学的趋势(Trendsin Pharmacological Science)，1993年7月，[第14卷]，第270～275页)。然而，我们认为这些配体被按这一功能测定法分类，本发明化合物将是有用的体内抗抑郁药。本发明优选的化合物被认为将表现体内5-HT1A、5-HT1B和5-HT1D拮抗活性并且认为这些化合物将很快发挥作用。快速发挥作用对抗抑郁化合物特别有利‘快速发挥作用’我们是指在开始施用化合物7天内能看到治疗回应，这与SSRI的三环抗抑郁药和丁螺环酮的典型治疗期约21天或更长形成对比。
在[35S]GTPγS功能测定法中具有内在活性为0.5或更小的式(I)化合物是特别优选的，因为这些化合物很可能在体内是完全拮抗剂。如WO 95/31988中所公开的，5-HT1A/1B/1D受体突触前的同时拮抗作用将导致体内5-HT释放增加并且这将改善5-HT的神经传递。
本领域的技术人员会意识到本发明化合物与一种或多种其它治疗药物，如选择性血清素重吸收抑制剂(SSRI)抗抑郁药联用可能是有利的。
本发明也提供药物组合物，包含式(I)化合物或其可药用盐，以及可药用载体。
适合于在室温和大气压力下通过掺混制成的本发明药物组合物常适于口服、非肠道或直肠给药并且本身可以片剂、胶囊剂、口服液制剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、复制粉剂、可注射的或可灌注的溶液或悬浮液或栓剂。口服给药组合物一般是优选的。
用于口服的片剂和胶囊剂可以单位剂量形式，且可含有常用的赋形剂，如粘合剂、填料、压片润滑剂、崩解剂和可接受的润湿剂。片剂可根据正常药物实践中熟知的方法进行包衣。
口服液制剂可以下列形式存在例如，水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂，或者以干制品的形式存在，使用前用水或其它合适的赋形剂复制。这些液体制剂可包含常规添加剂，如悬浮剂、乳化剂、非水赋形剂(包括可食用油)、防腐剂及，若需要，常规的调味剂或染色剂。
对非肠道给药，流体单位剂型可用本发明化合物或其可药用盐与灭菌赋形剂制备。根据所用的赋形剂和浓度，化合物可以悬浮或溶解在赋形剂中。在制备溶液中，化合物可溶解用于注射并在装入适当的瓶或安瓿之前过滤灭菌并密封。有利的是将佐药，如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于赋形剂中。为增加稳定性，可在装瓶后将组合物冷冻并真空干燥去水。除了是将化合物悬浮在赋形剂中代替溶解以外，非肠道悬浮液基本按同样方法制备，并且不能通过过滤灭菌。可在悬浮于无菌赋形剂中之前将化合物暴露于环氧乙烷中灭菌。在组合物中包含一种表面活性剂或润湿剂对促进化合物的均匀分布是有利的。
根据给药方式，组合物可包含0.1％～99％(重量)，优选10％～60％(重量)的活性物质。
用于治疗前述疾病的化合物的剂量可按常规根据病情的严重程度、患者的体重及其它类似因素变化。然而，作为总的指导，合适的单位剂量可为0.05～1000mg，更合适为1.0～200mg，并且这种单位剂量每天可给药一次以上，例如一天两次或三次。这种治疗可以延长到几个周或几个月。
下列描述例和实施例用于说明本发明化合物的制备。描述例1(S)-(-)-6-硝基-4-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)喹啉(D1)搅拌下用(S)-(-)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(J.Med.Chem.1993，36，2311)(500mg，3.97mmol)处理4-氯-6-硝基喹啉(J.Org.Chem.1944，9，302)(750mg，3.69mmol)的甲苯溶液并加热回流48h，然后冷却并真空浓缩至干，经硅胶柱色谱(DCM/MeOH19∶1)纯化得黄色油状标题化合物(620mg，56％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.98(d，1H)，8.84(d，1H)，841(dd，1H)，8.14(d，1H)，6.98(d，1H)，3.74-3.56(m，2H)，3.26-3.17(m，3H)，2.88(t，1H)，2.70(td，1H)，2.55-2.45(m，1H)，2.43-2.32(m，1H)，2.03-1.80(m，3H)，1.65-1.51(m，1H).MSm/z(MH)＝299.描述例2(S)-(-)-6-氨基-4-(八氢吡咯并[1，2-α]吡嗪-2-基)喹啉(D2)搅拌下用铁粉(0.72g，12.9mmol)和NH4Cl(86 mg，1.6mmol)处理(S)-(-)-6-硝基-4-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)喹啉(D1，600mg，2.01mol)的乙醇(36ml)和水(18ml)的溶液并加热回流4h，冷却后，混合物用硅藻土过滤并将滤液真空浓缩干。残余物用DCM(50ml)处理并用水洗涤，有机相经干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩干得到黄色结晶状固体标题化合物(300mg，56％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.50(d，1H)，7.90(d，1H)，7.14-7.10(m，2H)，6.82(d，1H)，3.99(br.s，2H)，3.65-3.50(m，2H)，3.22-3.17(m，2H)，3.05(td，1H)，2.72(t，1H)，2.62(td，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.40-2.29(m，1H)，2.01-1.80(m，3H)，1.62-1.47(m，1H).MSm/z(MH)＝269.描述例31-苄基-5-硝基二氢吲哚(D3)在搅拌下，向5-硝基二氢吲哚(50g，0.30mol)的丙酮(500ml)溶液中加入无水K2CO3(55.3g，0.40mol)，然后用超过45分钟滴加苄基溴(42ml，0.35mol)。在室温下搅拌所得混合物24h。再加苄基溴(10.0ml，0.08mol)和K2CO3(12.0g，0.09mol)并在回流下回流3天。冷却，过滤混合物，在真空下蒸发滤液得到暗红色油状物，用己烷研制得到橙色晶状固体标题化合物(79.0g，100％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.05(d，1H)，7.91(s，1H)，7.40-7.25(m，5H)，6.35(d，1H)，4.35(s，2H)，3.63(t，2H)，3.09(t，2H).MSm/z(MH)＝255.