磺酰胺化合物及其药物用途的利记博彩app

专利名称：磺酰胺化合物及其药物用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新型磺酰胺化合物，更详细的说，本发明涉及具有降低血糖活性或抑制PDE-V作用的新型磺酰胺化合物及其盐。另外，本发明还涉及上述磺酰胺化合物及其盐的制备方法。而且，本发明还涉及含有上述磺酰胺化合物或其盐作为有效成分的药物。
发明公开本发明的课题在于提供一种新型磺酰胺化合物及其可药用盐，以及含有上述磺酰胺化合物或其可药用盐作为有效成分，并作为耐糖能障碍、糖尿病(II型糖尿病等)、妊娠性糖尿病、糖尿病性并发症(例如糖尿病性坏疽、糖尿病性关节病、糖尿病性骨减少、糖尿病性肾小球硬化症、糖尿病性肾病、糖尿病性皮肤障碍、糖尿病性神经障碍、糖尿病性白内障、糖尿病性视网膜病等)、胰岛素抵抗性综合症(胰岛素受体异常、Rabson-Mendenhall综合症、矮妖精貌综合症、Kobberlig-Dunnigan综合症、Seip综合症、Lawrence综合症、库兴氏综合症、肢端肥大症等)、多囊性卵巢综合症、高血脂、粥样动脉硬化、心血管疾病(心绞痛、心衰等)、高血糖(以例如摄食障碍等异常糖代谢为特征)、胰腺炎、骨质疏松、高尿酸血症、高血压、炎症性肠疾病或表皮细胞分化异常伴有的皮肤疾病的预防或治疗剂使用的药物制剂，以及基于cGMP-PDE(特别是PDE-V)抑制作用、平滑肌松弛作用、支气管扩张作用、血管扩张作用、平滑肌细胞抑制作用、过敏抑制作用等，作为心绞痛、高血压、肺高血压、淤血性心衰、肾小球疾病(例如糖尿病性肾小球硬化症等)、肾小管间质性疾病(例如FK506、环孢菌素等诱发的肾病等)、肾衰、粥样动脉硬化、血管狭窄(例如经皮性动脉成形术后)、末梢血管疾病、脑中风、慢性可逆性闭塞性疾病(例如支气管炎、哮喘(慢性哮喘、过敏性哮喘))、自身免疫性疾病、过敏性鼻炎、荨麻疹、青光眼、以肠运动性障碍为特征的疾病(例如过敏性肠综合症)、阳萎(例如器质性阳痿、精神性阳痿等)、肾炎、癌恶病质或PTCA后的再狭窄、恶病质(例如癌、结核、内分泌性疾病和艾滋病等慢性疾病中脂肪分解、肌肉变性、贫血、浮肿、食欲不振等引起的进行性体重减少)等的预防或治疗剂使用的药物制剂。
本发明的新型化合物——磺酰胺化合物是通式(I)表示的磺酰胺化合物〔以下，也称作目的化合物(I)〕， (式中，R1为芳基或杂环基团，分别被选自下述取代基的至少一个取代基取代(1)芳基、(2)可以被氧代或卤代的杂环基团、(3)卤素、(4)卤代(低级)烷基、(5)可以被环(低级)烷基取代的低级烷氧基、(6)可以被选自下述基团中的至少一个取代基取代的氨基，所述基团是可以被环(低级)烷基取代的低级烷基、被保护的羧基、酰基、低级烷基氨基甲酰基以及低级烷磺酰基、(7)硝基以及(8)可以被芳基取代的低级炔基，R2为低级烷基或低级烷氧基，R3为氢原子或低级烷基，R4为可以被芳基或杂环基团取代的低级烯基、可以被羧基或被保护的羧基取代的芳基、可以被酰氧基取代的低级烷基、可以被低级烷基取代的氨基或者可以被卤素取代的杂环基团，A为低级亚烷基)。
目的化合物(I)合适的盐为无毒性的可作为药物的惯用盐，例如钠、钾等碱金属盐，钙、镁等碱土金属盐，铵盐等与无机碱形成的盐；以及三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、三乙醇胺等的有机胺盐；以及盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等的无机酸盐，以及甲酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸等的有机羧酸盐，以及甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的磺酸加成盐，以及与精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等碱性或酸性氨基酸这种碱形成的盐或酸加成盐。
本发明的目的化合物(I)及其盐可以按照下述反应式表示的方法制备。制备方法1 或其羧基上的反应活性衍或其盐生物或它们的盐 (式中的各符号与上述定义相同)另外，本发明的目的化合物(I)及其盐也可以按照下述反应式表示的方法制备。制备方法2 (R4a是被至少一个被保护的羧基取代的芳基，R4b是被至少一个羧基取代的芳基， 其它符号与上述定义相同)制备方法3 (式中，R1a是被至少一个氨基取代的芳基或杂环基团，其中所述氨基被至少一个被保护的羧基取代，R1b是被至少一个未取代或单取代的氨基取代的芳基或杂环基团，其它符号与上述定义相同)制备方法4 (式中，Ra是氢原子或可以被环(低级)烷基取代的低级烷基，R1c是被至少一个氨基取代的芳基或杂环基团，其中所述氨基被至少1个可以被环(低级)烷基取代的低级烷基取代，其它符号与上述定义相同)制备方法5 (式中，R1d是被至少一个卤素取代的芳基或杂环基团，Rb和Rc分别独立，是氢、可以被环(低级)烷基取代的低级烷基、被保护的羧基、酰基或低级烷磺酰基，R1e是被至少一个氨基取代的芳基或杂环基团，其中所述氨基可以被选自可以被环(低级)烷基取代的低级烷基、被保护的羧基、酰基和低级烷磺酰基中至少一个取代基取代，其它符号与上述定义相同。)制备方法6 (R1f是被至少一个氨基取代的芳基或杂环基团，其中所述氨基被至少一个酰基取代，其它符号与上述定义相同。)制备方法7 (式中的各符号与上述定义相同。)制备方法8 (R1g是被至少一个氨基取代的芳基或杂环基团，其中所述氨基被至少一个低级烷磺酰基取代，其它符号与上述定义相同。)以下详细说明本说明书中上述和下述的各种定义。
“低级”这一用语只要没有特别的说明，是指碳原子数1～6。
“烷基”和“烷基部分”优选直链或支链状的烷基。合适的具体例子如甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、1-戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1-己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1-丙基丁基、1-辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、5-乙基己基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1-丙基戊基、2-丙基戊基等。
其中特别优选碳原子数1～6的烷基。
“烯基”和“烯基部分”的优选例子是直链或支链状的烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。
其中优选碳原子数2～6的烯基，更优选乙烯基。
“环(低级)烷基”是指碳原子数3～10，优选碳原子数3～7的环烷基，优选例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等，更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
“低级亚烷基”的优选例子如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等，特别优选碳原子数不超过4的亚烷基。其中特别优选亚甲基。
“低级炔基”的优选例子是直链或支链状的炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1-己炔基、5-己炔基等。
其中特别优选碳原子数2～6的炔基，更优选乙炔基。
“低级烷氧基”是指碳原子数不超过6的直链或支链状烷氧基。优选的例子如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、异丙氧基、1-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、2-甲基丁氧基、1-己氧基、异己氧基、叔己氧基、仲己氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基和1-乙基-1-甲基丙氧基等。
更优选碳原子数不超过5的戊氧基，例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、异丙氧基、1-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-戊氧基等。
“低级烷磺酰基”是前面定义的低级烷基取代磺酰基得到的基团。优选碳原子数不超过4的低级烷磺酰基，更优选1-丁磺酰基。
“卤素”例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“卤代(低级)烷基”是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子取代的碳原子数不超过6的直链或支链状烷基，优选氟原子、氯原子或溴原子取代的碳原子数不超过6的直链或支链状烷基。例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1，2-二氟乙基、1，2-二氯乙基、1，2-二溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、1-氟丙基、1-氯丙基、1-溴丙基、2-氟丙基、2-氯丙基、2-溴丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、1，2-二溴丙基、2，3-二氟丙基、2，3-二氯丙基、2，3-二溴丙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、2-氟丁基、2-氯丁基、2-溴丁基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、4，4，4-三氟丁基、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基、全氟丁基、2-氟戊基、2-氯戊基、2-溴戊基、5-氟戊基、5-氯戊基、5-溴戊基、全氟戊基、2-氟己基、2-氯己基、2-溴己基、6-氟己基、6-氯己基、6-溴己基、全氟己基等。
“低级烷基氨基甲酰基”中优选的烷基例如上述低级烷基。
本说明书中“芳基”是指非取代或烷基取代的芳基。“非取代芳基”的优选例子如苯基、萘基、并环戊二烯基等C6～C10芳基，其中优选苯基和萘基。
“烷基取代芳基”是指被至少一个烷基取代的芳基。烷基的取代数优选1～4。“烷基取代芳基”的芳基部分与上述非取代芳基同样，“烷基部分”与上述定义的同样，优选低级烷基。另外，优选的烷基取代芳基的具体例子如甲苯基、二甲苯基、三甲苯基、乙基苯基、丙基苯基等，更优选对甲苯基。
“杂环基团”是指含有至少一个氧原子、硫原子、氮原子或硒原子等杂原子的饱和或不饱和单环或多环式杂环基团，其中优选不饱和的单环式杂环基团。更优选下述(1)、(2)、(4)、(7)和(9)记载的杂环基团，进一步优选吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻吩基、呋喃基。
单环式杂环基团例如以下基团。
(1)含有1～4个氮原子的不饱和3～8元(更优选5、6元)杂单环基团，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；(2)含有1～4个氮原子的饱和3～8元(更优选5、6元)杂单环基团，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等；(3)含有1～2个氧原子和1～3个氮原子的不饱和3～8元(更优选5、6元)杂单环基团，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；(4)含有1～2个氧原子和1～3个氮原子的饱和3～8元(更优选5、6元)杂单环基团，例如噁唑烷基、噻唑烷基、吗啉基、悉尼酮基等；(5)含有1～2个硫原子和1～3个氮原子的不饱和3～8元(更优选5、6元)杂单环基团，例如噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)、二氢噻嗪基等；(6)含有1～2个硫原子和1～3个氮原子的饱和3～8元(更优选5、6元)杂单环基团，例如噻唑烷基等；
(7)含有1～2个硫原子的不饱和3～8元(更优选5、6元)杂单环基团，例如噻吩基、二氢二硫杂环己二烯基(dithiinyl)、二氢二硫酮基(dithionyl)等；(8)含有1～2个氧原子的饱和3～8元(更优选5、6元)杂单环基团，例如四氢呋喃基、四氢吡喃基等；(9)含有1个氧原子的不饱和3～8元(更优选5、6元)杂单环基团，例如呋喃基等；(10)含有1～2个氧原子的螺杂环基团，例如二氧杂螺十一烷基(例如1，5-二氧杂螺〔5，5〕十一烷基等)等；(11)含有1个氧原子和1～2个硫原子的不饱和3～8元(更优选5、6元)杂单环基团，例如二氢氧硫杂环己二烯基等；多环式杂环基团的例子如以下基团。
(12)含有1～4个氮原子的饱和或不饱和7～12元(更优选8～10元)的多环式(更优选二环式)杂环基团。
其具体例子可以举出苯并咪唑基、吲哚基、2，3-二氢苯并咪唑基、如吡唑并〔1，5-a〕嘧啶基等吡唑并嘧啶基、如4，5，6，7-四氢吡唑并〔1，5-a〕嘧啶基等四氢吡唑并嘧啶基、如4H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑基等咪唑并吡唑基、如2，3-二氢咪唑并〔1，2-b〕吡唑基等二氢咪唑并吡唑基、如咪唑并〔1，5-a〕 (或〔1，2-a〕、〔3，4-a〕)吡啶基、1H(或3H)-咪唑并〔4，5-b〕(或〔4，5-c〕)吡啶基等咪唑并吡啶基、如1H-吡咯并〔3，2-b〕吡啶基等吡咯并吡啶基、如吡唑并〔1，5-a〕(或〔2，3-a〕)吡啶基、1H(或2H)-吡唑并〔4，3-b〕吡啶基等吡唑并吡啶基、1H(或2H)-苯并〔c〕吡唑基等苯并吡唑基、二氢苯并咪唑基如苯并(d〕〔1H-1，2，3〕三唑基等苯并三唑基、中氮茚基、如1H-异吲哚基等异吲哚基、如1H(或2H、3H)-吲唑基等吲唑基、吲哚啉基、异吲哚啉基、嘌呤基、如4H-喹嗪基等喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、二氮杂萘基、如1，8-萘啶基等萘啶基、喹喔啉基、如1，2-二氢喹喔啉基等二氢喹喔啉基、如1，2，3，4-四氢喹喔啉基等四氢喹喔啉基、喹唑啉基、如1，4(或3，4)-二氢喹唑啉基等二氢喹唑啉基、如1，2，3，4-四氢喹唑啉基等四氢喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、如吡嗪并〔2，3-d〕哒嗪基等吡嗪并哒嗪基、如咪唑并〔1，2-b〕〔1，2，4〕三嗪基等咪唑并三嗪基、如1H-咪唑并〔4，5-b〕吡嗪基等咪唑并吡嗪基、如3H-嘌呤基、咪唑并〔1，5-a〕(或〔3，4-a〕)嘧啶基等咪唑并嘧啶基、如咪唑并〔2，3-b〕(或〔3，4-b〕)哒嗪基等咪唑并哒嗪基、如1H-1-(或2)氮茚基等氮茚基等。
(13)含有1～3个氧原子的饱和或不饱和7～12元(更优选8～10元)的多环式(更优选二环式)杂环基团。
其具体的例子可以举出苯并〔b〕(或〔c〕)呋喃基等苯并呋喃基、异苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、2H-苯并吡喃等苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、3-苯并氧杂基等苯并氧杂基、环戊二烯并〔b〕吡喃基等环戊二烯并吡喃基、2H-呋喃并〔3，2-b〕吡喃基等呋喃并吡喃基等。
(14)含有1～3个硫原子的饱和或不饱和7～12元(更优选8～10元)的多环式(更优选二环式)杂环基团。
其具体例子可以举出苯并〔b〕噻吩基等苯并噻吩基、4H-1，3-二硫杂萘基等二氢二硫杂萘基、1，4-二硫杂萘基等二硫杂萘基等。
(15)含有1～3个氮原子和1～2个氧原子的饱和或不饱和7～12元(更优选8～10元)的多环式(更优选二环式)杂环基团。
其具体的例子可以举出4H-1，3-二氧杂环戊烯并〔4，5-b〕咪唑基等二氧杂环戊烯并咪唑基、4H-3，1-苯并噁嗪基等苯并噁嗪基、5H-吡啶并〔2，3-d〕噁嗪基等吡啶并噁嗪基、1H-吡唑并〔4，3-d〕噁唑基等吡唑并噁唑基、呋喃并吡啶基等。
(16)含有1～3个氮原子和1～2个硫原子的饱和或不饱和7～12元(更优选8～10元)的多环式(更优选二环式)杂环基团。
其具体的例子可以举出噻吩并〔2，3-d〕咪唑基等噻吩并咪唑基、噻吩并吡啶基、2，3-二硫杂-1，5-二氮杂二氢化茚基等二硫杂二氮杂二氢化茚基等。
(17)含有1～3个氧原子和1～2个硫原子的饱和或不饱和7～12元(更优选8～10元)的多环式(更优选二环式)杂环基团。
其具体的例子可以举出噻吩并〔2，3-b〕呋喃基等噻吩并呋喃基等。
(18)含有1个氮原子、1个氧原子和1个硫原子的饱和或不饱和7～12元(更优选8～10元)的多环式(更优选二环式)杂环基团。
其具体的例子可以举出4H〔1，3〕-氧杂硫杂环戊烯并(oxathiolo)〔5，4-b〕吡咯基等氧杂硫杂环戊烯并吡咯基等。
(19)含有1～2个硒原子的饱和或不饱和7～12元(更优选8～10元)多环式(更优选二环式)杂环基团。
优选的具体例子可以举出苯并〔b〕(或〔c〕)硒吩基等苯并硒吩基等。
(20)含有1～2个硒原子和1～3个氮原子的饱和或不饱和7～12元(更优选8～10元)的多环式(更优选二环式)杂环基团。
其具体的例子可以举出硒吩并(seleno)〔3，2-b〕吡啶基等硒吩并吡啶基等。
“酰基”或“酰基部分”例如氨基甲酰基、脂肪族酰基以及称为芳香族酰基的具有杂环的酰基或称为杂环酰基的含有杂环的酰基等。上述酰基的优选例子可以举出氨基甲酰基；甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、3，3-二甲基丁酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基等碳原子数1～10，优选碳原子数1～6的低级烷酰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、庚氧基羰基等烷氧基羰基；丁氧基羰基；甲磺酰基、乙磺酰基等烷磺酰基；甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基等烷氧基磺酰基等脂肪族酰基；苯甲酰基、甲苯甲酰基、萘甲酰基等芳酰基；以苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、苯基异丁酰基、苯基戊酰基、苯基己酰基等苯基(低级)烷酰基，萘基乙酰基、萘基丙酰基、萘基丁酰基等萘基(低级)烷酰基等为例的芳基(低级)烷酰基；以苯基丙烯酰基、苯基丁烯酰基、苯基甲基丙烯酰基、苯基戊烯酰基、苯基己烯酰基等苯基(低级)链烯酰基，萘基丙烯酰基、萘基丁烯酰基、萘基戊烯酰基等萘基(低级)烯酰基等为例的芳基(低级)烯酰基；以苯甲氧基羰基等苯基(低级)烷氧基羰基等为例的芳基(低级)烷氧基羰基；苯氧基羰基、萘氧基羰基等芳氧基羰基；苯氧基乙酰基、苯氧基丙酰基等芳氧基(低级)烷酰基；苯基氨基甲酰基等芳基氨基甲酰基；苯基硫代氨基甲酰基等芳基硫代氨基甲酰基；苯基乙醛酰基、萘基乙醛酰基等芳基乙醛酰基；苯磺酰基、对甲苯磺酰基等芳烃磺酰基等芳香族酰基；杂环羰基；噻吩基乙酰基、噻吩基丙酰基、噻吩基丁酰基、噻吩基戊酰基、噻吩基己酰基、噻唑基乙酰基、四唑基乙酰基等杂环(低级)烷酰基；杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基、杂环己烯酰基等杂环(低级)烯酰基；噻唑基乙醛酰基、噻吩基乙醛酰基等杂环乙醛酰基等杂环酰基。
上述“杂环羰基”、“杂环(低级)烷酰基”、“杂环(低级)烯酰基”和“杂环乙醛酰基”中优选的杂环部分更详细地说，是指含有至少一个氧原子、硫原子、氮原子等杂原子的饱和或不饱和单环式或多环式杂环基团，例如上述作为特别优选的杂环基团记载的基团。
上述酰基部分也可以具有氟、氯、溴或碘等卤素，羟基，硝基，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等低级烷基，氨基，被保护的氨基，杂环部分和低级烷基部分可以参照上述基团的杂环(低级)烷基氨基，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等低级烷氧基，羧基，被保护的羧基，N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二丙基氨基甲基、N，N-二甲基氨基乙基、N，N-二乙基氨基乙基、N，N-二丙基氨基乙基、N，N-二甲基氨基丙基、N，N-二乙基氨基丙基、N，N-二丙基氨基丙基、N，N-二丁基氨基甲基、N，N-二戊基氨基甲基、N，N-二己基氨基甲基等N，N-二(低级)烷基氨基(低级)烷基，羟亚氨基甲基、羟亚氨基乙基、羟亚氨基丙基、羟亚氨基丁基、羟亚氨基戊基、羟亚氨基己基等羟亚氨基(低级)烷基，以苯基亚氨基甲基、苯基亚氨基乙基、苯基亚氨基丙基、苯基亚氨基丁基、苯基亚氨基戊基、苯基亚氨基己基等苯基亚氨基(低级)烷基等为例的芳基亚氨基(低级)烷基，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等低级烷酰基等酰基，低级烷基部分和杂环部分可以参照上述基团的羟基(低级)烷基杂环(低级)烷基，单(或者二或三)卤代(低级)烷基， 苯基氨基等芳基氨基等1至10个相同或不同的适当取代基。
更优选的“酰基”例如上述低级烷酰基。
“酰氧基”的优选“酰基部分”例如前面定义的“酰基部分”，更优选乙酰基。
“被保护的羧基”例如优选的酯化羧基。
酯化羧基的酯部分的优选例子如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、己酯等低级烷基酯等，这些基团也可以进一步具有至少一个适当的取代基，这种例子可以举出乙酰氧基甲酯、丙酰氧基甲酯、丁酰氧基甲酯、戊酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、己酰氧基甲酯、1(或2)-乙酰氧基乙酯、1(或者2或3)-乙酰氧基丙酯、1(或者2或3或4)-乙酰氧基丁酯、1(或2)-丙酰氧基乙酯、1(或者2或3)-丙酰氧基丙酯、1(或2)-丁酰氧基乙酯、1(或2)-异丁酰氧基乙酯、1(或2)-新戊酰氧基乙酯、1(或2)-己酰氧基乙酯、异丁酰氧基甲酯、2-乙基丁酰氧基甲酯、3，3-二甲基丁酰氧基甲酯、1(或2)-戊酰氧基乙酯等低级烷酰氧基(低级)烷基酯，2-甲磺酰基乙酯等低级烷磺酰基(低级)烷基酯，2-碘乙酯、2，2，2-三氯乙酯等单(或者二或三)卤代(低级)烷基酯，甲氧基羰基氧甲酯、乙氧基羰基氧甲酯、2-甲氧基羰基氧乙酯、1-乙氧基羰基氧乙酯、1-异丙氧基羰基氧乙酯等低级烷氧基羰基氧(低级)烷基酯，苯并呋喃酮亚基(低级)烷基酯，或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)乙酯等(5-低级烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)(低级)烷基酯，乙烯酯、烯丙酯等低级烯基酯，乙炔酯、丙炔酯等低级炔基酯，苯甲酯、4-甲氧基苯甲酯、4-硝基苯甲酯、苯基乙酯、三苯甲酯、二苯甲酯、二(甲氧基苯基)甲酯、3，4-二甲氧基苯甲酯、4-羟基-3，5-二叔丁基苯甲酯等可以具有至少一个适当取代基的单(或者二或三)苯基(低级)烷基酯等可以具有至少一个适当取代基的芳基(低级)烷基酯，苯酯、4-氯苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、二甲苯酯、三甲苯酯、异丙苯酯等可以具有至少一个适当取代基的芳基酯，环己酯等环低级烷基酯，苯并呋喃酮基酯等。
