专利名称：制备(2s,4r,9s)－八氢－1h－吲哚－2－甲酸的方法及其中间体的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及制备(2S，4R，9S)-八氢-1H-吲哚-2-甲酸的方法，和可以在所述方法中使用的中间体。(2S，4R，9S)-八氢-1H-吲哚-2-甲酸具有下式所示结构 (2S，4R，9S)-八氢-1H-吲哚-2-甲酸是制备血管紧张肽酶抑制剂的重要中间产物(DE 3322530，EP 267098)。它是制备群多普利的关键产物(EP 84164)。
迄今为止，现有技术中已知的合成(2S，4R，9S)-八氢-1H-吲哚-2-甲酸的方法成本都很高(DE 3322530，EP 267098)。现在我们已经发现了制备该化合物的一种简单且便宜的方法。
本发明涉及制备(2S，4R，9S)-八氢-1H-吲哚-2-甲酸的方法，其中包括下述步骤a)在酸性催化剂存在下将式I化合物与水反应(R1O)2CH-CH2-CH(OR2)2I其中R1和R2可相同或不同，并分别代表C1-4-烷基，b)将所得式II 3，3-二烷氧基丙醛与硝基甲烷进行Henry反应，(R1O)2CH-CH2-CHOIIc)将所得式III 4，4-二烷氧基-1-硝基-4-丁醇脱水，(R1O)2CH-CH2-CHOH-CH2-NO2IIId)借助于Diels-Alder反应，将所得硝基烯烃IV转化成相应的反式-4-(2，2-二烷氧基乙基)-5-硝基-1-环己烯V， e)将所得产物V转化成相应的反式-4-(2，2-二烷氧基乙基)-5-氨基-1-环己烷VI， f)将化合物VI进行外消旋体拆分，通过酶外消旋体拆分获得了对映纯形式的(1S，2R)-1-氨基-2-(2，2-二烷氧基乙基)环己烷VII， g)将所得化合物VII水解成相应的醛VIII， h)将所得醛通过与氰化物离子反应转化成相应的腈IX， i)将该腈皂化，以获得(2S，4R，9S)-八氢-1H-吲哚-2-甲酸。
1，1，3，3-四烷氧基烷烃(I)水解成相应3，3-二烷氧基丙醛(＝丙二醛单缩醛)的反应是在酸性催化剂存在下用水将该离析物转化来进行的。就催化剂而言，通常所有用于水解缩醛的催化剂都是可以使用的。特别合适的是强质子酸或强酸性离子交换材料，例如硫酸、盐酸、磷酸、甲苯磺酸、Nafion、具有磺酸基团的离子交换材料等。
在步骤b中，丙二醛一缩醛与硝基甲烷生成4，4-二烷氧基-1-硝基丁醇(III)的Henry反应是在进行这类加成反应的常规条件下进行的(M.Shvekhgeimer，Russ.Chem.Rev.67，35-68(1998))。就催化剂而言，可以使用据描述能够用于这类反应的所有催化剂，例如含氮碱，如脂族胺或胍，碱性离子交换材料，氟化钾，负载在氧化铝上的氟化钾，碱金属或碱土金属氢氧化物，或碱金属或碱土金属醇盐例如甲醇钠。步骤b通常在碱性条件下进行。特别合适的碱是叔胺，例如三甲基胺、三乙基胺、四亚甲基二胺、四甲基-1，3-丙二胺、DBN和DABCO。丙二醛一缩醛可作为水解后获得的、无需进行任何进一步纯化的粗产物使用。
在步骤c中，将4，4-二烷氧基-1-硝基-2-丁醇(III)脱水以形成4，4-二烷氧基-1-硝基-2-丁烯(IV)。对于该脱水，可使用已知用于硝基醇脱水的所有方法。可列举的方法如下1.用氧化铝直接脱水(《有机化学杂志》J.Org.Chem.57，2160-2162(1992))，2.用甲磺酰氯和三乙胺脱水(《有机化学杂志》J.Org.Chem.40，2138-2139(1975))，和3.用邻苯二甲酸酐脱水(《合成通信》Org.Synth.60，101(1981))。
脱水步骤c还可以这样进行用酸酐将该醇酰化，然后用碱例如碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐或含氮碱或氧化铝将该酸裂解掉，参见《美国化学会志》J.Am.Chem.Soc.76，2716(1954)，《美国化学会志》J.Am.Chem.Soc.69，1048(1947)，《合成》Svnthesis 1983，920，Liebigs Ann.Chem.1994，1235，和《四面体通信》Tetrahedron Lett.35，5713(1994)。另外可能的脱水方法是使用二环碳二亚胺和铜催化剂的脱水法(《合成》Sythesis 1982，1017)和使用三苯基膦/四氯化碳/三乙胺的脱水法(《合成》Synthesis 1994，685)。
特别合适的脱水c是，用乙酸酐将该硝基醇酰化，然后裂解掉乙酸。在酰化期间，乙酸已经被部分裂解掉。完全裂解可通过在120-500℃温度加热来实现，或者使用碱例如碱金属或碱土金属碳酸盐、碳酸氢盐、或脂族胺的氢氧化物来实现。对于该酰化，优选使用催化剂(例如4-(二甲基氨基)吡啶)。在脱水期间，主要形成的是在热力学上更稳定的反式产物。