描述例45-氨基-1-苄基二氢吲哚(D4)将1-苄基-5-硝基二氢吲哚(D3，20.0g，0.08mol)，氯化锡(II)(60.0g，0.32mol)及浓HCl(40ml)的MeOH(400ml)混合物回流加热16h。冷却后，将混合物真空蒸发得到红色油状物，将红色油状物在DCM和水之间分配，用40％的NaOH溶液碱化并过滤除去不溶的锡残余物。滤液用DCM(2x)萃取，干燥(Na2SO4)并真空蒸发得到暗绿色油状标题化合物(10.5g，60％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)7.41-7.23(m，5H)，6.58(s，1H)，6.45(dd，1H)，6.37(d，1H)，4.13(s，2H)，3.31(br，s，2H)，3.18(t，2)，2.87(t，2H).MSm/z(MH)＝225.描述例5(1-苄基二氢吲哚-5-基氨基)亚甲基丙二酸二乙基酯(D5)将乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯(9.45ml，0.05mol)加到5-氨基-1-苄基二氢吲哚(D4，10.5g，0.05mol)的甲苯(500ml)溶液中并在氩气氛下将混合物回流1.5h。冷却后，在真空下除去溶剂得棕色油状物(19.6g)。经硅胶色谱纯化，用己烷EtOAc(70∶30)洗脱得到黄色晶状固体标题化合物(14.3g，77％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.42(d，1H)，7.38-7.28(m，5H)，6.93(s，1H)，6.83(dd，1H)，6.44(d，2H)，4.33-4.17(m，6H)，3.36(t，2H)，2.99(t，2H)，1.40-1.25(m，6H).MSm/z(MH)＝395.描述例61-苄基-8-氯-2，3-二氢吡咯并[2，3-g]喹啉-7-基羧酸乙基酯(D6)在氩气氛下在三氯氧磷(40ml)中加热回流(1-苄基二氢吲哚-5-基氨基)亚甲基丙二酸二乙基酯(D5，10.0g，25.3mmol)2.5h，冷却后，在真空下浓缩混合物，所得残余油状物用10％的Na2CO3水溶液调至碱性，用DCM萃取得红色胶状物，该胶状物用硅胶色谱纯化，用己烷∶EtOAc(70∶30)洗脱得到黄色晶状固体标题化合物(6.3g，68％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.81(s，1H)，7.69(s，1H)，7.40-7.27(m，5H)，7.02(s，1H)，4.51(s，2H)，4.46(q，2H)，3.59(t，2H)，3.24(t，2H)，1.44(t，3H)，MSm/z(MH)＝367.描述例7(S)-(-)-1-苄基-2，3-二氢-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉-7-基羧酸乙基酯(D7)向1-苄基-8-氯-2，3-二氢吡咯并[2，3-g]喹啉-7-基羧酸乙基酯(D6，4.0g，10.9mmol)和(S)-(-)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(J.Med.Chem.，1993，36，2311)(6.0g，47.6mmol)的DMF(60ml)混合物中加入三乙胺(20ml)，并在氩气氛下、90℃加热混合物40小时。冷却后，在真空下除去DMF，残余物用硅胶色谱纯化，用EtOAc∶MeOH(19∶1)洗脱得到暗橙色晶状固体标题化合物(4.5g，90％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.56(s，1H)，7.67(s，1H)，7.41-7.26(m，5H)，6.79(s，1H)，4.49-4.37(m，4H)，3.60(t，2H)，3.35-3.06(m，6H)，2.99-2.89(m，2H)，2.26-2.09(m，2H)，1.86-1.64(m，4H)，1.43-1.37(m，4H).MSm/z(MH)＝457.描述例8(S)-(-)-1-苄基-2，3-二氢-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉-7-基羧酸(D8)将(S)-(-)-1-苄基-2，3-二氢-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉-7-基羧酸(乙基)酯(D7，1.8g，4.1mmol)在EtOH(36ml)中用NaOH(0.35g，8.8mmol)的水(7ml)溶液处理并加热回流混合物16小时，在真空下除去EtOH，用水稀释残余物并用2M的HCl溶液调节溶液到pH7。在真空下除去水得到黄色固体标题化合物(1.7g，100％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.69(s，1H)，7.85(s，1H)，7.41-7.27(m，5H)，6.50(s，1H)，4.47(s，2H)，4.10-3.78(br.s，2H)，3.70(t，2H)，3.66-3.28(br.m，3H)，3.27-3.03(br.m，3H)，2.85-2.38(br.s，3H)，2.13(br.s，1H)，1.97(br.s，1H)，1.86(br.s，2H).未观察到酸质子MSm/z(M-H)＝427.描述例9(S)-(-)-1-苄基-2，3-二氢-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉(D9)将(S)-(-)-1-苄基-2，3-二氢-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉-7-基羧酸(D8，1.7g，4.0mmol)在道氏热载体A(200ml)中加热回流30分钟，冷却后，将该混合物倒入己烷(600ml)中并萃取到2MHCl溶液(3x)中，合并酸性萃取液并用K2CO3碱化，然后用EtOAc萃取(3x)。合并有机萃取液、干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩得到橙色油状标题化合物(1.4g，90％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.41(d，1H)，7.69(s，1H)，7.42-7.26(m，5H)，6.75(d，1H)，6.63(s，1H)，4.40(s，2H)，3.59-3.47(m，3H)，3.36(dd，1H)，3.22-2.88(m，5H)，2.58(t，1H)，2.37(dt，1H)，2.24-2.17(m，2H)，1.95-1.73(m，3H)，1.47-1.34(m，1H).MSm/z(MH)＝385.