上述取代基被取代时，只要没有特别的说明，其取代基的数目优选1～4个。
作为目的化合物(I)优选的物质，例如通式(I)中R1为吡啶基，并且可以被选自(1)芳基、(2)杂环基团、(3)卤素、(4)卤代(低级)烷基、(5)可以被环(低级)烷基取代的低级烷氧基、(6)可以被选自下述基团中的至少一个取代基取代的氨基，所述基团是可以被环(低级)烷基取代的低级烷基、被保护的羧基、酰基以及低级烷磺酰基、(7)硝基以及(8)可以被芳基取代的低级炔基中的至少一个取代基取代的化合物及其盐。
目的化合物中特别优选下述通式(IA)表示的化合物及其盐。 (式中，R2为低级烷基或低级烷氧基，R3为氢或低级烷基，R4为可以被芳基或杂环基团取代的低级烯基、可以被羧基或被保护的羧基取代的芳基、可以被酰氧基取代的低级烷基、可以被低级烷基取代的氨基或者可以被卤素取代的杂环基团，R5为吡咯基、呋喃基或被保护的羧基取代并且可以被低级烷基取代的氨基，X为卤素)以下，具体列举其中特别优选的基团。R13-氯-4-联苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、2-氯-4-乙氧基苯基、2-氯-4-(1-丙氧基)苯基、2-氯-4-异丙氧基苯基、2-氯-4-(1-丁氧基)苯基、2-氯-4-(1-戊氧基)苯基、2-氯-4-((环戊基甲基)氧)苯基、2-氯-4-乙氧基苯基、2-氯-4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)苯基、2-氯-4-(甲氨基)苯基、2-氯-4-(乙基甲氨基)苯基、2-氯-4-(甲基-(1-丙基)氨基)苯基、4-(1-丁基)甲氨基-2-氯苯基、2-氯-4-(二甲氨基)苯基、2-氯-4-(乙基甲氨基)苯基、2-氯-4-((1-丁基)甲基氨基)苯基、2-氯-4-(甲基-(1-戊基)氨基)苯基、2-氯-4-(N-(环己基甲基)甲氨基)苯基、4-溴-2-氯苯基、3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基、2-氯-4-(2-呋喃基)苯基、2-氯-4-(N-(乙氧基羰基)-N-甲氨基)苯基、2-氯-4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-乙氨基)苯基、2-氯-4-(N-(新戊酰基)-N-甲氨基)苯基、2-氯-4-(乙氨基)苯基、2-氯-4-(二乙氨基)苯基、2-氯-4-(1-戊基乙氨基)苯基、2，6-二氯-3-吡啶基、2-氯-4-(环己基甲氧基)苯基、2-氯-4-(1-吡咯基)苯基、(2、4-二氯-5-硝基)苯基、(2、4-二氯-5-(N，N-二甲氨基))苯基、4-(N-(1-丁磺酰基)-N-甲氨基)-2-氯苯基、2-氯-4-(N-甲基-N-(1-丙氧基羰基)氨基)苯基、2-氯-4-(N-甲基-N-(异丙氧基羰基)氨基)苯基、4-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯苯基、2-氯-4-(乙氧基羰基氨基)苯基、2-氯-4-(N-戊酰基氨基)苯基、4-(N-(1-丁磺酰基)氨基)-2-氯苯基、2-氯-4-(N-(叔丁基乙酰基)氨基)苯基R2甲基、乙基、乙氧基R3氢、甲基R4(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基、1-戊基、1-丁基、4-甲基苯基、1-丙基氨基、1-丁基氨基、(E)-2-(苯基)乙烯基、5-溴-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、4-乙氧基羰基苯基、4-羧基苯基、4-乙酰氧基丁基R5N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基、2-呋喃基、N-(乙氧基羰基)-N-甲氨基、N-(叔丁氧基羰基)-N-乙氨基、1-吡咯基、N-甲基-N-(异丙氧基羰基)氨基、N-甲基-N-(异丙氧基羰基)氨基、N-(叔丁氧基羰基)氨基、乙氧基羰基氨基A亚甲基X氯。
以下列举作为目的化合物(I)优选的具体化合物。3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2-甲基-5-〔(E)-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-〔(4-乙酰氧基丁烷)磺酰基氨基甲酰基〕-3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2-甲基-5-〔(4-乙氧基羰基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2-甲基-5-〔(4-羧基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔 4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-5-((1-丙氨基磺酰基)氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-((1-丁氨基磺酰基)氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-异丙氧基苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-异丙氧基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-异丙氧基苯甲基)-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-丁氧基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-(1-丁氧基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-丁氧基)苯甲基)-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基)-2-甲基-5-〔(E)-(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-〔(5-溴噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酰基〕-3-〔2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基〕-2-甲基-5-〔(5-氯噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-((1-丙氨基磺酰基)氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-((1-丁氨基磺酰基)氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-((环戊基甲基)氧)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔 4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-((环戊基甲基)氧)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-乙氧基苯甲基)-2-乙基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-乙氧基苯甲基)-2-乙基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基)-2-乙基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基)-2-乙基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基)-2-乙基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基)-2-乙基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基)-2，7-二甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-〔2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基〕-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基)-2，7-二甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基〕-2，7-二甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-〔2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基〕-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔 4，5-b〕吡啶、3-〔2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基〕-2，7-二甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔 4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(乙基甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔 4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(甲基-(1-丙基)氨基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-((1-丁基)甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(二甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(乙基甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(甲基-(1-丙基)氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-((1-丁基)甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(甲基-(1-戊基)氨基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(N-(环己基甲基)甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(N-(环己基甲基)甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-溴-2-氯苯甲基)-2，7-二甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(乙基甲基氨基)苯甲基)-2，7-二甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基)甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基)甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2-乙氧基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2-甲基-5-〔(1-丙氨基磺酰基)氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基)甲基〕-2，7-二甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(2，6-二氯-3-吡啶基)甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(2，6-二氯-3-吡啶基)甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(甲基(新戊酰基)氨基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并(4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(乙氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-(环己基甲氧基)苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(环己基甲氧基)苯甲基)-2-乙基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-〔2-氯-4-(2-呋喃基)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔2-氯-4-(2-呋喃基)苯甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔 2-氯-4-(2-呋喃基)苯甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基)-2-氯苯甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(乙基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(N，N-二乙基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(N-乙基-N-(1-戊基)氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2，7-二甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2，7-二甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(甲基氨基)苯甲基)-2，7-二甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔 4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(N-甲基-N-丙基氨基)苯甲基)-2，7-二甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基)-2-氯苯甲基〕-2，7-二甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基)-2-氯苯甲基〕-2，7-二甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-吡咯基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-吡咯基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔2-氯-4-(环己基甲氧基)苯甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶钠盐、3-〔2-氯-4-(2-呋喃基)苯甲基〕-2，7-二甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔2-氯-4-(2-呋喃基)苯甲基〕-2，7-二甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔2-氯-4-(2-呋喃基)苯甲基〕-2，7-二甲基-5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2，4-二氯-5-硝基苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2，4-二氯-5-硝基苯甲基)-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔2，4-二氯-5-(N，N-二甲基氨基)苯甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔 2，4-二氯-5-(N，N-二甲基氨基)苯甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(1-丁磺酰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶钠盐、3-(2-氯-4-(N-甲基-N-(1-丙氧基羰基)氨基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(N-甲基-N-(异丙氧基羰基)氨基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(乙氧基羰基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(N-戊酰氨基)苯甲基)-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(1-丁磺酰基)氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(N-(叔丁基乙酰)氨基)苯甲基)-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(N-(异丙氧基羰基)氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((E)-1-戊烯-1-基磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-(N-(异丙氧基羰基)氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(N-乙氧基羰基-N-甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((E)-1-戊烯-1-基磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-(N-乙氧羰基-N-甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-氨基-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(1-丙氧基羰基)氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(异丙氧基羰基)氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(4-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-氨基-2-氯苯甲基)-5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-乙氧基羰基氨基-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-((E)-1-戊烯-1-基磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-氨基-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-((E)-1-戊烯-1-基磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-乙氧基羰基氨基-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-((E)-1-戊烯-1-基磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-((E)-1-戊烯-1-基磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(3-(1-丙基)脲基)苯甲基)-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(1-甲基-3-(1-丙基)脲基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(((2-(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)乙基)氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(4-氯-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(4-氯-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔 4，5-b〕吡啶、3-((6-氯-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-((3，5-二氯吡啶-2-基)甲基)-2，7-二甲基-5-((4-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-((3，5-二氯吡啶-2-基)甲基)-2，7-二甲基-5-(((E)-2-苯基乙烯磺酰基)氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(2-氯-6-苯基吡啶-3-基)甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(2-氯-6-苯基吡啶-3-基)甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(5-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(5-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-((E)-1-戊烯-1-基磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(5-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(3-氯-5-(N-(乙氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(3-氯-5-(N-(乙氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-((E)-1-戊烯-1-基磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(3-氯-5-(N-(乙氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(5-(N-(异丙氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(5-(N-(异丙氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-((E)-1-戊烯-1-基磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(5-(N-(异丙氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-((2，4-二氯吡啶-5-基)甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-((2，4-二氯吡啶-5-基)甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苯甲基)-2，7-二甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶钠盐、3-〔2-氯-4-(5-氯噻吩-2-基)苯甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶钠盐、3-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苯甲基)-2，7-二甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶钠盐、5-〔(5-溴噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酰基〕-3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶钠盐、3-〔2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶钠盐、3-(4-(N-(乙氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶以及3-(4-(N-(苯甲氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡定。