在步骤d中，将硝基烯烃与丁二烯进行Diels-Alder反应。在50-200℃、优选90-120℃温度下，在芳族烃例如苯、甲苯或二甲苯中，进行不使用催化剂的纯的热Diels-Alder反应。在使用催化剂时，可降低反应温度。反式-硝基烯烃反应后生成了反式-4-(2，2-二烷氧基乙基)-5-硝基-1-环己烯。
在步骤e中，将双键和硝基氢化。该氢化可一步完成或分两步完成。就催化剂而言，所有氢化催化剂都是合适的。优选使用阮内镍或Pd或Pt催化剂，例如Pd/C或Pt/C。该氢化可在20-150℃进行。合适的溶剂是醇例如甲醇和乙醇或乙酸。
制备对映体纯形式的(1S，2R)-1-氨基-2-(2，2-二烷氧基乙基)环己烷(步骤f)可通过以常规方法拆分外消旋体来进行。特别合适的是酶促拆分外消旋体。其中，将(1S，2R)-1-氨基-2-(2，2-二烷氧基乙基)环己烷和(1R，2S)-1-氨基-2-(2，2-二烷氧基乙基)环己烷的混合物与酰化剂例如烷氧基乙酸异丙酯在水解酶、特别是脂肪酶存在下反应。在该反应中，(1R，2S)-对映体被选择性地酰化，而(1S，2R)-对映体不反应，并且可通过蒸馏或色谱法从该反应混合物中分离出来。特别合适的脂肪酶是Novozym435。拆分可合适地在20-40℃进行。
缩醛(步骤g)水解成醛的反应可通过将缩醛在含水酸、例如盐酸、硫酸或磷酸的水溶液中煮沸来进行。
醛转化成腈的反应(步骤h)尤其可通过在pH＞9的碱性条件下与氰化钠反应来进行，其中将该腈直接皂化成(2S，4R，9S)-八氢-1H-吲哚-2-甲酸的钠盐(步骤i)。通过将该反应溶液酸化来获得所述的酸。
本发明还涉及在上述合成中使用的新化合物。有下列新化合物2.式III4，4-二烷氧基-1-硝基-2-丁醇(R3O)2CH-CH2-CHOH-CH2-NO2III其中R3代表甲基、乙基、丙基或丁基。3.式IV 4，4-二烷氧基-1-硝基-2-丁烯(R1O)2CH-CH＝CH-CH2-NO2IV4.式V反式-4-(2，2-二烷氧基乙基)-5-硝基-1-环己烯 5.式VI反式-4-(2，2-二烷氧基乙基)-5-氨基-1-环己烷 6.式VII(1S，2R)-1-氨基-2-(2，2-二烷氧基乙基)-环己烷 7.式VIII醛 或其分子内半胺缩醛(halfaminiale)X 或其烯胺XI 以及它们的酸加成盐。
与迄今为止已知的制备方法相比，本发明制备(2S，4R，9S)-八氢-1H-吲哚-2-甲酸的新方法具有更高收率，此外，本发明制备方法大大简化了其制备，这是因为需要的步骤更少了。最后，用作原料的1，1，3，3-四烷氧基烷烃是可以以有效成本在工业规模上制备的物质。
这些中间体是合成中的关键物质。
对于所用的2756g(16mol)95％四甲氧基丙烷，回收到了925g(5.6mol)。这使得可以发现反应消耗掉了1831g(10.4mol)四甲氧基丙烷，即所用的四甲氧基丙烷转化了65％。馏分3和4一起含有575g＋237g(＝349g的68.6％)＝812g二甲氧基丙醛。按所用的四甲氧基丙烷计，收率为66％。
将上一步骤粗产物(181g)溶于360ml乙酸乙酯中，并加入1.2g(0.01mol)4-二甲基氨基吡啶和100.8g(1.2mol)碳酸氢钠固体。然后滴加153g(1.5mol)乙酸酐。将温度升至35℃。将该混合物在50℃搅拌2小时。然后向该反应混合物中加入100ml水，释放出了二氧化碳气体。分离出水相后，将有机相用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，并用旋转蒸发仪浓缩。用Sambay蒸发仪将残余物在4mbar压力下于130℃的壁温蒸馏。获得了18g残余物和15升橙红色馏出液，该馏出液由68％4，4-二甲氧基-1-硝基-1-丁烯、10％2-乙酰氧基-4，4-二甲氧基-1-硝基-1-丁烷、1.5％4，4-二甲氧基-1-硝基-2-丁醇、和17％乙酸组成。将馏出液溶于300ml乙酸乙酯中，并用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次。分离出有机相，用旋转蒸发仪除去乙酸乙酯，将残余物再次蒸馏。获得了128g 4，4-二甲氧基-1-硝基-1-丁烯，经GC证实纯度为80％。按3，3-二甲氧基丙醛计，收率为60％。所得产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。
通过蒸馏，获得了纯度为95％的样品。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.60(t，2H，C-CH2-C)，3.35(s，6H，O-CH3)，4.52(t，1H，CH(OMe)2)，7.05-7.3(m，2H，烯-H).