描述例10(S)-(-)-2，3-二氢-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉(D10)将(S)-(-)-1-苄基-2，3-二氢-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉(D9，1.4g，3.6mmol)在EtOH(100ml)和2MHCl溶液(4ml)中在室温、50psi的压力和10％的钯/炭存在下氢化32小时。然后用硅藻土过滤混合物并真空浓缩，残余物在DCM和10％的Na2CO3水溶液中分配，分出有机相、干燥(MgSO4)并真空浓缩至于，得到橙色固体标题化合物(0.66g，62％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.45(d，1H)，7.72(s，1H)，6.98(s，1H)，6.79(d，1H)，4.13(br.s，1H)，3.68(t，2H)，3.58(dd，1H)，3.47(dd，1H)，3.25-3.15(m，3H)，2.99(dt，1H)，2.67-2.56(m，2H)，2.39-2.24(m，2H)，1.97-1.45(m，5H).MSm/z(MH)＝295.描述例115-羧基萘-1-基硼酸(D11)在-60℃、氩气氛、搅拌下，在超过15分钟向5-溴-1-萘甲酸(Bull.Soc.Chim.Fr.，1968，7，2957)(22.3g，0.089mol)的干燥THF(1000ml)溶液中滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液(125ml，0.20mol)进行处理。当第一当量加入后，从初始的棕色溶液中沉出米色沉淀，该沉淀在加入第二当量正丁基锂时又重新溶解。所得溶液在-60℃下搅拌40分钟，然后加入硼酸三异丙基酯(51ml，0.22mol)并在逐渐温热到-10℃之前在-60℃下继续搅拌混合物1小时。加入饱和NH4Cl水溶液(300ml)，然后依次加入水(400ml)和5MHCl溶液(200ml)。在真空下浓缩所得混合物至体积约1000ml，然后加入40％的NaOH水溶液碱化并用EtOAc洗涤。将水相加到过量的5MHCl溶液中并过滤沉淀出的固体，用水洗涤并干燥得白色固体(9.67g)，其中含有约50％的标题化合物和1-萘甲酸。描述例122，6-二甲基-4-碘吡啶(D12)在搅拌下，用碘化钠(17.6g，120mmol)和4-甲苯磺酸(3.4g，18mmol)处理4-氯-2，6-二甲基吡啶(Chem.Abs.1952，46，4541)(2.6g，18mmol)的2-丁酮(250ml)溶液并在氩气氛下加热回流混合物72小时。将反应混合物冷却，然后在真空下浓缩，残余物用水(200ml)处理并用EtOAc萃取，萃取液用硫代硫酸钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到白色固体标题化合物，在丙酮中将其转化成其盐酸盐，为白色固体(3.44g，69％)。1H NMR(游离碱)(250MHz，CDCl3)δ(ppm)7.37(s，2H)，2.46(s，6H)MSm/z(MH)＝234.描述例135-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1-萘甲酸(D13)在搅拌下，向2，6-二甲基-4-碘吡啶(D12，1.66g，7.1mmol)和5-羧基萘-1-基硼酸(D11，1.54g，7.1mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(60ml)和含Na2CO3(2.27g，21.4mmol)的水(15ml)中的悬浮液中通入氩气20分钟。加入四(三苯基膦)钯(O)(0.41g，0.36mmol)，在氩气氛下加热回流混合物18小时。在真空下除去1，2-二甲氧基乙烷，残余物用2M NaOH溶液稀释并用EtOAc洗涤。水相用浓HCl酸化至pH1并用EtOAc洗涤，然后用K2CO3调至pH5并用DCM(3x)萃取。合并DCM萃取液，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到白色固体状标题化合物(1.38g，70％)。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)8.75(d，1H)，7.99(dd，1H)7.80(d，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.50-7.32(m，2H)，7.00(s，2H)，2.36(s，6H).未现察到酸质子。MSm/z(M-H)＝276.描述例145-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1-萘甲酰氯(D14)用草酰氯(0.13ml，1.49mmol)处理5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1-萘甲酸(D13，200mg，0.72mmol)的DCM(10ml)悬浮液并在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩至干，得到奶油色固体标题化合物，其直接用于下一步骤。描述例15异氰酸(5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)萘-1-基)酯(D15)用草酰氯(0.16ml，1.81mmol)处理5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1-萘甲酸(D13，250mg，0.91mmol)的DCM(10ml)悬浮液并在室温下搅拌18小时，然后真空浓缩至干。残余物重新溶于DCM(20ml)并迅速与冰冷的饱和NaHCO3水溶液(10ml)混合振摇。立即分离有机相并在搅拌下在5℃下加到叠氮化钠(111mg，1.71mmol)和四丁基碘化铵(22mg)的水(10ml)溶液中。在0～5℃下剧烈搅拌混合物1.5小时，然后用水(10ml)稀释并分离出DCM层，干燥(Na2SO4)并在室温下小心真空浓缩到体积约10ml。然后用甲苯(10ml)处理该溶液并在氩气氛下加热回流1.5小时。冷却反应混合物，异氰酸酯溶液直接用于下一步骤。描述例165-(5-甲基吡啶-2-基)-1-萘甲酸(D16)用类似于描述例13的步骤，由2-碘-5-甲基吡啶和5-羧基萘-1-基硼酸(D11)制备得到米色固体标题化合物(64％)。