以下，详细说明目的化合物(I)的制备方法。制备方法1目的化合物(I)或其盐可以通过使化合物(II)或其羧基上的反应活性衍生物或它们的盐与化合物(III)或其盐反应制备。
作为化合物(II)或其羧基上的反应活性衍生物以及化合物(III)的合适的盐，例如化合物(I)中列举的相同物质。
化合物(II)的羧基上的优选反应活性衍生物例如酰卤化物、包括分子内酸酐、分子间酸酐和混合酸酐在内的酸酐、活性酰胺、活性酯等。该反应活性衍生物的优选例子如酰氯化物；酰基叠氮；与取代磷酸〔例如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苯甲基磷酸、卤代磷酸等〕、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸〔例如甲磺酸等〕、脂肪族羧酸〔例如醋酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯醋酸等〕、芳香族羧酸〔例如苯甲酸等〕等酸形成的混合酸酐；对称酸酐；与咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑形成的活性酰胺；活性酯〔例如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亚氨基甲基〔(CH3)2N+＝CH-〕酯、乙烯酯、炔丙酯、对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺酰基苯酯、苯基重氮苯酯、苯硫酯、对硝基苯硫酯、对甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等〕或与N-羟基化合物〔例如N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-1H-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑等〕形成的酯等。这些反应活性化合物可以根据使用的化合物(II)的种类从中适当选择。
反应通常在惯用的溶剂，例如水、醇〔例如甲醇、乙醇等〕、丙酮、二氧六环、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、它们的混合物、对反应没有不良影响的其它任意溶剂中实施。这些惯用的溶剂可以单独使用，也可以作为混合物使用。
该反应中，化合物(II)以游离酸的形式或以其盐的形式使用时，优选在N，N’-二环己基碳化二亚胺、N-环己基-N’-吗啉基乙基碳化二亚胺、N-环己基-N’-(4-二乙基氨基环己基)碳化二亚胺、N，N’-二乙基碳化二亚胺、N，N’-二异丙基碳化二亚胺、N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺、N，N’-羰基二(2-甲基咪唑)、五亚甲基乙烯酮-N-环己基亚胺、二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺、乙氧基乙炔、1-烷氧基-1-氯乙烯、亚磷酸三烷基酯、多磷酸乙酯、多磷酸异丙酯、氧氯化磷(三氯氧化磷)、三氯化磷、二苯基磷酰基叠氮化物、氯代磷酸二苯酯、二苯基膦酰氯、亚硫酰氯、草酰氯、卤代甲酸低级烷基酯〔例如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯等〕、三苯基膦、2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐、氢氧化2-乙基-5-(间磺苯基)异噁唑鎓分子内盐、1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑、所谓的Vilsmeier试剂(通过N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、氧氯化磷等反应配制)等惯用的缩合剂存在下实施反应。
也可以在碱金属碳酸氢盐、三低级烷胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-低级烷基吗啉、N，N-二低级烷基苯胺(例如N，N-二甲基苯胺等)、N，N-二低级烷基苯甲胺等无机或有机碱存在下实施反应。
反应温度没有特别的限定，通常在冷却至加热条件下实施反应。制备方法2目的化合物(I-b)或其盐可以通过使化合物(I-a)或其盐进行羧基保护基脱离反应制备。
作为化合物(I-a)和(I-b)的合适的盐，例如关于化合物(I)列举的相同物质。
该反应按照水解等的常规方法实施。
水解优选在碱或包括路易斯酸的酸存在下实施。优选的碱例如碱金属(锂、钠、钾等)、碱土金属(镁、钙等)、它们的氢氧化物或者碳酸盐或碳酸氢盐、三烷基胺(三甲胺、三乙胺等)、 甲基吡啶、1，5-二氮杂二环〔4.3.0〕壬-5-烯、1，4-二氮杂二环〔2.2。2〕辛烷、1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯等无机碱和有机碱。优选的酸例如有机酸(甲酸、乙酸、丙酸、三氯醋酸、三氟醋酸等)、无机酸(盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸等)和路易斯酸(三溴化硼等)。
反应通常在水、醇(甲醇、乙醇等)、二甲苯、二甘醇一甲醚、二氯甲烷、四氢呋喃、它们的混合物等溶剂，或对反应没有不良影响的其它任意溶剂中实施。液体状的碱或酸也可以作为溶剂使用。反应温度没有特别的限定，通常在冷却至加热添加下实施反应。制备方法3化合物(I-d)或其盐可以通过使化合物(I-c)或其盐进行氨基保护基脱离反应制备。
作为化合物(I-c)和化合物(I-d)的合适的盐，例如关于化合物(I)列举的相同物质。
该反应可以与制备方法2实质上同样地实施，因此该反应的反应方式和反应条件(溶剂、反应温度等)可以参照制备方法2的说明。制备方法4目的化合物(I-e)或其盐可以通过使化合物(IV)还原地加成到化合物(I-d)或其盐上制备。
作为化合物(I-d)和化合物(I-e)的合适的盐，例如化合物(I)中列举的相同物质。
还原可以采用化学还原或催化还原进行，按照常规方法实施。
适用于化学还原的适当还原剂是金属(锡、锌、铁等)、这种金属和/或金属化合物(氯化铬、醋酸铬等)与有机酸或无机酸(甲酸、醋酸、丙酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等)的组合、上述金属和/或金属化合物与碱(氨、氯化铵、氢氧化钠等)的组合、氢化铝化合物(氯化铝锂、氢化铝钠、氢化铝、三甲氧基氢化铝锂、三叔丁基氢化铝等)、硼氢化合物(硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、四甲基硼氢化铵、硼烷、乙硼烷等)等氢化金属化合物、磷化合物(三氯化磷、三溴化磷、三苯基膦、三乙基膦等)等。
适用于催化还原的适当催化剂是铂催化剂(铂板、海绵铂、铂黑、胶态铂、氧化铂、铂丝等)、钯催化剂(海绵钯、钯黑、氧化钯、钯碳、胶态钯、钯/硫酸钡、钯/碳酸钡等)、镍催化剂(还原镍、氧化镍、兰尼镍等)、钴催化剂(还原钴、兰尼钴等)、铁催化剂(还原铁、兰尼铁)、铜催化剂(还原铜、兰尼铜、乌尔曼铜等)等常用的催化剂。
还原通常在溶剂中实施。使用的溶剂例如水、醇(甲醇、乙醇、丙醇等)、乙腈、乙醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、液态的碱或酸、它们的混合物等常用的溶剂，或对反应没有不良影响的其它任意溶剂。液态的碱或酸也可以作为溶剂使用。另外，反应温度没有特别的限定，在冷却条件下至加热条件下实施反应。制备方法5目的化合物(I-g)或其盐可以通过用化合物(V)取代化合物(I-f)或其盐的卤素基团制备。
作为化合物(I-f)和(I-g)的合适的盐，例如化合物(I)中列举的相同物质。
该反应优选在叔丁醇钾或上述无机或有机碱等碱的存在下进行，还优选在三(二亚苄基丙酮)-二钯(O)、(R)-(+)-BINAP〔2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘〕等催化剂的存在下进行。
反应温度没有特别的限定，优选在室温至加热条件下进行，另外反应通常在甲苯等对反应没有不良影响的溶剂存在下实施。制备方法6目的化合物(I-h)或其盐可以通过将化合物(I-d)或其盐酰化制备。
作为化合物(I-f)的合适的盐，例如化合物(I)中列举的相同物质。
通过酰化得到目的化合物(I-f)时，使具有末端氨基的化合物(I-d)与酰化剂反应。酰化剂例如新戊酰氯等低级烷酰卤、低级链烷羧酸酐。溶剂可以使用二氯甲烷、四氢呋喃等，在冰冷条件下～室温下进行反应。制备方法7目的化合物(I-c)或其盐可以通过在化合物(I-d)或其盐上引入氨基保护基制备。
氨基保护基例如氯甲酸乙酯等卤代低级链烷酸衍生物、低级链烷酸酐。溶剂可以使用二氯甲烷、四氢呋喃等，在冰冷条件下～室温下进行反应。制备方法8目的化合物(I-i)或其盐可以通过将化合物(I-d)或其盐磺酰胺化制备。
作为化合物(I-i)的合适的盐，例如化合物(I)中列举的相同物质。
通过磺酰胺化得到目的化合物(I-i)时，通过使具有末端氨基的化合物(I-d)与丁磺酰氯等低级链烷磺酰卤、低级链烷磺酸酐等反应得到。溶剂可以使用二氯甲烷、四氢呋喃等，在冰冷条件下～室温下进行反应。
上述化合物在必要时均可采用常规的方法(例如下述实施例85中记载的方法)制成适当的盐类。另外，必要时均可以采用常规的有机化合物精制方法，即重结晶、柱色谱法、薄层色谱法、高效液相色谱法等手段进行精制。另外，化合物的鉴定可以采用NMR光谱分析、质谱分析、IR光谱分析、元素分析、熔点测定等进行。
本发明的化合物有时具有1个以上的手性中心，因此它们可以作为对映体或非对映体存在。而且，某些具有烯基的化合物可以作为顺式或反式异构体存在。在任何一种情况下，本发明都同时包括它们的混合物和各种异构体。
本发明的化合物或其盐可以采取溶剂合物的形式，这些也包括本发明的范围内。溶剂合物优选例如水合物、乙醇合物等。
为了证明目的化合物(I)的实用性，以下列出化合物(I)的药理数据。试验例1(使用db/db小鼠的降血糖作用)试验化合物化合物A3-(2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基)-2，7-二甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(实施例37的化合物)使用的动物购入C57BL/KsJ-bdm db+/db+，C57BL/KsJ-dbm+m/+m(JacksonLaboratory)的5周龄雌性小鼠，驯化2～3周后用于试验。给药使用乳钵将被测物混合到粉末饲料(CE-2，Clea Japan)中。给药量为100mg/kg时混合比为0.1％，给药量为30mg/kg时混合比为0.03％，给药量为10mg/kg时混合比为0.01％。每组2次/周更换新的饲料，记录饲料给予量和残留量，由它们的差计算出摄食量。试验程序根据体重、血糖值、血浆中甘油三酯浓度将雌性db/db小鼠分组后，投给混有药物的饲料14天(试验期间为8周龄～10周龄)。第7日和第14日上午，使用实施了肝素处理的玻璃毛细管(ChaseHeparinized Capillary Tubes)由眼窝静脉丛取血，通过离心分离得到血浆部分。测定项目在第0日和第14日为血糖值、血浆中甘油三酯浓度、血浆胰岛素浓度，在第7日为血糖值、血浆中甘油三酯浓度。另外，在第0、7、14日测定体重。最后取血后，用CO2处死。测定方法血糖值的测定使用10～15μl的血浆，采用葡萄糖氧化酶法(葡萄糖CII-Test Wako，和光纯药)测定。血浆中甘油三酯浓度的测定使用10～15μl的血浆，采用GPO-对氯苯酚法(甘油三酯G-TestWako)或GPO-DAOS法(甘油三酯E-Test Wako)测定。上述测定在取血后迅速进行。血浆胰岛素浓度的测定使用20μl的血浆(可以在-20℃下保存)，采用抗体法(Phadesef Insulin RIA试剂盒，Kabi Pharmacia)测定。结果以db/db小鼠的对照组和+/+小鼠的血糖值、血浆中甘油三酯浓度的差为100％，求出被测药物给药组的血糖酯、血浆中甘油三酯浓度的降低率(％)。结果如表1所示。
表1

根据治疗目的能够以药物制剂的形态使用本发明化合物(I)。该药物制剂以与适于口服给药、非口服给药或外用(局部用药)的固体、半固体或液体状制剂上允许的有机或无机赋形剂的混合物的形态含有该化合物的任意一种作为活性成分。药物制剂例如胶囊剂、片剂、糖衣剂、颗粒剂、栓剂、溶液剂、糖浆剂、悬浊剂、乳剂、软膏、凝胶剂等。根据需要这些制剂中可以配合佐剂、辅助物质、稳定剂、润湿剂或乳化剂、缓冲剂、其它常用添加剂。化合物(I)的用量根据患者的年龄和症状不同，在上述各种疾病的治疗中，作为化合物(I)的平均1次用量，约0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg是有效的。一般，1日可以投给0.1mg/个体～约1000mg/个体的量。
通过下述制备例和实施例更详细地说明本发明。制备例1-1在氮气环境中，内部温度-62℃至-48℃下，用5分钟向二异丙基胺(7.4ml)的四氢呋喃(36ml)溶液中滴加1.6M的1-丁基锂的正己烷溶液(30ml)。在冰冷条件下搅拌30分钟后，在内部温度-60℃至-50℃下用5分钟滴加N-叔丁基甲磺酰胺(3.63g)的四氢呋喃(15ml)溶液。在冰冷条件下搅拌一小时后，再次将内部温度冷却至-60℃，滴加4-甲酰基吡啶(2.74ml)，在室温下搅拌5小时后放置过夜。在冰冷条件下向反应液中缓慢加入水(250ml)，用乙酸乙酯萃取混合物4次。合并有机层，用硫酸镁干燥后，减压条件下浓缩干燥固化，得到褐色油状N-叔丁基-2-羟基-2-(4-吡啶基)乙磺酰胺(7.02g)。MASS(ESI)m/z259(M＋1)制备例1-2在室温下，将N-叔丁基-2-羟基-2-(4-吡啶基)乙磺酰胺(6.62g)、醋酸酐(13.2ml)和吡啶(26.4ml)的混合物搅拌1.5小时。向反应液中加入1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯(9.58ml)，在100℃的油浴中搅拌40分钟。减压条件下浓缩干燥固化反应液，将残渣溶解于乙酸乙酯中，用饱和食盐水洗涤。用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用硫酸镁干燥后，减压条件下浓缩干燥固化。用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣，得到淡黄色固体状(E)-N-叔丁基-2-(4-吡啶基)乙烯磺酰胺(3.91g)。1H-NMR(CDCl3)1.38(9H，s)，6.99(1H，d，J＝16Hz)，7.33(2H，d，J＝6Hz)，7.39(1H，d，J＝16Hz)，8.68(2H，d，J＝6Hz).MASS(ESI)m/z241(M＋1).制备例1-3将(E)-N-叔丁基-2-(4-吡啶基)乙烯磺酰胺(3.8g)溶解于三氟醋酸(38ml)，在50℃的油浴中搅拌4小时。在减压条件下浓缩干燥固化反应液，将残渣溶解于三氟醋酸(19ml)中，在50℃的油浴中搅拌45小时。减压条件下浓缩干燥固化反应液，将残渣用氯仿∶甲醇(9∶1)与碳酸氢钠的饱和水溶液分液。将水层用氯仿∶甲醇(9∶1)萃取2次，用乙酸乙酯萃取1次。用食盐饱和水层后，用乙酸乙酯再萃取4次。合并所有的乙酸乙酯萃取层，用硫酸镁干燥后，减压浓缩干燥固化。用乙醚使残渣粉末化，得到淡褐色粉末状(E)-2-(4-吡啶基)乙烯磺酰胺(2.34g)。1H-NMR(DMSO-d6)7.27(2H，s)，7.31(1H，d，J＝16Hz)，7.55(1H，d，J＝16Hz)，7.67(2H，d，J＝6Hz)，8.63(2H，d，J＝6Hz).MASS(ESI)m/z183(M-1).制备例2-1在氮气环境中，内部温度-62℃至-48℃下，用5分钟向二异丙基胺(3.7ml)的四氢呋喃(18m1)溶液中滴加1.6M的1-丁基锂的正己烷溶液(15ml)。在冰冷条件下搅拌30分钟后，在内部温度-63℃至-59℃下用5分钟滴加N-叔丁基甲磺酰胺(3.63g)的四氢呋喃(12ml)溶液。在冰冷条件下搅拌1小时后，再次将内部温度冷却至-60℃，滴加1-溴-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙烷(3.35ml)，在室温下搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水分液，用硫酸镁干燥有机层后，减压条件下浓缩干燥固化。用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制残渣，得到淡黄色油状N-叔丁基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁磺酰胺(618mg)。1H-NMR(CDCl3)0.07(6H，s)，0.89(9H，s)，1.38(9H，s)，1.64(2H，m)，1.90(2H.m)，3.08(2H，t，J＝6Hz)，3.64(2H，t，J＝6Hz)，4.05(1H，brs).MASS(ESI)m/z322(M－1).制备例2-2将N-叔丁基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁磺酰胺(515mg)溶解于四氢呋喃(2.0ml)中，加入1N氯化四丁基铵四氢呋喃溶液(3.2ml)，放置2小时。将反应液用乙酸乙酯和用食盐饱和的1N盐酸分液，用乙酸乙酯萃取水层2次。合并有机层，用硫酸镁干燥，减压条件下浓缩干燥固化，得到淡黄色油状N-叔丁基-4-羟基-丁磺酰胺的粗产物(1.17g)。该物质不进行精制直接用于以下的反应。制备例2-3将N-叔丁基-4-羟基丁磺酰胺的粗产物(1.17g)溶解于吡啶(3.0ml)，加入醋酸酐(1.5ml)，在室温下放置1小时。减压条件下浓缩干燥固化反应液，将残渣用乙酸乙酯和1N盐酸分液。将有机层用水和饱和食盐水各洗涤1次后，用硫酸镁干燥，减压条件下浓缩干燥固化，得到淡黄色油状N-叔丁基-4-乙酰氧基丁磺酰胺(425mg) 。1H-NMR(CDCl3)1.38(9H，s)，1.78(2H，m)，1.90(2H，m)，2.05(3H，s)，3.08(2H，t，J＝6Hz)，4.10(2H，t，J＝6Hz)，4.05(1H，brs).MASS(ESI)m/z322(M－1).制备例2-4将N-叔丁基-4-乙酰氧基丁磺酰胺(425mg)溶解于三氟醋酸(4.3ml)，在室温下搅拌4小时后，减压条件下浓度干燥固化。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝49∶1)精制，得到褐色油状4-乙酰氧基丁磺酰胺(347mg)。1H-NMR(CDCl3)1.80(2H，m)，1.96(2H，m)，2.08(3H，s)，3.16(2H，t，J＝6Hz)，4.11(2H，t，J＝6Hz)，4.77(2H，brs).MASS(ESI)m/z194(M－1).制备例3-1在室温下，向四(三苯基膦)钯(213mg)的甲苯(7ml)悬浊液中加入2-氯-4-碘甲苯(2.33g)。在室温下搅拌30分钟后，向该混合物中加入苯基硼酸(1.35g)的乙醇(2ml)溶液和2M碳酸钠水溶液(9.25ml)，加热回流。3小时后冷却反应液，分离出有机层。用己烷(4ml)萃取水层。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(4ml)和饱和食盐水(4ml)洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，向残渣中加入己烷和硅胶(4g)，在室温搅拌1小时。过滤除去硅胶后，浓缩滤液，得到淡褐色油状2-氯-4-苯基甲苯(1.86g，99.4％)。1H-NMR(CDCl3)2.40(3H，s)，7.23-7.60(8H，m).制备例3-2与下述制备例4-2同样，由2-氯-4-苯基甲苯(3.6g)得到无色晶体状2-氯-4-苯基苯甲基溴(3.22g)。1H-NMR(CDCl3)4.64(2H，s)，7.35-7.63(8H，m).m.p.73-74℃.制备例3-3与下述制备例4-5同样，由2-(乙酰氨基)-6-溴-3-硝基吡啶(1.0g)和2-氯-4-苯基苯甲基溴(1.1g)得到无定形的6-溴-2-〔N-(2-氯-4-苯基苯甲基)乙酰氨基〕-3-硝基吡啶(1.6g)。1H-NMR(CDCl3)2.25(3H，brs)，5.42(2H，brs)，7.32-7.70(9H，m)，8.11(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z458(M－1).制备例3-4