该烯烃-质子的精细分析表明，反式∶顺式的比例为14.2∶1。
通过蒸馏(Kugelrohr)，获得了GC-纯度为95％的样品1H-NMR(CDCl3)δ(PPM)＝1.5(m，1H)，1.7(m，1H)，1.9(m，1H)，2.35-2.75(m，4H)，3.30(2s，6H，O-CH3)，4.5(m，2H，CH(OMe)2和CHNO2)，5.6-5.7(m，2H，烯-H).
可通过加入乙酸将产物以乙酸盐形式结晶出来。对于该反应，将胺粗产物溶于乙醚中，加入乙酸(300ml乙醚和32g乙酸/10g胺)，过滤出乙酸盐沉淀。然后用乙酸乙酯将该乙酸盐重结晶。获得了熔点为92-94℃的1-氨基-2-(2，2-二甲氧基乙基)环己烷乙酸盐。为了确定分析数据，通过加入氢氧化钠水溶液将游离碱从该乙酸盐中释放出来，然后用乙酸乙酯萃取，将萃取液蒸发，并蒸馏(Kugelrohr)。1H-NMR(CDCl3)δ(PPM)＝0.9-1.4(m，8H)，1.6-1.9(m，4H)，1.98-2.1(m，1H)J，2.1-2.2(m，1H)，3.36(2s，6H，O-CH3)，4.50(m，1H，CH(OMe)2)
权利要求
1.制备(2S，4R，9S)-八氢-1H-吲哚-2-甲酸的方法，其中包括下述步骤a)在酸性催化剂存在下将式I化合物与水反应(R1O)2CH-CH2-CH(OR2)2I其中R1和R2可相同或不同，并分别代表C1-4-烷基，b)将所得式II 3，3-二烷氧基丙醛与硝基甲烷进行Henry反应，(R1O)2CH-CH2-CHOIIc)将所得式III 4，4-二烷氧基-1-硝基-4-丁醇脱水，(R1O)2CH-CH2-CHOH-CH2-NO2IIId)借助于Diels-Alder反应，将所得硝基烯烃IV转化成相应的反式-4-(2，2-二烷氧基乙基)-5-硝基-1-环己烯V，e)将所得产物V氢化成相应的反式-4-(2，2-二烷氧基乙基)-5-氨基-1-环己烷VI，f)将化合物VI进行外消旋体拆分，通过酶外消旋体拆分获得了对映纯形式的(1S，2R)-1-氨基-2-(2，2-二烷氧基乙基)-环己烷VII，g)将所得化合物VII水解成相应的醛VIII，h)将所得醛通过与氰化物离子反应转化成相应的腈IX， 以及i)将该腈皂化，以获得(2S，4R，9S)-八氢-1H-吲哚-2-甲酸。
2.式III 4，4-二烷氧基-1-硝基-2-丁醇(R3O)2CH-CH2-CHOH-CH2-NO2III其中R3代表甲基、乙基、丙基或丁基。
3.式IV 4，4-二烷氧基-1-硝基-2-丁烯(R1O)2CH-CH＝CH-CH2-NO2IV
4.式V反式-4-(2，2-二烷氧基乙基)-5-硝基-1-环己烯
5.式VI反式-4-(2，2-二烷氧基乙基)-5-氨基-1-环己烷
6.式VII(1S，2R)-1-氨基-2-(2，2-二烷氧基乙基)-环己烷
7.式VIII醛 或其分子内胺半缩醛 或其烯胺XI 以及它们的酸加成盐。
全文摘要
本发明涉及制备(2S,4R,9S)－八氢－1H－吲哚－2－甲酸的方法。本发明的特征在于,a.在酸性催化剂存在下将式(Ⅰ)(R
文档编号C07C217/52GK1334803SQ99816050
公开日2002年2月6日 申请日期1999年12月21日 优先权日1999年1月7日
发明者K·埃贝尔, F·奥尔拜克, C·纽伯林 申请人:巴斯福股份公司