1H NMR(250Mz，d6DMSO)δ(ppm)13.3(br s，1H)，8.94(d，1H)，8.55(s，1H)，8.20(d，1H)，7.97(d，1H)，7.89 7.70(m，2H)，7.70-7.50(m，2H)，7.45(d，1H)，2.60(s，3H).描述例175-(6-甲基吡啶-2-基)-1-萘甲酸(D17)用类似于描述例13的步骤， 由2-溴-6-甲基吡啶和5-羧基萘-1-基硼酸(D11)制备得到米色固体标题化合物(46％).1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)8.90(d，1H)，8.13(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.84(t，1H)，7.67(t，1H)，7.62-7.46(m，2H)，7.41(d，1H)，7.32(d，1H)，2.55(s，3H).未观察到酸质子。描述例184-溴-N-炔丙基-1-萘甲酰胺(D18)在搅拌下，用草酰氯(3.4ml，39mmol)处理4-溴-1-萘甲酸(J.Chem.Soc.1958，1426)(3.30g，13mmol)的DCM(180ml)悬浮液。5小时后，真空浓缩混合物至干，将残余物溶于DCM(120ml)中并用炔丙胺(0.83g，15mmol)和三乙胺(2ml，15mmol)的DCM(50ml)溶液处理30分钟以上。在室温下搅拌混合物过夜，并依次用2M HCl溶液(50ml)，20％K2CO3水溶液(2×50ml)及盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩至干。残余物用Et2O/正环己烷研制得到奶油色粉末标题化合物(2.62g，70％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.30(dd，2H)，7.78(d，1H)，7.64(m，2H)，7.43(d，1H)，6.21(s，1H)，4.32(q，2H)，2.31(t，1H).描述例191-溴-4-(5-甲基噁唑-2-基)萘(D19)将4-溴-N-炔丙基-1-萘甲酰胺(D18，2.60g，9.0mmol)和乙酸汞(0.02g，0.06mmol)在冰醋酸(40ml)中的混合物搅拌加热回流3小时。冷却的混合物真空浓缩至干，将残余物溶于EtOAc(100ml)中并依次用20％K2CO3水溶液(2×25ml)、水(50ml)及盐水(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩至干。残余物用硅胶闪式色谱法纯化，用DCM洗脱得到奶油色粉末标题化合物(2.03g，78％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)9.32(m，1H)，8.34(m，1H)，7.97(d，1H)，7.83(d，1H)，7.65(m，2H)，6.99(s，1H)，2.46(s，3H).描述例201-氰基-4-(5-甲基噁唑-2-基)萘(D20)将1-溴-4-(5-甲基噁唑-2-基)萘(D19，2.00g，6.9mmol)，氰化铜(I)(1.11g，12.4mmol)和N-甲基吡咯烷酮(20ml)于160℃在氩气氛下搅拌3小时。将冷却的混合物倾倒于水(200ml)和EtOAc(150ml)中并将KCN(2.00g，30mmol)加到所得的悬浮液中。室温下搅拌1.5小时后，分层并用EtOAc(2×50ml)萃取水层。合并的有机萃取液，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩至干。残余物用Et2O/正环己烷研制得到浅米色固体标题化合物(1.24g，76％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)9.46(q，1H)，831(q，1H)，8.18(d，1)，7.96(d，1H)，7.77(q，2H)，7.03(s，1H)，2.49(s，3H).描述例214-(5-甲基噁唑-2-基)-1-萘甲酸(D21)将1-氰基-4-(5-甲基噁唑-2-基)萘(D20，1.00g，4.0mmol)，KOH(2.24g，40.0mmol)，PrOH(70ml)和水(10ml)回流搅拌48小时。将冷却的混合物真空浓缩至干，残余物在EtOAc(50ml)和水(70ml)之间分配。搅拌15分钟后，过滤混合物并分出水层，用EtOAc(25ml)洗涤并用5M HCl溶液酸化至pH1.收集沉淀，用水洗并真空干燥得到无色固体标题化合物(0.64g，59％)。1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δ(ppm)13.46(s，1H)，9.39(m，1H)，8.91(m，1H)，8.20(s，2H)，7.75(m，2H)，7.22(s，1H)，2.47(s，3H).描述例225-(2，5-二甲基吡啶-4-基)-1-萘甲酸(D22)用类似于描述例13的方法，由4-溴-2，5-二甲基吡啶和5-羧基萘-1-基硼酸(D11)制得白色固体标题化合物(47％).1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)13.3(br s，1H)，8.90(d，1H)，8.45(s，1H)，8.17-8.10(m，1H)，7.75-7.66(m，1H)，7.57-7.47(m，2H)，7.41(d，1H)，7.12(s，1H)，2.50(s，3H)，1.86(s，3H).描述例235-(3-甲基吡啶-2-基)-1-萘甲酸(D23)用类似于描述例13的方法，由2-溴-3-甲基吡啶和5-羧基萘-1-基硼酸(D11)制得米色固体标题化合物(46％)。1H NMR(20MHz，d6DMSO)δ(ppm)8.92(d，1H)，8.56(dd，1H)，8.15(dd，1H)，7.83(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.55-7.40(m，4H)，2.00(s，3H).未观察到酸质子。描述例245-溴-N-炔丙基-1-萘甲酰胺(D24)用类似于描述例18的方法，由5-溴-1-萘甲酸(Bull.Soc.Chim.Fr.，1968，7，2957)制得浅黄色固体标题化合物(5.48g，70％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.35(d，1H)，8.28(d，1H)，7.82(d，1H)，7.66(d，1H)，7.58(t，1H)，7.38(t，1H)，6.2.4(s，1H)，4.33(q，2H)，2.31(t，1H).