在氮气流中，室温下向2-〔N-乙酰基-N-(2-氯-4-苯基苯甲基)〕氨基-6-溴-3-硝基吡啶(3.56g)的醋酸(7.1ml)和乙醇(34ml)溶液中加入铁粉(1.73g)，加热回流。1小时后，冷却反应液，加入二氯甲烷∶甲醇＝5∶1(17.5ml)，在室温下搅拌15分钟。用硅藻土过滤混合物，用二氯甲烷(7ml)洗涤10次。浓缩滤液，用甲苯共沸1次。在残渣中加入二氯甲烷(17.5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，在室温下搅拌10分钟。用硅藻土过滤该混合物，用二氯甲烷(7ml)洗涤10次。分离出有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤后，浓缩滤液，得到无色固体状残渣(3.39g)。将其悬浊于甲醇(17ml)中，加热后，在室温下搅拌30分钟。过滤晶体，用甲醇(3.4ml)洗涤4次后，在50℃下减压干燥2小时，得到淡黄色晶体状5-溴-3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(2.8g，87.8％)。1H-NMR(CDCl3)2.61(3H，s)，5.62(2H，s)，6.71(1H，d，J＝8Hz)，7.32-7.55(7H，m)，7.68(1H，s)，7.92(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z414(M－1).制备例3-5与下述制备例12-2同样，由5-溴-3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(822mg)得到淡黄色晶体状3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(504mg)。1H-NMR(CDCl3)2.60(3H，s)，4.00(3H，s)，5.73(2H，s)，6.71(1H，d，J＝8Hz)，7.30-7.54(6H，m)，7.67(1H，brs)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，8.18(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z392(M＋1).m.p.200～201℃.制备例3-6与下述制备例14-7同样，由3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(500mg)得到无色晶体状3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(403mg)。1H-NMR(DMSO-d6)2.55(3H，s)，5.65(2H，s)，6.60(1H，d，J＝8Hz)，7.33-7.55(3H，m)，7.65(2H，brd，J＝8Hz)，7.85(1H，d，J＝1Hz)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.11(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z376(M－1).m.p.238～243℃.制备例4-1向3-氯-4-甲基苯酚(500mg)的乙醚(5.0ml)溶液中加入醋酸酐(430mg)和吡啶(416mg)，在室温下搅拌2小时。将反应液用1N盐酸洗涤1次，用饱和食盐水洗涤2次，用硫酸镁干燥后，减压条件下浓缩干燥固化，得到淡黄色油状4-乙酰氧基-2-氯甲苯(645mg)。1H-NMR(CDCl3)2.30(3H，s)，2.36(3H，s)，6.90(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.12(1H，d，J＝2Hz)，7.22(1H，d，J＝8Hz).制备例4-2向4-乙酰氧基-2-氯甲苯(13.4g)的四氯化碳(134ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(12.9g)和2，2’-偶氮二(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)(1.12g)，加热回流2.5小时。在减压条件下浓缩干燥固化反应混合物，在残渣中加入己烷(270ml)，在室温下搅拌10分钟。过滤除去不溶物，用己烷洗涤。将滤液与洗液合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，用饱和食盐水洗涤1次。用硫酸镁干燥有机层后，减压干燥固化，将残渣用己烷结晶，得到无色晶体状4-乙酰氧基-2-氯-苯甲基溴(11.3g)。1H-NMR(CDCl3)2.30(3H，s)，4.58(2H，s)，7.02(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.18(1H，d，J＝2Hz)，7.44(1H，d，J＝8Hz).制备例4-3在室温下向2，6-二溴-3-硝基吡啶(5.00g)的乙醇(10ml)悬浊液中加入氨/乙醇溶液(6.8M，15ml)，密闭反应容器，在室温下搅拌19小时。在反应混合物中加入水(25ml)，过滤收集沉淀，用乙醇洗涤。将其悬浊于乙醇(55ml)中，加热后，放冷，过滤收集沉淀，得到黄色粉末状2-氨基-6-溴-3-硝基吡啶(3.19g)。1H-NMR(DMSO-d6)6.89(1H，d，J＝8Hz)，8.24(1H，d，J＝8Hz)，8.25(2H，brs).MASS(ESI)m/e216，218(M－H)-.制备例4-4向2-氨基-6-溴-3-硝基吡啶(23.9g)的醋酸(48ml)悬浊液中加入醋酸酐(48ml)、硫酸(2.9ml)，在65℃下加热40分钟，一旦变均一后，产物立即沉淀，变成悬浊液。将反应混合物放冷后，注入到冷水(480ml)中，搅拌30分钟。过滤收集沉淀，用水洗涤，得到粗产物。将其悬浊于乙醚(60ml)后，过滤收集得到淡黄色粉末状2-(乙酰氨基)-6-溴-3-硝基吡啶(27.2g)。1H-NMR(CDCl3)2.54(3H，s)，7.33(1H，d，J＝8Hz)，8.33(1H，d，J＝8Hz)，9.95(1H，brs).MASS(ESI)m/e258，260(M－H)-.制备例4-5在冰冷条件下，向2-乙酰氨基-6-溴-3-硝基吡啶(203mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.34ml)溶液中加入氢化钠(60％，34.3mg)，直接搅拌1小时后，加入4-乙酰氧基-2-氯苯甲基溴(288mg)，在冰冷条件下搅拌30分钟后，在室温下搅拌1小时。在冰冷条件下向反应液中加入乙酸乙酯(350ml)、水(700ml)，分液，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。采用快速硅胶柱色谱法精制，用己烷/乙酸乙酯＝4/1～3/1洗脱。减压浓缩得到油状2-〔N-(4-乙酰氧基-2-氯苯甲基)乙酰氨基〕-6-溴-3-硝基吡啶(256mg)。1H-NMR(CDCl3)2.22(3H，brs)，2.29(3H，s)，5.37(2H，brs)，7.02(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.19(1H，brs)，7.50(1H，brs)，7.64(1H，d，J＝8Hz)，8.10(1H，d，J＝8Hz).制备例4-6在2-〔N-(4-乙酰氧基-2-氯苯甲基)乙酰氨基〕-6-溴-3-硝基吡啶(1.28g)的乙醇(13ml)溶液中加入醋酸(1.5ml)和还原铁粉(646mg)，在110℃下加热回流15小时。放冷后，在冰冷条件下加入氯仿/甲醇＝10/1(15ml)搅拌。过滤不溶物，浓缩滤液，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)、氯仿/甲醇＝10/1(15ml)调节为碱性，过滤析出的不溶物。这时，反复用氯仿/甲醇＝5/1～2/1～1/l洗脱残渣。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤滤液的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。在得到的晶体中加入乙酸乙酯(8ml)，加热后，在室温下搅拌，过滤收集，减压干燥，得到无色晶体状5-溴-3-(2-氯-4-羟基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-6〕吡啶(1.04g)。1H-NMR(DMSO-d6)2.46(3H，s)，5.40(2H，s)，6.53(1H，d，J＝8Hz)，6.66(1H，dd，J＝1，8Hz)，6.91(1H，d，J＝1Hz)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.97(1H，d，J＝8Hz).制备例4-7与下述制备例12-2同样，由5-溴-3-(2-氯-4-羟基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(400mg)得到淡灰色晶体状3-(2-氯-4-羟基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(272mg)。1H-NMR(DMSO-d6)2.52(3H，s)，3.86(3H，s)，5.50(2H，s)，6.50(1H，d，J＝8Hz)，6.64(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.92(1H，d，J＝2Hz)，8.04(1H，d，J＝8Hz)，8.16(1H，d，J＝8Hz)，10.00(1H，brs).制备例4-8与制备例14-16同样，由3-(2-氯-4-羟基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔 4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(560mg)和碘代甲烷(359mg)得到金黄色3-(2-氯-4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(536mg)。NMR(CDCl3)2.54(3H，s)，3.77(3H，s)，4.00(3H，s)，5.62(2H，s)，6.66(2H，s)，6.97(1H，d，J＝1Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z346(M＋1).制备例4-9与下述制备例14-7同样，由3-(2-氯-4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(78mg)得到3-(2-氯-4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(83mg)。1H-NMR(DMSO-d6)2.50(3H，s)，3.55(3H，s)，5.53(2H，s)，6.58(1H，d，J＝8Hz)，6.81(1H，dd，J＝8and2Hz)，7.13(1H，d，J＝2Hz)，7.99(1H，d，J＝8Hz)，8.11(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/e330(M－H)-.制备例5-1与下述制备例14-6同样，由3-(2-氯-4-羟基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(560mg)和碘代乙烷(395mg)得到淡黄土色晶体状3-(2-氯-4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(578mg)。1H-NMR(CDCl3)1.39(3H，t，J＝7Hz)，2.53(3H，s)，3.98(2H，q，J＝7Hz)，4.00(3H，s)，5.62(2H，s)，6.64(2H，s)，6.96(1H，s)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z360(M＋1).制备例5-2与下述制备例14-7同样，由3-(2-氯-4-乙氧基)苯甲基-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(376mg)得到无色晶体状3-(2-氯-4-乙氧基)苯甲基-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(380mg)。1H-NMR(DMSO-d6)1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，2.52(3H，s)，2.99(2H，q，J＝7.5Hz)，5.57(2H，s)，6.50(1H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.47(1H，d，J＝1Hz)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz).制备例6-1与下述制备例14-6同样，由3-(2-氯-4-羟基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(240mg)得到无色晶体状3-〔2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(220mg)。1H-NMR(CDCl3)1.01(3H，t，J＝7Hz)，1.70-1.85(2H，m)，2.53(3H，s)，3.86(2H，t，J＝7Hz)，4.00(3H，s)，5.61(2H，s)，6.63(2H，s)，6.96(1H，brs)，8.04(1H，d，J＝8Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z374(M＋1).制备例6-2与下述制备例14-7同样，由3-〔2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(247mg)得到无色晶体状3-〔2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(205mg)。1H-NMR(DMSO-d6)0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.62-1.76(2H，m)，2.51(3H，s)，3.91(2H，t，J＝7Hz)，5.54(2H，s)，6.56(1H，d，J＝8Hz)，6.81(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.13(1H，d，J＝2Hz)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.11(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z358(M－1).制备例7-1与下述制备例14-6同样，由3-(2-氯-4-羟基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(687mg)和2-碘代丙烷(528mg)得到淡黄色晶体状3-(2-氯-4-异丙氧基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(635mg)。1H-NMR(CDCl3)1.30(6H，d，J＝7Hz)，2.54(3H，s)，4.00(3H，s)，4.48(1H，sept，J＝7Hz)，5.61(2H，s)，6.62(2H，s)，6.95(1H，s)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z374(M＋1).制备例7-2与下述制备例14-7同样，由3-(2-氯-4-异丙氧基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(67mg)得到淡黄色粉末状3-(2-氯-4-异丙氧基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(66mg)。1H-NMR(DMSO-d6)1.23(6H，d，J＝7Hz)，2.50(3H，s)，4.60(1H，sept，J＝7Hz)，5.53(2H，s)，6.52(1H，d，J＝8Hz)，6.79(1H，dd，J＝8 and 2Hz)，7.11(1H，d，J＝2Hz)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，8.12(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/e358(M－H)-.制备例8-1与下述制备例14-6同样，由3-(2-氯-4-羟基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(800mg)和1-碘代丁烷(666mg)得到淡绿色晶体状3-(4-(1-丁氧基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(778mg)。1H-NMR(CDCl3)0.96(3H，t，J＝7Hz)，1.40-1.52(2H，m)，1.68-1.80(2H，m)，2.53(3H，s)，3.90(2H，t，J＝7Hz)，4.00(3H，s)，5.62(2H，s)，6.64(2H，s)，6.96(1H，s)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z388(M＋1).制备例8-2与下述制备例14-7同样，由3-(4-(1-丁氧基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(90mg)得到淡黄色粉末状3-(4-(1-丁氧基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(90mg)。1H-NMR(DMSO-d6)0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.30-1.48(2H，m)，1.57-1.71(2H，m)，2.50(3H，s)，3.94(2H，t，J＝7Hz)，5.54(2H，s)，6.53(1H，d，J＝8Hz)，6.80(1H，dd，J＝8and 2Hz)，7.13(1H，d，J＝2Hz)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.11(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/e372(M－H)-.制备例9-1与下述制备例14-6同样，由3-(2-氯-4-羟基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(240mg)得到无色晶体状3-〔2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(247mg)。1H-NMR(CDCl3)0.92(3H，brt，J＝7Hz)，1.29-1.48(4H，m)，1.69-1.81(2H，m)，2.53(3H，s)，3.89(2H，t，J＝7Hz)，4.00(3H，s)，5.61(2H，s)，6.63(2H，s)，6.96(1H，brs)，8.04(1H，d，J＝8Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z402(M＋1).制备例9-2与下述制备例14-7同样，由3-〔2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(247mg)得到无色晶体状3-〔2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(208mg)。1H-NMR(DMSO-d6)0.87(3H，t，J＝7Hz)，1.27-1.41(6H，m)，1.61-1.72(2H，m)，2.50(3H，s)，3.94(2H，t，J＝7Hz)，5.53(2H，s)，6.55(1H，d，J＝8Hz)，6.80(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.13(1H，d，J＝2Hz)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.12(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z386(M－1).制备例10-1与下述制备例14-6同样，由3-(2-氯-4-羟基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(240mg)得到无色无定形的3-〔2-氯-4-(环戊基甲氧基)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(83mg)。1H-NMR(CDCl3)1.22-1.41(3H，m)，1.50-1.70(3H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.33(1H，m)，2.53(3H，s)，3.77(2H，d，J＝5Hz)，4.00(3H，s)，5.62(2H，s)，6.64(2H，s)，6.97(1H，brs)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z414(M＋1).制备例10-2与下述制备例14-7同样，由3-〔2-氯-4-(环戊基甲氧基)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(82mg)得到无色晶体状3-〔2-氯-4-(环戊基甲氧基)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(72mg)。1H-NMR(CDCl3)1.24-1.41(3H，m)，1.50-1.70(3H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.33(1H，m)，2.64(3H，s)，3.79(2H，d，J＝5Hz)，5.53(2H，s)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，6.70(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.00(1H，d，J＝2Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz)，8.21(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z398(M－1).制备例11-1在65℃的油浴中将2-氨基-6-溴-3-硝基吡啶(4.5g)、丙酸酐(12.2ml)、丙酸(12.2ml)和浓硫酸(101mg)的混合物搅拌30分钟后，放置过夜。在冰冷条件下向反应混合物中加入水(122ml)，在相同温度下搅拌30分钟。过滤收集沉淀，用水洗涤后，悬浊于二异丙基醚(20ml)中，在室温下搅拌30分钟。搅拌沉淀，用二异丙基醚洗涤，得到淡褐色粉末状6-溴-3-硝基-2-(丙酰氨基)吡啶(5.59g)。1H-NMR(CDCl3)1.27(3H，t，J＝6Hz)，2.78(2H，q，J＝6Hz).7.34(1H，d，J＝8Hz)，8.32(1H，d，J＝8Hz)，9.86(1H，br.s).MASS(ESI)m/z275(M＋1).制备例11-2与制备例4-5同样，由6-溴-3-硝基-2-(丙酰氨基)吡啶(5.59g)和4-乙酰氧基-2-氯苯甲基溴(8.06g)得到淡黄色粉末状2-〔N-(4-乙酰氧基-2-氯苯甲基)丙酰氨基〕-6-溴-3-硝基吡啶(7.06g)。1H-NMR(CDCl3)1.13(3H，t，J＝6Hz)，2.29(3H，s)，2.42(2H，brs)，5.34(2H，brs)，7.02(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.17(1H，brs)，7.50(1H，brs)，7.63(1H，d，J＝8Hz)，8.10(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z458(M＋1).制备例11-3与制备例4-6同样，由2-〔 N-(4-乙酰氧基-2-氯苯甲基)丙酰氨基〕-6-溴-3-硝基吡啶(695mg)得到无色晶体状5-溴-3-(2-氯-4-羟基苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(440mg)。1H-NMR(DMSO-d6)1.24(3H，t，J＝7Hz)，2.76(2H，q，J＝7Hz)，5.40(2H，s)，6.49(1H，d，J＝8Hz)，6.65(1H，dd，J＝1，8Hz)，6.90(1H，d，J＝1Hz)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z366，368(M＋1).制备例11-4与下述制备例14-6同样，由5-溴-3-(2-氯-4-羟基苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(1.1g)和碘代乙烷(936mg)得到淡黄色晶体状5-溴-3-(2-氯-4-乙氧基苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(928mg)。1H-NMR(CDCl3)1.36(3H，t，J＝7Hz)，1.39(3H，t，J＝7Hz)，2.75(2H，q，J＝7Hz)，3.98(2H，q，J＝7Hz)，5.49(2H，s)，6.55(1H，d，J＝8Hz)，6.65(1H，dd，J＝1，8Hz)，6.95(1H，d，J＝1Hz)，7.37(1H，d，J＝8Hz)，7.88(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z394，396(M＋1).制备例11-5与下述制备例12-2同样，由5-溴-3-(2-氯-4-乙氧基苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(908mg)得到无色晶体状3-(2-氯-4-乙氧基苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(697mg)。1H-NMR(CDCl3)1.37-1.42(6H，m)，2.80(2H，q，J＝7Hz)，3.91-4.02(5H，m)，5.62(2H，s)，6.58(1H，d，J＝8Hz)，6.63(1H，dd，J＝1，8Hz)，6.95(1H，d，J＝1Hz)，8.09(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z374(M＋1).制备例11-6与下述制备例14-7同样，由3-(2-氯-4-乙氧基苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(407mg)得到无色晶体状3-(2-氯-4-乙氧基苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(369mg)。1H-NMR(DMSO-d6)1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.29(3H，t，J＝7Hz)，2.81(2H，q，J＝7Hz)，4.01(2H，q，J＝7Hz)，5.55(2H，s)，6.53(1H，d，J＝8Hz)，6.80(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.12(1H，d，J＝1Hz)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z358(M－1).制备例12-1与下述制备例14-6同样，由5-溴-3-(2-氯-4-羟基苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(1.1g)与1-碘代丙烷(663mg)得到淡黄色晶体状5-溴-3-(2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(1.10g)。1H-NMR(CDCl3)1.01(3H，t，J＝7Hz)，1.36(3H，t，J＝7Hz)，1.71-1.85(2H，m)，2.75(2H，q，J＝7Hz)，3.87(2H，t，J＝7Hz)，5.49(2H，s)，6.54(1H，d，J＝8Hz)，6.65(1H，dd，J＝1，8Hz)，6.96(1H，d，J＝1Hz)，7.37(1H，d，J＝8Hz)，7.88(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z408，410(M＋1).制备例12-2在5-溴-3-(2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(1.07g)中加入N，N-二甲基甲酰胺(6ml)、三乙胺(0.85ml)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(346mg)、醋酸钯(II)(188mg)、甲醇(4ml)，在10个大气压的一氧化碳环境中，在85℃下加热，同时搅拌8小时。用冰冷却后，在反应液中加入水(20ml)，在室温下搅拌。过滤收集析出的晶体，用水洗涤，风干。用硅胶柱色谱法对其进行处理，用己烷/乙酸乙酯＝1/1洗脱，减压浓缩。在得到的晶体中加入甲醇(5ml)，在热水浴上加热后，在冰冷条件下搅拌，过滤收集，用冷甲醇洗涤，得到金黄色晶体状3-(2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(816mg)。1H-NMR(CDCl3)1.01(3H，t，J＝7Hz)，1.38(3H，t，J＝7Hz)，1.70-1.85(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7Hz)，3.86(2H，t，J＝7Hz)，4.00(3H，s)，5.62(2H，s)，6.58(1H，d，J＝8Hz)，6.68(1H，dd，J＝1，8Hz)，6，96(1H，d，J＝1Hz)，8.09(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z388(M＋1).制备例12-3与下述制备例14-7同样，由3-(2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(789mg)得到无色晶体状3-(2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(620mg)。1H-NMR(CDCl3)1.02(3H，t，J＝7Hz)，1.44(3H，t，J＝7Hz)，1.71-1.86(2H，m)，2.90(2H，q，J＝7Hz)，3.88(2H，t，J＝7Hz)，5.54(2H，s)，6.60(1H，d，J＝8Hz)，6.38(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.00(1H，d，J＝1Hz)，8.15-8.24(2H，m).MASS(ESI)m/z372(M－1).制备例13-1与下述制备例14-6同样，由5-溴-3-(2-氯-4-羟基苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(1.1g)和与1-碘代戊烷(772mg)得到淡黄色晶体状5-溴-3-(2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(789mg)。1H-NMR(CDCl3)0.92(3H，t，J＝7Hz)，1.28-1.48(7H，m)，1.66-1.82(2H，m)，2.75(2H，q，J＝7Hz)，3.90(2H，t，J＝7Hz)，5.49(2H，s)，6.55(1H，d，J＝8Hz)，6.65(1H，dd，J＝1，8Hz)，6.95(1H，d，J＝1Hz)，7.37(1H，d，J＝8Hz)，7.86(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z436，438(M＋1).制备例13-2与制备例12-2同样，由5-溴-3-(2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(772mg)得到无色晶体状3-(2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(537mg)。1H-NMR(CDCl3)0.85-0.98(3H，m)，1.29-1.49(7H，m)，1.68-1.82(2H，m)2.80(2H，q，J＝7Hz)，3.90(2H，t，J＝7Hz)，4.00(3H，s)，5.62(2H，s)，6.53-6.66(2H，m)，6.95(1H，d，J＝1Hz)，8.05-8.16(2H，m).MASS(ESI)m/z416(M＋1).制备例13-3与下述制备例14-7同样，由3-(2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(525mg)得到无色晶体状3-(2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(428mg)。1H-NMR(CDCl3)0.92(3H，t，J＝7Hz)，1.30-1.50(7H，m)，1.70-1.82(2H，m)，2.90(2H，q，J＝7Hz)，3.91(2H，t，J＝7Hz)，5.53(2H，s)，6.60(1H，d，J＝8Hz)，6.68(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.00(1H，d，J＝1Hz)，8.15-8.25(2H，m).MASS(ESI)m/z400(M－1).制备例14-1在室温下向2，7-二甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(4.29g)的氯仿(43ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(80％，7.55g)，加热回流1小时。放冷至室温后，直接用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝9/1)精制反应混合物，再用乙酸乙酯粉末化，得到褐色粉末状2，7-二甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-4-氧化物(4.61g)。1H-NMR(DMSO-d6)2.46(3H，s)，2.52(3H，s)，6.93(1H，d，J＝5Hz)，7.98(1H，d，J＝5Hz).制备例14-2在80℃下将2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-4-氧化物(4.45g)、氯仿(4.5ml)和氧氯化磷(25.4ml)的混合物搅拌3小时后，在减压条件下浓缩干燥固化。将残渣注入冰(75g)中，在冰冷条件下用氨水中和。在室温下搅拌30分钟后，过滤收集析出的固体，用水洗涤，得到灰色粉末状5-氯-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(3.66g)。1H-NMR(DMSO-d6)2.49(3H，s)，2.52(3H，s)，7.08(1H，s).制备例14-3与下述制备例16-3同样，由5-氯-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(500mg)得到无色晶体状2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(264mg，46.7％)。1H-NMR(DMSO-d6)2.56(6H，s)，3.87(3H，s)，7.78(1H，s).MASS(ESI)m/z206(M＋1).制备例14-4将2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(2.70g)、4-乙酰氧基-2-氯苯甲基溴(4.85g)、碳酸钾(2.73g)和N，N-二甲基甲酰胺(27ml)的混合物在室温下搅拌5小时后，放置过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和饱和食盐水分液，过滤收集生成的沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤，得到淡褐色粉末状3-(4-乙酰氧基-2-氯苯甲基)-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(6.0g)。合并母液和洗液，分离出有机层，用硫酸镁干燥，减压条件下浓缩干燥固化后，将残渣用乙醚粉末化，得到第2批淡褐色粉末(680mg)。1H-NMR(CDCl3)2.24(3H，s)，2.53(3H，s)，2.63(3H，s)，3.84(3H，s)，5.56(2H，s)，6.58(1H，d，J＝8Hz)，7.01(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.46(1H，d，J＝2Hz)，7.88(1H，s).MASS(ESI)m/z388(M＋1).制备例14-5将3-(4-乙酰氧基-2-氯苯甲基)-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(6.5g)、浓硫酸(3.0ml)和甲醇(60ml)的混合物加热回流1.5小时。用氯仿(60ml)稀释反应液，在冰冷条件下缓慢加入碳酸氢钠饱和水溶液。分离有机层，用硫酸镁干燥，减压条件下浓缩干燥固化后，用乙醚洗涤残渣，得到淡黄色粉末状3-(2-氯-4-羟基苯甲基)-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(3.81g)。1H-NMR(CDCl3)2.49(3H，s)，2.62(3H，s)，3.86(3H，s)，5.46(2H，s)，6.44(1H，d，J＝8Hz)，6.64(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.91(1H，d，J＝2Hz)，7.88(1H，s)，9.99(1H，brs).MASS(ESI)m/z346(M＋1).制备例14-660℃下，将3-(2-氯-4-羟基苯甲基)-2，7-二甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(500mg)、1-碘代丙烷(295mg)、碳酸钾(300mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)的混合物搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水分液，将有机层用水洗涤2次，用饱和食盐水洗涤1次后，用硫酸镁干燥，在减压条件下浓缩干燥固化。将残渣用乙醚粉末化，得到淡黄色粉末状3-(2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基)-2，7-二甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(490mg)。1H-NMR(CDCl3)1.01(3H，t，J＝6Hz)，1.78(2H，m)，2.53(3H，s)，2.73(3H，s)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，3.99(3H，s)，5.59(2H，s)，6.58(1H，d，J＝8Hz)，6.64(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.96(1H，d，J＝2Hz)，7.97(1H，s).MASS(ESI)m/z388(M＋1).制备例14-7向3-(2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基)-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(475mg)的1，4-二氧六环悬浊液中加入1N氢氧化钠水溶液，在60℃下加热，搅拌30分钟。空气冷却，滴加1N盐酸调节为pH4，加入水(25ml)，在室温下搅拌，过滤收集生成的晶体，在60℃下减压干燥。向其中加入乙腈(3m1)，加热后，在室温下搅拌，过滤收集，在60℃下减压干燥，得到淡黄色晶体状3-(2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基)-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(426mg)。1H-NMR(CDCl3)1.02(3H，t，J＝7Hz)，1.71-1.85(2H，m)，2.62(3H，s)，2.75(3H，s)，3.88(2H，t，J＝7Hz)，5.50(2H，s)，6.61(1H，d，J＝8Hz)，6.68(1H，dd，J＝1，8Hz)，6.99(1H，d，J＝1Hz)，8.03(1H，s).MASS(ESI)m/z374(M＋1).制备例15-1与制备例14-6同样，由3-〔2-氯-4-羟基苯甲基〕-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(1.05g)和1-碘代戊烷(662mg)得到淡黄色固体状3-〔2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基〕-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(1.17g)。1H-NMR(CDCl3)0.92(3H，t，J＝7Hz)，1.30-1.47(4H，m)，1.69-1.81(2H，m)，2.53(3H，s)，2.72(3H，s)，3.89(2H，t，J＝7Hz)，3.99(3H，s)，5.59(2H，s)，6.56-6.67(2H，m)，6.96(1H，d，J＝1Hz)，7.26(1H，s)，7.97(1H，s).MASS(ESI)m/z416(M＋1).制备例15-2与制备例14-7同样，由3-〔2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基〕-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(1.15g)得到无色晶体状3-〔2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基〕-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(1.02g)。1H-NMR(DMSO-d6)0.87(3H，t，J＝7Hz)，1.24-1.43(4H，m)，1.62-1.74(2H，m)，2.49(3H，s)，2.62(3H，s)，3.94(2H，t，J＝7Hz)，5.52(2H，s)，6.50(1H，d，J＝8Hz)，6.80(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.13(1H，d，J＝2Hz)，7.86(1H，s).MASS(ESI)m/z400(M－1).制备例16-1在室温下向2-氨基-6-溴-3-硝基吡啶(21.8g)的乙醇(220ml)-水(22ml)悬浊液中加入铁粉(39.0g)。加入浓盐酸(0.8ml)，搅拌的同时缓慢加热开始反应，加热回流2小时，趁热过滤除去不溶物。减压条件下蒸馏除去溶剂，向残留的固体中加入水(200ml)和活性炭，加热。趁热过滤除去不溶物，在减压条件下从滤液中蒸馏除去水，得到绿褐色粉末状2，3-二氨基-6-溴吡啶(9.00g)。向以上操作中残留的固体中加入乙醇(100ml)-水(100ml)，加热溶解，过滤除去不溶物。减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/3)精制残渣，进一步得到黑色粉末状目的化合物(8.25g)。1H-NMR(DMSO-d6)4.78(2H，br s)，5.80(2H，br s)，6.47(1H，d，J＝8Hz)，6.61(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/e188，190(M＋H)+.