描述例251-溴-5-(5-甲基噁唑-2-基)萘(D25)用类似于描述例19的方法，由5-溴-N-炔丙基-1-萘甲酰胺(D24，5.45g，18.9mmol))制得浅黄色固体标题化合物(2.80g，50％)。1H NMR(250MHz；CDCl3)δ(ppm)930(d，1H)，8.38(d，1H)，8.18(d，1H)，7.84(d，1H)，7.64(t，1H)，7.45(t，1H)，6.99(s，1H)，2.46(s，3H).描述例265-(2-甲基噁唑-2-基)-1-萘基丙二酸二乙基酯(D26)在搅拌下，向丙二酸二乙酯(3.42g，21.4mmol)的干燥二噁烷(100ml)溶液中分批加入氢化钠(0.86g，60％油分散体)进行处理。15分钟后依次加入溴化亚铜(I)(3.07g，21.4mmol)和1-溴-5-(5-甲基噁唑-2-基)萘(D25，3.09g，10.7mmol)，然后在氩气氛下加热回流混合物8小时。冷却后的混合物经Celite(硅藻土)过滤并真空浓缩至干，将残余物溶于EtOAc(100ml)并依次用2M HCl溶液(2×30ml)、水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩至干，残余物用快速硅胶色谱法纯化，用DCM-MeOH(0-2％MeOH梯度洗脱)洗脱得到黄色油状标题化合物(1.70g，43％)。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)9.28(d，1H)，8.18(m，2H)，7.70(m，2H)，7.55(dd，1H)7.16(s，1H)，4.26-4.07(m，5H)，2.45(s，3H)，1.17(t，6H).描述例275-(5-甲基噁唑-2-基)-1-萘乙酸(D27)将5-(5-甲基噁唑-2-基)-1-萘基丙二酸二乙基酯(D26，1.70g，4.6mmol)，冰醋酸(10ml)及浓HCl(10ml)回流搅拌7小时。将冷却的混合物真空浓缩至干，残余物用水(25ml)研制，将固体滤出并真空干燥得到浅灰色粉末标题化合物(0.90g，73％)。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)9.06(d，1H)，8.02(d，2H)，7.58-7.40(m，3H)，7.02(s，1H)，4.03(s，2H)，2.33(s，3H).未观察到酸质子。描述例285-溴-1-萘甲酸乙基酯(D28)搅拌下，用浓H2SO4(7ml)处理5-溴-1-萘甲酸(Bull.Soc.Chim.Fr.，1968，7，2957)(10.0g，0.040mol)的EtOH(150ml)悬浮液，并加热回流24小时。冷却后，在真空下将EtOH除去，残余物在EtOAc和10％Na2CO3水溶液之间分配。分离出有机相，用较多的EtOAc萃取水相，合并有机相，干燥(Na2SO4)并真空浓缩至干得到白色固体标题化合物(10.14g，91％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.88(d，1H)，8.49(d，1H)，8.20(dd，1H)，7.84(dd，1H)，7.61(dd，1H)，7.43(dd，1H)，4.48(q，2H)，1.46(t，3H).描述例295-乙酰基-1-萘甲酸乙基酯(D29)搅拌下，向5-溴-1-萘甲酸乙基酯(D28，8.98g，32.2mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(13.9g，38.5mmol)的干燥1，4-二噁烷溶液中鼓入氩气20分钟脱气。加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)，在氩气氛下将混合物加热回流18小时。冷却后，加入2MHCl溶液(20ml)和水(50ml)，并将该混合物在室温下剧烈搅拌4小时。然后将混合物真空浓缩，残余物在水和EtOAc之间分配并经硅藻土过滤以除去催化剂残余物。分离出有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩至干得到浅黄色晶状固体，将晶体研碎并用60-80汽油充分洗涤除去锡残余物，然后滤出并真空干燥得到浅黄色固体标题化合物(5.31g，68％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)9.10(d，1H)，8.89(d，1H)，8.20(dd，1H)，7.97(dd，1H)，7.66-7.57(m，2H)，4.48(q，2H)，2.76(s，3H)，1.47(t，3H).MSm/z(MH)＝243.描述例305-溴乙酰基-1-萘甲酸乙基酯(D30)
搅拌下，用三溴化苄基三甲基铵(7.38g，18.9mmol)处理5-乙酰基-1-萘甲酸乙基酯(D29，4.80g，17.2mmol)在 DCM(80ml)和MeOH(40ml)的混合物中的溶液，并在室温下搅拌18小时。然后真空除去溶剂并使残余物在DCM和水之间分配。分离出有机相，干燥(Na2SO4)并真空浓缩至干得到橙棕色固体标题化合物(5.52g，100％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)9.16(d，1H)，8.75(d，1H)，8.23(dd，1H)，7.95(dd，1H)，7.68-7.61(m，2H)，4.58(s，2H)，4.49(q，2H)，1.47(s，3H).描述例315-氨基乙酰基-1-萘甲酸乙基酯盐酸盐(D31)将5-溴乙酰基-1-萘甲酸乙基酯(D30，3.50g，10.9mmol)溶于DCM(40ml)中，并在冰浴中冷却至～5℃。用碘化四丁基铵(0.20g，0.54mmol)和叠氮化钠(1.06g，16.3mmol)的水(8ml)溶液处理该溶液并剧烈搅拌3小时，同时温至室温。加入水(30ml)并分离出有机相，干燥(Na2SO4)并小心真空浓缩至体积约20ml。加入EtOH(40ml)并将混合物真空浓缩至体积约40ml(以除去剩余的DCM)。用EtOH(200ml)稀释该溶液，用浓HCl(5ml)处理并在室温和压力下用10％的钯/炭氢化48小时。然后将混合物经硅藻土过滤并真空浓缩至干，得到白色固体标题化合物(2.26g，71％)。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)8.98(d，1H)，8.84(d，1H)，8.45(br s，3H)，8.32(dd，1H)，8.19(dd，1H)，7.86-7.77(m，2H)，4.70(s，2H)，4.44(q，2H)，1.40(t，3H).MSm/z(MH)＝258.