制备例16-2将2，3-二氨基-6-溴吡啶(8.16g)、原乙酸三乙酯(12.0ml)在醋酸(41ml)中混合，加热回流29小时。放冷，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到粗产物(10g)。将其溶解于足够量的二氯甲烷，加入无水碳酸钾和活性炭，在室温下搅拌后，过滤除去不溶物，蒸馏除去溶剂，得到淡黄色粉末状5-溴-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b)吡啶(7.59g)。1H-NMR(DMSO-d6)2.51(3H，s)，7.31(1H，d，J＝8Hz)，7.82(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/e212，214(M＋H)+.制备例16-3在高压釜中装入醋酸钯(1.18g)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(2.31g)、5-溴-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(3.72g)，加入N，N-二甲基甲酰胺(18.6ml)、甲醇(14.9ml)、三乙胺(5.4ml)，在10个大气压的一氧化碳环境中，在85℃下搅拌14小时。将反应溶液放冷，蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入甲醇(60ml)，加热，趁热过滤除去不溶物。浓缩滤液，得到白色粉末状2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(2.95g)。1H-NMR(CDCl3)2.82(3H，s)，4.05(3H，s)，8.04(1H，d，J＝8Hz)，8.10(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/e192(M＋H)+.制备例16-4将3-氯-4-甲基苯胺(100.0g)溶解于四氢呋喃(500ml)，添加二碳酸二叔丁酯(200.0g)，加热回流3小时。减压浓缩反应液，将残渣溶解于乙酸乙酯(1300ml)中，依次用10％枸橼酸水溶液(500ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)、饱和食盐水(500ml)洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压浓缩。在残渣中加入己烷(300ml)，过滤收集析出的晶体，得到无色晶体状N-(叔丁氧基羰基)-3-氯-4-甲基苯胺(150.4g)。1H-NMR(CDCl3)1.53(9H，s)，2.31(3H，s)，6.40(1H，s)，7.05-7.13(2H，m)，7.48(1H，s).制备例16-5将N-(叔丁氧基羰基)-3-氯-4-甲基苯胺(60.0g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(300ml)，在冰冷条件下用10分钟缓慢添加60％氢化钠(10.4g)。在室温下将反应液搅拌30分钟后，在冰冷条件下用15分钟滴加碘代甲烷(38.8g)。在室温下将反应液搅拌2小时后，减压浓缩，添加水(500ml)，用乙酸乙酯(500ml)萃取。依次用水(500ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)、饱和食盐水(500ml)洗涤萃取出的有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压浓缩。用硅胶柱色谱法处理浓缩残渣，用己烷∶乙酸乙酯＝9∶1洗脱，减压浓缩目的产物部分，得到淡黄色油状N-(叔丁氧基羰基)-3-氯-N，4-二甲基苯胺(62.7g)。1H-NMR(CDCl3)1.46(9H，s)，2.34(3H，s)，3.26(3H，s)，7.04(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.24(1H，d，J＝2Hz).制备例16-6将N-(叔丁氧基羰基)-3-氯-N，4-二甲基苯胺(62.6g)溶解于四氯化碳(310ml)，加入N-溴代琥珀酰亚胺(52.3g)和2，2’-偶氮二(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)(3.77g)。在55℃下搅拌2小时，在75℃下搅拌1小时后，添加己烷(500ml)，在冰冷条件下搅拌1小时。过滤反应液，减压浓缩滤液。用乙酸乙酯(310ml)稀释浓缩残渣，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)、饱和食盐水(500ml)洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压浓缩，得到褐色油状4-溴甲基-N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-3-氯苯胺(75.6g)。1H-NMR(CDCl3)1.48(9H，s)，3.25(3H，s)，4.57(2H，s)，7.17(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.33(1H，d，J＝2Hz)，7.38(1H，d，J＝8Hz).制备例16-7与下述制备例18-4同样，由2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(10.0g)与4-溴甲基-N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-3-氯苯胺(23.6g)得到无色晶体状3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(7.14g)、淡褐色粉末状1-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(8.0g)。3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)1.45(9H，s)，2.55(3H，s)，3.22(3H，s)，4.00(3H，s)，5.65(2H，s)，6.58(1H，d，J＝8Hz)，7.00(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.39(1H，d，J＝2Hz)，8.06(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz).1-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)1.47(9H，s)，2.67(3H，s)，3.24(3H，s)，4.03(3H，s)，5.42(2H，s)，6.45(1H，d，J＝8Hz)，7.03(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.45(1H，d，J＝2Hz)，7.55(1H，d，J＝8Hz)，8.06(1H，d，J＝8Hz).制备例16-8与制备例14-7同样，由3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(10.0g)得到无色粉末状3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(7.14g)。1H-NMR(CDCl3)1.47(9H，s)，2.64(3H，s)，3.24(3H，s)，5.57(2H，s)，6.59(1H，d，J＝8Hz)，7.06(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.43(1H，d，J＝2Hz)，8.17(1H，d，J＝8Hz)，8.23(1H，d，J＝8Hz).制备例17-1将3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(234mg)溶解于二氯甲烷(3ml)，添加4N盐酸(乙酸乙酯溶液)(2ml)，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，添加乙酸乙酯，过滤收集析出的晶体，加热条件下减压浓缩，得到淡红色晶体状3-(2-氯-4-(甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯二盐酸盐(215mg)。1H-NMR(DMSO-d6)2.67(3H，s)，3.91(3H，s)，5.56(2H，s)，6.56(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.78-6.82(2H，m)，8.15(1H，d，J＝8Hz)，8.31(1H，d，J＝8Hz).制备例17-2将3-(2-氯-4-(甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯二盐酸盐(169mg)悬浊于甲醇(2ml)，添加戊醛(70mg)、氰基硼氢化钠(51mg)，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入1N盐酸，搅拌1小时后，添加饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用硅胶柱色谱法处理残渣，用氯仿∶甲醇＝100∶1洗脱，减压浓缩目的产物的部分，得到淡黄色油状3-(2-氯-4-(甲基-(1-戊基)氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(179mg)。1H-NMR(CDCl3)0.89(3H，t，J＝7Hz)，1.20-1.42(4H，m)，1.46-1.57(2H，m)，2.56(3H，s)，2.88(3H，s)，3.23(2H，t，J＝7Hz)，4.00(3H，s)，5.59(2H，s)，6.39(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.62-6.67(2H，m)，8.04(1H，d，J＝8Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz).制备例17-3与制备例14-7同样，由3-(2-氯-4-(甲基-(1-戊基)氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(150mg)得到淡黄色粉末状3-(2-氯-4-(甲基-(1-戊基)氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(180mg)。1H-NMR(CDCl3)0.88(3H，t，J＝7Hz)，1.22-1.55(6H，m)，2.61(3H，s)，2.87(3H，s)，3.22(2H，brs)，5.48(2H，s)，6.40(1H，brs)，6.62(2H，brs)，8.10(2H，brs).制备例18-1在冰冷条件下，向3-氯-4-甲基苯胺(7.08g)的甲醇(35ml)溶液中加入环己烷甲醛(5.33g)、氰基硼氢化钠(3.78g)，在室温下搅拌。1小时后浓缩反应混合物，加入水、饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝15/1)精制残渣，得到淡黄色油状3-氯-N-环己基甲基-4-甲基苯胺(9.64g)。1H-NMR(CDCl3)0.86-1.35(5H，m)，1.45-1.89(6H，m)，2.23(3H，s)，2.90(2H，d，J＝7Hz)，3.63(1H，brs)，6.40(1H，dd，J＝8and 2Hz)，6.59(1H，d，J＝2Hz)，6.97(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/e238(M＋H)+.制备例18-2与制备例16-2同样，由3-氯-N-环己基甲基-4-甲基苯胺(9.63g)和二碳酸二叔丁酯(9.74g)得到淡黄色油状N-(叔丁氧基羰基)-3-氯-N-环己基甲基-4-甲基苯胺(13.68g)。1H-NMR(CDCl3)0.82-1.27(5H，m)，1.34-1.78(6H，m)，1.43(9H，s)，2.35(3H，s)，3.46(2H，d，J＝7Hz)，6.99(1H，d，J＝8Hz)，7.17(1H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，s).制备例18-3与制备例16-6同样，由N-(叔丁氧基羰基)-3-氯-N-环己基甲基-4-甲基苯胺(13.60g)得到淡黄色油状4-溴甲基-N-(叔丁氧基羰基)-3-氯-N-(环己基甲基)苯胺(16.83g)。1H-NMR(CDCl3)0.80-1.77(11H，m)，1.44(9H，s)，3.49(2H，d，J＝7Hz)，4.58(2H，s)，7.10(1H，dd，J＝8and2Hz)，7，27(1H，d，J＝2Hz)，7.38(1H，d，J＝8Hz).制备例18-4在冰冷条件下，向2-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(954mg)的N，N-二甲基甲酰胺(9.6ml)悬浊液中加入氢化钠(70％矿物油中，203mg)，搅拌30分钟。向该反应混合物中加入4-溴甲基-N-(叔丁氧基羰基)-3-氯-N-(环己基甲基)苯胺(2.70g)，室温下搅拌过夜。将反应液注入到水中，用乙酸乙酯萃取产物2次。合并有机层，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(氯仿/乙酸乙酯＝2/1)分离得到白色或淡黄色粉末状的2种异构体3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(环己基甲基)氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(495mg)和1-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(环己基甲基)氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(827mg)。3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(环己基甲基)氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)0.77-1.76(11H，m)，1.43(9H，s)，2.54(3H，s)，3.46(2H，d，J＝7Hz)，4.00(3H，s)，5.66(2H，s)，6.59(1H，d，J＝8Hz)，6.95(1H，dd，J＝8and 2Hz)，7.33(1H，d，J＝2Hz)，8.07(1H，d，J＝8Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/e827(M＋H)+.1-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(环己基甲基)氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)0.80-1.78(11H，m)，1.43(9H，s)，2.66(3H，s)，3.47(2H，d，J＝7Hz)，4.03(3H，s)，5.42(2H，s)，6.45(1H，d，J＝8Hz)，6.99(1H，dd，J＝8and 2Hz)，7.38(1H，d，J＝2Hz)，7.57(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/e527(M＋H)+.制备例18-5与下述实施例42同样，由3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(环己基甲基)氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(384mg)得到白色粉末状3-(2-氯-4-(N-(环己基甲基)氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(260mg)。1H-NMR(CDCl3)0.82-1.90(11H，m)，2.55(3H，s)，2.89(2H，d，J＝7Hz)，4.00(3H，s)，5.57(2H，s)，6.30(1H，dd，J＝8 and 2Hz)，6.58(1H，d，J＝8Hz)，6.60(1H，d，J＝2Hz)，8.04(1H，d，J＝8Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/e427(M＋H)+.制备例18-6
与制备例17-2同样，由3-(2-氯-4-(N-(环己基甲基)氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(255mg)得到白色粉末状3-(2-氯-4-(N-(环己基甲基)甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(230mg)。1H-NMR(CDCl3)0.80-1.32(6H，m)，1.52-1.80(5H，m)，2.56(3H，s)，2.90(3H，s)，3.06(2H，d，J＝7Hz)，4.00(3H，s)，5.58(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝9and2Hz)，6.63(1H，d，J＝9Hz)，6.63(1H，d，J＝2Hz)，8.03(1H，d，J＝8Hz)，8.12(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/e441(M＋H)+.制备例18-7与制备例14-7同样，由3-(2-氯-4-(N-(环己基甲基)甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(221mg)得到白色粉末状3-(2-氯-4-(N-(环己基甲基)甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(219mg)。1H-NMR(CDCl3)0.80-1.30(6H，m)，1.46-1.82(5H，m)，2.66(3H，s)，2.92(3H，s)，3.08(2H，d，J＝7Hz)，5.49(2H，s)，6.41(1H，dd，J＝9and2Hz)，6.65(1H，d，J＝2Hz)，6.67(1H，d，J＝9Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz)，8.19(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/e425(M－H)-.制备例19-1在氮气流中，冰冷条件下，向4-溴-2-氯苯甲醇(3.56g)、无水三乙胺(3ml)的无水二氯甲烷(36ml)溶液中滴加甲磺酰氯(1.4ml)。直接搅拌1小时后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。浓缩滤液，得到淡褐色固体状4-溴-2-氯-1-(甲磺酰氧基甲基)苯(4.77g)。1H-NMR(CDCl3)3.03(3H，s)，5.29(2H，s)，7.37(1H，d，J＝8Hz)，7.47(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.60(1H，d，J＝1Hz).MASS(ESI)m/e298(M－1).制备例19-2与制备例4-5同样，由2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(550mg)和4-溴-2-氯-1-(甲磺酰氧基甲基)苯(963mg)得到无色晶体状3-(4-溴-2-氯苯甲基)-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(950mg)。1H-NMR(CDCl3)2.52(3H，s)，2.73(3H，s)，3.98(3H，s)，5.59(2H，s)，6.49(1H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.60(1H，s)，7.99(1H，d，J＝8Hz).制备例19-3与制备例14-7同样，由3-(4-溴-2-氯-苯甲基)-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(950mg)得到无色晶体状3-(4-溴-2-氯-苯甲基)-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(870mg)。1H-NMR(DMSO-d6)2.49(3H，s)，2.62(3H，s)，5.55(2H，s)，6.47(1H，d，J＝8Hz)，7.34(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.85(1H，d，J＝1Hz).制备例20-1与制备例18-4同样，由2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(500mg)和3-氯-2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(662mg)得到淡褐色固体状3-〔(3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(399mg)、褐色固体状1-〔(3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基)甲基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(245mg)。3-〔(3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)2.56(3H，s)，3.97(3H，s)，5.84(2H，s)，7.98(1H，brs)，8.06(1H，d，J＝8Hz)，8.12(1H，d，J＝8Hz)，8.51(1H，brs).MASS(ESI)m/z385(M＋1).1-〔(3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基)甲基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)2.72(3H，s)，4.02(3H，s)，5.62(2H，s)，7.62(1H，d，J＝8Hz)，8.01(1H，brs)，8.07(1H，d，J＝8Hz)，8.60(1H，brs).MASS(ESI)m/z385(M＋1).