描述例325-乙酰氨基乙酰基-1-萘甲酸乙基酯(D32)将5-氨基乙酰基-1-萘甲酸乙基酯盐酸盐(D31，2.26g，7.70mmol)搅拌悬浮在DCM(60ml)中并用三乙胺(1.2ml，8.50mmol)和乙酸酐(0.86g，8.5mmol)处理。18小时后，混合物真空浓缩至干并将残余物在EtOAc和10％的Na2CO3水溶液之间分配。分离出有机相，干燥(Na2SO4)，真空浓缩至干并经硅胶色谱法纯化，用EtOAc洗脱得到白色固体标题化合物(1173g，60％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)9.17(d，1H)，8.90(d，1H)，8.23(dd，1H)，8.02(dd，1H)，7.69-7.62(m，2H)，6.57(br s，1H)，4.82(d，2H)，4.49(q，2H)，2.15(s，3H)，1.47(t，3H).MSm/z(MH)＝300.描述例33(2-甲基噁唑-5-基)-1-萘甲酸乙基酯(D33)将5-乙酰氨基乙酰基-1-萘甲酸乙基酯(D33，1.71g，5.72mmol)用多聚磷酸(约48g)覆盖，将所得粘性混合物在氩气氛下搅拌加热。到达140℃时，将混合物部分冷却并搅拌下倾倒到一烧杯碎冰(约50ml)中。加入水(50ml)并用EtOAc萃取该溶液。分离出有机相，干燥(Na2SO4)并真空浓缩至干得到浅黄色固体，1H NMR显示其为标题化合物和5-(2-甲基噁唑-5-基)-1-萘甲酸的混合物。描述例345-(2-甲基噁唑-5-基)-1-萘甲酸(D34)在搅拌下，将5-(2-甲基噁唑-5-基)-1-萘甲酸乙基酯(D33，5.72mmol)悬浮于EtOH(30ml)和2M NaOH溶液(30ml)的混合物中并加热回流1小时，将混合物部分冷却并在真空下除去EtOH，残余物用Et2O洗涤，水层用浓HCl酸化到pH1，然后用EtOAc萃取(3×200ml)，合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)并真空浓缩至干，得到浅黄色固体标题化合物(1.19g，两步收率82％)。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)8.89(d，1H)，8.49(d，1H)，8.18(dd，1H)，7.82(dd，1H)，7.76-7.66(m，2H)，7.55(s，1H)，2.56(s，3H).未观察到酸质子。MSm/z(M-H)＝252.描述例355-(3-甲基异噁唑-5-基)-1-萘甲酸乙基酯(D35)在搅拌下，向5-溴-1-萘甲酸乙基酯(D28，2.59g，9.3mmol)和3-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)异噁唑(Tetrahedron，1991，47，5111)的干燥1，4-二噁烷溶液中鼓氩气20分钟进行脱气。加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)并在氩气氛下加热回流混合物24小时。冷却后在真空下除去1，4-二噁烷，残余物在水和DCM中分配，分出有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩至干，得到橙/褐色油状物，经硅胶色谱法纯化，用60-80汽油∶Et2O(2∶1)洗脱得到奶油色固体标题化合物(857mg，33％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)9.03(d，1H)，8.46(d，1H)，8.21(dd，1H)，7.80(dd，1H)，7.66(dd，1H)，7.58(dd，1H)，6.43(s，1H)，4.50(q，2H)，2.44(s，3H)，1.47(t，3H).MSm/z(MH)＝282.描述例365-(3-甲基异噁唑-5-基)-1-萘甲酸(D36)类似于描述例34的方法用5-(3-甲基异噁唑-5-基)-1-萘甲酸乙基酯(D35，815mg，2.90mmol)制备得到白色固体标题化合物(638mg，87％)。1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ(ppm)13.38(brs，1H)，9.00(d，1H)，8.40(d，1H)，8.21(dd，1H)，7.90(dd，1H)，7.80-7.69(m，2H)，6.90(s，1H)，2.38(s，3H).MSm/z(M-H)＝252.描述例37(S)-(-)-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉(D37)用PdCl2(354mg，2mmol)和Et3N(280ml，2mmol)处理(S)-(-)-2，3-二氢-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉(D10，588mg，2mmol)的MeOH(15ml)溶液并加热回流15小时。悬浮液经硅藻土过滤，用MeOH充分洗涤，合并的甲醇相用K2CO3调到pH10并在水和EtOAc中分配，有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至干得到棕色固体(150mg，26％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.68(d，1H)，8.39(s，1H)，8.03(s，1H)，7.48(dd，1H)，6.81(d，1H)，6.73(s，1H)，3.73-3.58(m，2H)，3.21-3.03(m，3H)，2.78-2.56(m，2H)，2.43-2.24(m，3H)，1.96-1.79(m，3H)，1.55-1.46(m，1H).MSm/z(MH)＝293.描述例385-(6-甲基吡啶-2-基)-1-萘甲酰氯(D38)用草酰氯(0.15ml，1.8mmol)处理5-(6-甲基吡啶-2-基)-1-萘甲酸(D17，180mg，0.68mmol)的DCM(20ml)溶液并在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩至干得到奶油色固体标题化合物，该化合物直接用于下一步中。描述例397-溴-3-三氟乙酰基吲哚(D39)搅拌下，向冰冷却的7-溴吲哚(2.0g，10.2mmol)的DMF(8ml)溶液中滴加三氟乙酸酐(1.74ml，12.2mmol)进行处理。在超过2小时将该溶液温至室温，然后倾倒到饱和的NaHCO3水溶液中。沉淀出的白色固体经过滤，水洗并在真空干燥箱中于50℃下干燥得标题化合物(2.88g，96％)。MSm/z(M-H)＝290，292。描述例407-溴吲哚-3-甲酸(D40)将7-溴-3-三氟乙酰基吲哚(D39，2.88g，9.8mmol)溶于20％的NaOH水溶液(30ml)中并加热回流1小时，然后冷却，用水(30ml)稀释，用EtOAc(40ml)洗涤，分出水相，用5M的HCl水溶液酸化到pH1，沉淀出白色固体状标题化合物经过滤，水洗并在真空下干燥(2.10g，89％)。MSm/z(M-H)＝238，240。描述例417-溴-1-甲基吲哚-3-甲酸甲基酯(D41)用K2CO3(2.4g，17.5mmol)和MeI(1.1ml，17.5mmol)处理7-溴吲哚-3-甲酸(D40，2.0g，8.3mmol)的丙酮(100ml)溶液并在氩气氛、50℃加热40小时。然后冷却混合物，滤出固体，用丙酮洗涤。滤液在真空下浓缩至干，残余物用DCM处理，再过滤并将滤液在真空下浓缩至干得到浅黄色固体标题化合物(1.95g，87％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.16(dd，1H)，7.72(s，1H)，7.41(dd，1H)，7.07(dd，1H)，4.20(s，3H)，3.90(s，3H).MSm/z(MH)＝268，270.描述例421-甲基-7-(6-甲基吡啶-2基)吲哚-3-甲酸甲基酯(D42)在搅拌下，用六甲基二锡(730mg，2.24mmol)处理7-溴-1-甲基吲哚-3-甲酸甲基酯(D41，500mg，1.87mmol)的无水甲苯(10ml)溶液并鼓泡氩气脱气20分钟。加入Pd(PPh3)并在氩气氛下、在110℃加热混合物18小时。冷却混合物，经硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，滤液经真空浓缩得到浅黄色油状吲哚基锡烷中间体。在搅拌下将该油状物溶于无水DMF(5ml)中，用CuI(35mg，0.19mmol)和2-溴-6-甲基吡啶(449mg，2.61mmol)的无水DMF(5ml)溶液处理，并鼓泡氩气脱气。加入Pd(PPh3)2Cl2并在氩气氛下、110℃加热混合物18小时。混合物经部分冷却并在真空下除去DMF，残余物经硅胶色谱法纯化，用Et2O洗脱得到黄色油状标题化合物(159mg，30％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.25(d，1H)，7.72-7.66(m，2H)，7.37-7.18(m，4H)，3.92(s，3H)，3.41(s，3H)，2.64(s，3H).MSm/z(MH)＝281.
在氩气氛、搅拌下，用1-甲基-7-(6-甲基吡啶-2基)吲哚-3-甲酸甲基酯(D42，54mg，0.19mmol)在无水甲苯(5ml)中的溶液处理(S)-(-)-2，3-二氢-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉(D10，45mg，0.15mmol)的无水甲苯(5ml)溶液。用注射器加入AlMe3(0.15ml，0.29mmol)并在氩气氛下加热回流18小时。将反应液冷却并直接倒到silica sep pak(5g)上，用5％的MeOH/DCM洗脱。合并含有产品的级分，真空浓缩至干，残余物再用制备薄层色谱纯化，用15％的MeOH/DCM洗脱，得到黄色固体标题化合物(20mg，24％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)8.58(d，1H)，8.39(br.s，1H)，7.98-7.93(m，2H)，7.70(dd，1H)，7.51(s，1H)，7.37(d，1H)，726-7.19(m，3H)，6.83(d，1H)，4.37(br.t，2H)，3.71(br.d，1H)，3.46(s，3H)，3.35(br.t，2H)，3.38-3.23(br.m，4H)，2.97(br.s，2H)，2.70-2.40(br.s，2H)，2.65(s，3H)，2.07-1.70(br.m，4H).MSm/z(MH)＝543.实施例E25-E72用类似于实施例4所述方法平行制得。
5-HT1A，5-HT1B和5-HT1D受体结合所有实施例中，5-HT1A，5-HT1B和5-HT1D受体的pKi值＞7.5。
权利要求
1.式(I)化合物或其盐 其中Ra选自式(i)或(ii)的基团；式(i)的基团 其中P1为苯基、双环芳基、C3-6环烷基、含有1到3个选自氧、氮和硫的杂原子的5到7员杂环、或者含有1到3个选自氧、氮和硫的杂原子的双环杂环；R1为卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、NO2、CF3、CN、SR9、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、CO2R10、CONR10R11、CONR10(CH2)cCO2R11、(CH2)cNR10R11、(CH2)cCONR10R11、(CH2)cNR10COR11、(CH2)cCO2C1-6烷基、CO2(CH2)cOR10、NR10R11、NR10CO2R11、NR10CONR10R11、CR10＝NOR11、CNR10＝NOR11，其中R9、R10、R11各自独立地为氢或C1-6烷基并且c为1到4；以及a为0、1、2或3；式(ii)基团 其中P2和P3各自独立为苯基、双环芳基、含有1到3个选自氧、氮和硫的杂原子的5到7员杂环、或者含有1到3个选自氧、氮和硫的杂原子的双环杂环基团；A为一条键、O、S(O)n，其中n为0到2、羰基、CH2或NR4，其中R4为氢或C1-6烷基；R1和R2各自独立地如上述式(i)中R1的定义； 以及a和b各自独立地为0、1、2或3；L为下式基团-Y-C(＝O)-DG-或-C(＝O)-DG-或-DG-C(＝O)-其中Y为NH、NR5，其中R5为C1-6烷基、或者Y为CH2、O、CH＝CH、或OCH2；D为氮、碳或CH基，G为氢或C1-6烷基，条件是D为氮或CH基，或G与Rb1一起形成基团W，此处W为(CR16R17)t其中t为2、3或4以及R16和R17各自独立地为氢或C1-6烷基，或者W为(CR16R17)uJ，其中u为0、1、2或3以及J为氧、硫、CR16＝CR17、CR16＝N、＝CR16O、-CR16S或＝CR16-NR17，条件是当J为氧或硫时u不为0；Rb1为氢或如上所述与G一起形成基团W；X为氮、碳或CH，当X为氮或CH时＝为单键，当X为碳时＝为双键，m为1、2或3。
2.按照权利要求1的化合物，其中X为氮原子并且m为1。
3.按照前述任一权利要求的化合物，其中在L的定义中基团D为氮并且基团G为氢或者与Rb1形成另一个基团(CH2)2。
4.按照前述任一权利要求的化合物，其中Ra为式(i)的基团并且P1为苯基、萘基、喹啉基、吡啶基或噻吩基。