制备例20-2与制备例14-7同样，由3-〔(3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(395mg)得到无色固体状3-〔(3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(271mg)。1H-NMR(DMSO-d6)2.51(3H，s)，3.97(3H，s)，5.89(2H，s)，7.98(1H，brs)，8.09(1H，d，J＝8Hz)，8.60(1H，d，J＝1Hz)，8.73(1H，brs).MASS(ESI)m/z369(M－1).制备例21-1在室温下向6-溴-2-〔N-(2-氯-4-苯基苯甲基)乙酰氨基〕-3-硝基吡啶(15.4g)的二氧六环(150ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(43.5ml)，在50℃下加热。搅拌3小时后，用冰冷却反应液，用1N盐酸中和。加入水(300ml)，过滤收集析出的晶体，减压干燥，得到黄色晶体状6-溴-2-〔N-(2-氯-4-苯基苯甲基)氨基〕-3-硝基吡啶(13.8g)。1H-NMR(CDCl3)4.94(2H，d，J＝5Hz)，6.82(1H，d，J＝8Hz)，7.32-7.61(6H，m)，7.63(1H，d，J＝1Hz)，8.23(1H，d，J＝8Hz)，8.76(1H，brs).制备例21-2在氮气流中，室温下向6-溴-2-〔N-(2-氯-4-苯基苯甲基)氨基〕-3-硝基吡啶(13.5g)的醋酸(27ml)和乙醇(81ml)溶液中加入铁粉(7.2g)，加热回流。2小时后，冷却反应液，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，用甲苯共沸2次。向残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，在室温下搅拌10分钟。用硅藻土过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤。分离出有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤后，浓缩滤液，用快速硅胶柱色谱法(硅胶，400ml)处理残渣。用己烷∶乙酸乙酯＝5∶1～3∶1～2∶1洗脱，得到黑色胶状3-氨基-6-溴-2-〔N-(2-氯-4-苯基苯甲基)氨基〕吡啶(10.6g)。1H-NMR(CDCl3)3.14(2H，brs)，4.75(2H，s)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，6.73(1H，d，J＝8Hz)，7.33-7.49(4H，m)，7.51-7.64(4H，m).MASS(ESI)m/z388(M＋1).制备例21-3在室温下将3-氨基-6-溴-2-〔N-(2-氯-4-苯基苯甲基)氨基〕吡啶(1.85g)、四乙氧基甲烷(4.3g)和醋酸(18.5ml)的混合物搅拌过夜，在70℃下搅拌7小时。在减压条件下将反应液浓缩干燥固化，加入甲苯再次减压浓缩。将残渣溶解于乙酸乙酯，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤2次，用饱和食盐水洗涤1次。用硫酸镁干燥有机层后，减压条件下浓缩干燥固化。用硅胶柱(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)处理残渣，得到5-溴-3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2-乙氧基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的单一产品(55mg)以及与副产物的混合物(977mg)，两者均为淡褐色无定形状物质。1H-NMR(CDCl3)1.43(3H，t，J＝7Hz)，4.60(2H，q，J＝7Hz)，5.41(2H，s)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.25-7.67(9H).MASS(ESI)m/z444(M＋H).制备例21-4将5-溴-3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2-乙氧基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(57mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.3ml)与叔丁醇(1.0ml)，加入三乙胺(30.4mg)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(17mg)、醋酸钯(II)(9.3mg)。在10个大气压的一氧化碳环境中，85℃下将混合物搅拌48小时。过滤除去不溶物，用氯仿洗涤，合并滤液和洗液，减压条件下浓缩干燥固化。用薄层色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)精制残渣，得到褐色油状3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2-乙氧基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(43mg)。1H-NMR(CDCl3)∶1.52(3H，t，J＝7Hz)，4.72(2H，q，J＝7Hz)，5.45(2H，s)，7.07(1H，d，J＝8Hz)，7.33-7.72(7H)，7.92(1H，d，J＝8Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz).制备例22-1与制备例4-5同样，由2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(300mg)与3-氯-2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(370mg)得到无色固体状3-〔(3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基)甲基〕-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(487mg)。1H-NMR(CDCl3)2.55(3H，s)，2.74(3H，s)，3.96(3H，s)，5.82(2H，s)，7.95(1H，brs)，7.98(1H，d，J＝1Hz)，8.51(1H，brs).制备例22-2与制备例14-7同样，由3-〔(3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基)甲基〕-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(450mg)得到无色固体状3-〔(3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基)甲基〕-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(398mg)。1H-NMR(DMSO-d6)2.51(3H，s)，2.62(3H，s)，5.86(2H，s)，7.83(1H，brs)，8.60(1H，brs)，8.74(1H，brs).MASS(ESI)m/z383(M－1).制备例23-1将氢化锂铝(1.78g)悬浊于干燥四氢呋喃(10ml)中，在冰冷条件下，内部温度10℃以下添加2，6-二氯烟酸。冰冷条件下搅拌1小时后，向反应液中滴加28％氨水直到不发泡。加入甲醇，在室温下搅拌3小时后，用硅藻土过滤。浓缩母液，用快速硅胶柱色谱法(硅胶，200ml)处理残渣。用氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1洗脱，得到无色晶体状2，6-二氯-3-羟甲基吡啶(2.89g)。1H-NMR(CDCl3)2.11(1H，t，J＝7Hz)，4.77(2H，d，J＝7Hz)，7.32(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z176(M－1).制备例23-2与制备例19-1同样，由2，6-二氯-3-羟甲基吡啶(900mg)得到淡褐色油状2，6-二氯-3-(甲磺酰氧基甲基)吡啶(1.3g)。1H-NMR(CDCl3)3.11(3H，s)，5.31(2H，s)，7.36(1H，d，J＝8Hz)，7.83(1H，d，J＝8Hz).制备例23-3与制备例18-4同样，由2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(700mg)与2，6-二氯-3-(甲磺酰氧基甲基)吡啶(1.03g)得到无色晶体状3-〔(2，6-二氯-3-吡啶基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(684mg)、褐色固体状1-〔(2，6-二氯-3-吡啶基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(297mg)。3-〔(2，6-二氯-3-吡啶基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)2.61(3H，s)，4.00(3H，s)，5.63(2H，s)，7.15(1H，d，J＝8Hz)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，8.07(1H，d，J＝8Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z351(M＋1).1-〔(2，6-二氯-3-吡啶基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)2.66(3H，s)，4.03(3H，s)，5.42(2H，s)，6.74(1H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，d，J＝8Hz)，8.11(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z351(M＋1).制备例23-4与制备例14-7同样，由3-〔(2，6-二氯-3-吡啶基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(665mg)得到无色固体状3-((2，6-二氯-3-吡啶基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(578mg)。1H-NMR(DMSO-d6)2.56(3H，s)，5.60(2H，s)，7.23(1H，d，J＝8Hz)，7.46(1H，d，J＝8Hz)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z335(M－1).制备例24-1与制备例14-6同样，由5-溴-3-(2-氯-4-羟基苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(790mg)和(溴甲基)环己烷(763mg)得到无色晶体状5-溴-3-(2-氯-4-(环己基甲氧基)苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(886mg)。1H-NMR(CDCl3)0.94-1.90(14H，m)，2.75(2H，q，J＝7Hz)，3.69(2H，d，J＝7Hz)，5.49(2H，s)，6.53(1H，d，J＝8Hz)，6.65(1H，dd，J＝1，8Hz)，6.95(1H，d，J＝1Hz)，7.37(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，d，J＝8Hz).MS(ESI)m/z462，464(M＋1).制备例24-2与制备例12-2同样，由5-溴-3-(2-氯-4-(环己基甲氧基)苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(760mg)得到淡黄色晶体状3-(2-氯-4-(环己基甲氧基)苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(549mg)。1H-NMR(CDCl3)0.94-1.34(6H，m)，1.38(3H，t，J＝7Hz)，1.65-1.87(5H，m)，2.80(2H，q，J＝7Hz)，3.69(2H，d，J＝7Hz)，4.00(3H，s)，5.62(2H，s)，6.58(1H，d，J＝8Hz)，6.62(1H，dd，J＝1，8Hz)，6.95(1H，d，J＝1Hz)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz).MS(ESI)m/z442(M＋1).制备例24-3与制备例14-7同样，由3-(2-氯-4-(环己基甲氧基)苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(532mg)得到无色晶体状3-(2-氯-4-(环己基甲氧基)苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(453mg)。1H-NMR(CDCl3)0.94-1.38(6H，m)，1.44(3H，t，J＝7Hz)，1.64-1.88(5H，m)，2.90(2H，q，J＝7Hz)，3.71(2H，d，J＝7Hz)，5.53(2H，s)，6.60(1H，d，J＝8Hz)，6.67(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.00(1H，d，J＝1Hz)，8.16-8.24(2H，m).MS(ESI)m/z426(M－1).制备例25-1与制备例14-4同样，由2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(150mg)和2-氯-4-碘苯甲基溴(780mg)得到3-(2-氯-4-碘苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(163mg)和1-(2-氯-4-碘苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(108mg)，两者均为淡褐色粉末。3-(2-氯-4-碘苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)2.54(3H，s)，3.99(3H，s)，5.62(2H，s)，6.37(1H，d，J＝8Hz)，7.43(1H，d，J＝8Hz)，7.80(1H，s)，8.08(1H，d，J＝8Hz)，8.16(1H，d，J＝8Hz).1-(2-氯-4-碘苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)2.65(3H，s)，4.03(3H，s)，5.38(2H，s)，6.20(1H，d，J＝8Hz)，7.48(1H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，d，J＝8Hz)，7.83(1H，s)，8.09(1H，d，J＝8Hz).制备例25-2在氮气流中，室温下向四(三苯基膦)钯(0)(262mg)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)悬浊液中加入3-(2-氯-4-碘苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(2.00g)、呋喃-2-硼酸(608mg)、碳酸钾(1.88g)。在80℃下加热12小时后，用冰冷却反应液，加入水。过滤收集析出的粉末，用水洗涤。将该粉末干燥后，用快速硅胶柱色谱法(硅胶，150ml)处理。用氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1～5∶1～3∶1洗脱，得到淡褐色固体(1.66g)。将其用甲醇结晶，得到无色晶体状3-〔2-氯-4-(2-呋喃基)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(1.58g)。1H-NMR(CDCl3)2.55(3H，s)，4.00(3H，s)，5.69(2H，s)，6.47(1H，m)，6.63-6.27(2H，m)，7.38(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.47(1H，d，J＝1Hz)，7.75(1H，d，J＝1Hz)，8.07(1H，d，J＝8Hz)，8.16(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z382(M＋1).制备例25-3与制备例14-7同样，由3-〔2-氯-4-(2-呋喃基)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(1.57g)得到无色固体状3-〔2-氯-4-(2-呋喃基)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(1.44g)。1H-NMR(DMSO-d6)2.55(3H，s)，4.00(3H，s)，5.69(2H，s)，6.47(1H，m)，6.63-6.27(2H，m)，7.38(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.47(1H，d，J＝1Hz)，7.75(1H，d，J＝1Hz)，8.07(1H，d，J＝1Hz)，8.16(1H，d，J＝1Hz).MASS(ESI)m/z369(M－1).制备例26-1与制备例16-5同样，由N-(叔丁氧基羰基)-3-氯-4-甲基苯胺(10.0g)与碘代乙烷(7.10g)得到淡黄色油状N-(叔丁氧基羰基)-3-氯-N-乙基-4-甲基苯胺(11.8g)。1H-NMR(CDCl3)1.13(3H，t，J＝7Hz)，1.44(9H，s)，2.35(3H，s)，3.64(2H，q，J＝7Hz)，6.98(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.16-7.20(2H，m).制备例26-2与制备例16-6同样，由N-(叔丁氧基羰基)-3-氯-N-乙基-4-甲基苯胺(11.7g)得到褐色油状4-溴甲基-N-(叔丁氧基羰基)-3-氯-N-乙基苯胺(14.1g)。该物质不进行精制， 直接用于以下反应。制备例26-3与制备例14-4同样，由2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(950mg)和4-溴甲基-N-(叔丁氧基羰基)-3-氯-N-乙基苯胺(2.25g)得到淡橙色晶体状3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(534mg)、淡橙色粉末状1-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(701mg)。3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)1.13(3H，t，J＝7Hz)，1.44(9H，s)，2.54(3H，s)，3.63(3H，q，J＝7Hz)，4.00(3H，s)，5.66(2H，s)，6.60(1H，d，J＝8Hz)，6.95(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.34(1H，d，J＝2Hz)，8.07(1H，d，J＝8Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz).1-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)1.14(3H，t，J＝7Hz)，1.44(9H，s)，2.66(3H，s)，3.64(2H，q，J＝7Hz)，4.02(3H，s)，5.42(2H，s)，6.45(1H，d，J＝8Hz)，6.99(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.39(1H，d，J＝2Hz)，7.56(1H，d，J＝8Hz)，8.07(1H，d，J＝8Hz).制备例26-4与制备例14-7同样，由3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(514mg)得到淡黄色粉末状3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(535mg)。1H-NMR(DMSO-d6)1.03(3H，t，J＝7Hz)，1.37(9H，s)，2.52(3H，s)，3.59(2H，q，J＝7Hz)，5.61(2H，s)，6.55(1H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.49(1H，d，J＝2Hz)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz).制备例27-1与制备例4-5同样，由2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(800mg)与4-溴甲基-N-(叔丁氧基羰基)-3-氯-N-甲基苯胺(1.96g)得到淡黄色粉末状3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(1.26g)。1H-NMR(CDCl3)1.45(9H，s)，2.54(3H，s)，2.73(3H，s)，3.21(3H，s)，3.99(3H，s)，5.63(2H，s)，6.55(1H，d，J＝8Hz)，6.98(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.39(1H，d，J＝2Hz)，7.97(1H，s).MASS(ESI)m/z459(M＋H)+.制备例27-2与制备例14-7同样，由3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(900mg)得到淡黄色粉末状3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(805mg)。1H-NMR(DMSO-d6)1.38(9H，s)，2.51(3H，s)，2.63(3H，s)，3.15(3H，s)，5.57(2H，s)，6.50(1H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.55(1H，d，J＝2Hz)，7.87(1H，s).MASS(ESI)m/z443(M－H)-.