5.按照权利要求1-3中任一项的化合物，其中Ra为式(ii)的基团并且P2为苯基、萘基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。
6.按照权利要求1的化合物，这些化合物是(S)-(-)-N-[4-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)喹啉-6-基]-3，4-二氯苯甲酰胺，(S)-(-)-N-[4-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)喹啉-6-基]-3，4-二氯苯甲酰胺，(S)-(-)-N-[4-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)喹啉-6-基]-3，4-二氯苯甲酰胺，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)萘-1-基羰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-6-[5-(5-甲基吡啶-2-基)萘-1-甲酰基氨基]-4-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)喹啉，(S)-(-)-6-(2，3-二氯苯甲酰氨基)-4-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)喹啉，(S)-(-)-1-(2，3-二氯苯甲酰基)-2，3-二氢-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[4-(5-甲基噁唑-2-基)萘-1-甲酰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[5-(5-甲基吡啶-2-基)萘-1-甲酰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉三氟乙酸盐，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[5-(2，5-二甲基吡啶-4-基)萘-1-甲酰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[5-(6-甲基吡啶-2-基)萘-1-甲酰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-1-(喹啉-4-基羰基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[5-(2-甲基噁唑-5-基)萘-1-甲酰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[5-(3-甲基异噁唑-5-基)萘-1-甲酰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-1-[5-(6-甲基吡啶-2-基)萘-1-甲酰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-1-(4-氯苯甲酰基)-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[2-(4-氯苯基)-3-三氟甲基吡唑-4-羰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[5-(2-甲基-5-三氟甲基吡唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-1-(5-氯噻吩-2-羰基)-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[1-甲基-7-(2-甲基吡啶-6-基)吲哚-3-羰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[5-(5-甲基噁唑-2-基)萘-1-基乙酰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉，(S)-(-)-2，3-二氢-1-[5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)萘-1-基氨基羰基]-8-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡咯并[2，3-g]喹啉或其可药用盐。
7.一种制备式(I)化合物的方法，该方法包含(a)当L是-C(＝O)-DG-或DG-(C＝O)-时，使式(II)化合物Ra-L1(II)与式(III)化合物偶联 其中Ra，Rb1，X及m如式(I)所定义且L1和L2含有能共同反应形成L部分的合适的官能团；或(b)当L是-Y-C(＝O)-DG，其中D是氮以及Y是NH时，使式(IV)化合物Ra-NC(＝O)(IV)其中Ra如式(I)所定义或其保护了的衍生物，与式(V)化合物或其保护了的衍生物偶联 其中Rb1，X，m和G如式(I)所定义；或(c)当L是-Y-C(＝O)-DG-，其中D是氮及Y是NH或NR5时，使式(VI)化合物Ra-NH2或Ra-NR5H(VI)其中Ra和R5如式(I)所定义，与式(V)化合物共同与一种合适的脲形成试剂反应；或(d)当L是-Y-C(＝O)-DG-，其中D是氮及Y是CH2或O时，使式(VII)化合物Ra-Y-(C＝O)-L3(VII)其中Ra如式(I)所定义，且L3是一个合适的离去基团，与式(V)化合物反应；或(e)当L是-Y-C(＝O)-DG-，其中D是CH及Y是NH时，使式(VI)化合物Ra-NH2(VI)其中Ra如式(I)所定义，与式(VIII)化合物反应； 其中D，G，Rb1，X及m如式(I)所定义且L3是一个合适的离去基团；及此后可任意选择地·除去任何保护基；·形成一种可药用盐。
8.用于治疗的按照权利要求1-6中任一项的化合物。
9.用于治疗抑郁症的按照权利要求1-6中任一项的化合物。
10.一种药物组合物，它包含按照任一权利要求1-6中任一项的化合物和可药用载体。
全文摘要
本发明涉及新的有药理活性的喹啉衍生物、这些化合物的制备方法、包含这些化合物的组合物及其在治疗中枢神经系统疾病中的应用。
文档编号C07D519/00GK1335850SQ99816080
公开日2002年2月13日 申请日期1999年12月3日 优先权日1998年12月17日
发明者L·M·加斯特, T·D·海格特曼 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司