制备例28-1与制备例4-5同样，由2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(400mg)与4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基)-2-氯苯甲基溴(816mg)得到褐色油状3-〔4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基)-2-氯苯甲基〕-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(846mg)。1H-NMR(CDCl3)1.13(3H，t，J＝6Hz)，1.44(9H，s)，2.54(3H，s)，2.74(3H，s)，3.62(2H，q，J＝6Hz)，3.99(3H，s)，5.64(2H，s)，6.55(1H，d，J＝8Hz)，6.94(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.34(1H，d，J＝2Hz)，7.97(1H，s).制备例28-2与制备例14-7同样，由3-〔4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基)-2-氯苯甲基〕-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(828mg)得到褐色粉末状3-〔4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基)-2-氯苯甲基〕-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(658mg)。1H-NMR(CDCl3)1.15(3H，t，J＝6Hz)，1.44(9H，s)，2.62(3H，s)，2.76(3H，s)，3.65(2H，q，J＝6Hz)，5.55(2H，s)，6.56(1H，d，J＝8Hz)，7.00(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.39(1H，d，J＝2Hz)，8.06(1H，s).MASS(ESI)m/z459(M).制备例29-1与制备例19-1同样，由2-氯-4-硝基苯甲醇(2.5g)与甲磺酰氯(1.68g)得到褐色晶体状2-氯-1-甲磺酰氧基甲基-4-硝基苯(3.56g)。1H-NMR(CDCl3)3.12(3H，s)，5.40(2H，s)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，8.18(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.79(1H，s).制备例29-2与制备例18-4同样，由2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(2.00g)与2-氯-1-甲磺酰氧基甲基-4-硝基苯(3.06g)得到白色晶体状3-(2-氯-4-硝基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(1.02g)、淡褐色晶体状1-(2-氯-4-硝基苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(330mg)。3-(2-氯-4-硝基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)2.55(3H，s)，3.99(3H，s)，5.73(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8Hz)，7.97(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，d，J＝8Hz)，8.16(1H，d，J＝8Hz)，8.33(1H，s).1-(2-氯-4-硝基苯甲基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)2.65(3H，s)，4.03(3H，s)，5.51(2H，s)，6.62(1H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，d，J＝8Hz)，8.01(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，8.39(1H，d，J＝2Hz).制备例29-3将3-(2-氯-4-硝基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(705mg)悬浊于乙醇(6ml)中，添加还原铁(655mg)、醋酸(2.11ml)，加热回流3小时。使用硅藻土过滤反应液，减压浓缩滤液。向残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液调节为碱性，用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，添加无水硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩滤液，得到白色粉末状3-(4-氨基-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(608mg)。1H-NMR(CDCl3)2.53(3H，s)，3.75(2H，s)，4.00(3H，s)，5.67(2H，s)，6.40(1H，dd，J＝2，8Hz)，6.64(1H，dd，J＝1，8Hz)，6.72(1H，d，J＝1Hz)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，8.12(1H，d，J＝8Hz).制备例29-4将3-(4-氨基-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(1.00g)溶解于醋酸(5.0ml)中，添加2，5-二甲氧基四氢呋喃(420mg)，加热回流2小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法处理残渣，用氯仿∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱。减压浓缩目的产物的部分，向残渣中添加乙酸乙酯(10.0ml)，加热后，放冷，过滤收集析出的晶体，得到3-(2-氯-4-(1-吡咯基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(641mg)。1H-NMR(CDCl3)2.58(3H，s)，4.00(3H，s)，5.69(2H，s)，6.34(2H，t，J＝2Hz)，6.74(1H，d，J＝8Hz)，7.03(2H，t，J＝2Hz)，7.14(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.49(1H，d，J＝2Hz)，8.08(1H，d，J＝8Hz)，8.16(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z381(M＋H)+.制备例29-5与制备例14-7同样，由3-(2-氯-4-(1-吡咯基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(450mg)得到淡黄色粉末状3-(2-氯-4-(1-吡咯基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(426mg)。1H-NMR(DMSO-d6)2.55(3H，s)，5.63(2H，s)，6.26(2H，t，J＝2Hz)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，7.41(2H，t，J＝2Hz)，7.47(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.87(1H，d，J＝2Hz)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z365(M－H)-.制备例30-1与制备例14-4同样，由2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(3.00g)和2-氯-4-碘苯甲基溴(7.00g)得到白色粉末状3-(2-氯-4-碘苯甲基)-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(6.42g)。1H-NMR(DMSO-d6)2.51(3H，s)，2.63(3H，s)，3.85(3H，s)，5.50(2H，s)，6.30(1H，d，J＝8Hz)，7.58(1H，d，J＝8Hz)，7.88(1H，s)，7.95(1H，s)，制备例30-2与制备例25-2同样，由3-〔(2-氯-4-碘)苯甲基〕-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(2.00g)的呋喃-2-硼酸(608mg)得到无色晶体状3-〔2-氯-4-(2-呋喃基)苯甲基〕-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(1.58g)。1H-NMR(CDCl3)2.54(3H，s)，2.74(3H，s)，3.99(3H，s)，5.66(2H，s)，6.46(1H，m)，6.61(1H，d，J＝8Hz)，6.64(1H，d，J＝5Hz)，7.37(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.46(1H，d，J＝1Hz)，7.74(1H，d，J＝1Hz)，7.98(1H，s).MASS(ESI)m/z395(M＋1).制备例30-3与制备例14-7同样，由3-〔2-氯-4-(2-呋喃基)苯甲基〕-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(1.17g)得到无色固体状3-〔2-氯-4-(2-呋喃基)苯甲基〕-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(1.07g)。1H-NMR(DMSO-d6)2.52(3H，s)，2.64(3H，s)，5.61(2H，s)，6.56-6.63(2H，m)，7.06(1H，d，J＝5Hz)，7.54(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.77(1H，d，J＝1Hz)，7.85-7.90(2H，m).MASS(ESI)m/z380(M－1).制备例31-1在冰冷条件下，使2，4-二氯苯甲醛(3.5g)的硫酸(15ml)溶液达到10℃以下，用15分钟滴加发烟硝酸。冰冷条件下搅拌1小时后，将反应液注入到冰(50g)中。用乙酸乙酯萃取水层，用水、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤后，浓缩滤液，得到淡黄色晶体(4.39g)。用异丙基醚将其重结晶，得到淡黄色晶体状2，4-二氯-5-硝基苯甲醛(3.50g)。1H-NMR(CDCl3)7.73(1H，s)，8.44(1H，s).制备例31-2在冰冷条件下，向2，4-二氯-5-硝基苯甲醛(2.0g)的乙醇(20ml)溶液中加入硼氢化钠(688mg)。1小时后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤后，浓缩滤液，得到淡黄色固体(2.07g)。用快速硅胶柱色谱法(硅胶，80ml)对其进行处理。用己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～5∶1洗脱，得到淡黄色晶体状2，4-二氯-5-硝基苯甲醇(1.97g)。1H-NMR(CDCl3)2.08(1H，t，J＝5Hz)，4.82(2H，d，J＝5Hz)，7.57(1H，s)，8.15(1H，s).制备例31-3与制备例19-1同样，由2，4-二氯-5-硝基苯甲醇(1.96g)得到无色油状2，4-二氯-1-甲磺酰氧基甲基-5-硝基苯(2.75g)。1H-NMR(CDCl3)3.14(3H，s)，5.33(2H，s)，7.67(1H，s)，8.08(1H，s).制备例31-4与制备例14-4同样，由2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(1.69g)得到无色晶体状3-〔(2，4-二氯-5-硝基)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(2.19g)、淡黄色无定形的1-〔(2，4-二氯-5-硝基)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(473mg)。3-〔(2，4-二氯-5-硝基)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)2.64(3H，s)，4.00(3H，s)，5.64(2H，s)，7.57(1H，s)，6.68(1H，s)，8.08(1H，d，J＝8Hz)，8.16(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z395(M＋1).1-〔(2，4-二氯-5-硝基)苯甲基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)2.68(3H，s)，4.03(3H，s)，5.46(2H，s)，7.11(1H，s)，7.54(1H，d，J＝8Hz)，7.73(1H，s)，8.11(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z395(M＋1).制备例31-5
与制备例14-7同样，由3-〔(2，4-二氯-5-硝基)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(450mg)得到无色固体3-〔(2，4-二氯-5-硝基)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(382mg)。1H-NMR(DMSO-d6)2.57(3H，s)，2.64(3H，s)，5.66(2H，s)，7.58(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz)，8.16(1H，s).MASS(ESI)m/z381(M－1).制备例32-1与制备例29-3同样，由3-〔(2，4-二氯-5-硝基)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(1.5g)得到无色晶体状3-〔(5-氨基-2，4-二氯)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(1.25g)。1H-NMR(CDCl3)2.51(3H，s)，3.94(3H，s)，4.23(2H，brs)，5.47(2H，s)，6.02(1H，s)，7.25(1H，s)，7.26(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，8.04(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z365(M＋1).制备例32-2室温下，向3-〔(5-氨基-2，4-二氯)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(500mg)的甲酸溶液(5ml)中加入37％福尔马林(1.03ml)，加热回流。30分钟后，浓缩反应液，向残渣中加入氯仿、饱和碳酸氢钠水溶液。分离出有机层，再用氯仿萃取水层。合并有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，用快速硅胶柱色谱法(硅胶，50ml)处理残渣。用氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱，得到无色固体状的3-〔(2，4-二氯-5-(N，N-二甲基氨基))苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(489mg)。1H-NMR(CDCl3)2.58(6H，s)，2.62(3H，s)，4.01(3H，s)，5.60(2H，s)，6.70(1H，s)，7.41(1H，s)，8.06(1H，d，J＝8Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z393(M＋1).制备例32-3与制备例14-7同样，由3-〔(2，4-二氯-5-(N，N-二甲基氨基))苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(470mg)得到无色固体状的3-〔(2，4-二氯-5-(N，N-二甲基氨基))苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(410mg)。1H-NMR(DMSO-d6)2.54(6H，s)，2.59(3H，s)，5.56(2H，s)，6.76(1H，s)，7.60(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.12(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z377(M－1).制备例33-1将3-(4-氨基-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(300mg)、二碳酸二叔丁酯(476mg)、吡啶(143mg)、4-二甲氨基吡啶(22mg)和四氢呋喃(1.5ml)的混合物加热回流2小时。用乙酸乙酯和水将反应液分液，分离有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩干燥固化。用硅胶柱色谱法(氯仿洗脱)精制残渣，得到淡黄色油状的3-〔4-(N，N-二-(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(420mg)。1H-NMR(CDCl3)1.42(18H，s)，2.50(3H，s)，4.00(3H，s)，5.69(2H，s)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，6.92(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.29(1H，d，J＝2Hz)，8.06(1H，d，J＝8Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz).制备例33-2将3-(4-(N，N-二-(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(391mg)溶解在1，4-二氧六环(4ml)中，加入1N氢氧化钠水溶液(3.7ml)，室温下搅拌2天，80℃下搅拌2小时。向反应液中加入1N盐酸调节pH至4，加入水(40ml)，过滤收集析出的晶体，得到淡黄色晶体状的3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(261mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.46(9H，s)，2.50(3H，s)，5.54(2H，s)，6.57(1H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.73(1H，d，J＝2Hz)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.12(1H，d，J＝8Hz)，9.61(1H，s).制备例34-1与下述实施例65同样，由3-(4-氨基-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(300mg)，得到淡黄色粉末状3-(2-氯-4-(乙氧基羰基氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(315mg)。1H-NMR(CDCl3)1.29(3H，t，J＝7Hz)，2.53(3H，s)，3.99(3H，s)，4.21(2H，q，J＝7Hz)，5.60(2H，s)，6.53(1H，d，J＝8Hz)，6.97(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.68(1H，d，J＝2Hz)，8.06(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z403(M＋1).制备例34-2与制备例14-7同样，由3-(2-氯-4-(乙氧基羰基氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(312mg)，得到淡黄色粉末状3-(2-氯-4-(乙氧基羰基氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(319mg)。1H-NMR(CDCl3)1.31(3H，t，J＝7Hz)，2.63(3H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，5.55(2H，s)，6.62(1H，d，J＝8Hz)，7.06(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.72(1H，d，J＝2Hz)，8，16(1H，d，J＝8Hz)，8.22(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z387(M－1).制备例35-1
向3-(4-氨基-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(300mg)的二氯甲烷(3.0ml)溶液中加入三乙胺(110mg)。冰冷条件下，向该悬浊液中加入戊酰氯(115mg)，直接搅拌30分钟，再在室温下搅拌7小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取2次。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。向得到的残渣中加入己烷使之结晶，过滤收集，减压干燥，得到淡黄色晶体状的3-(2-氯-4-(N-戊酰氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(328mg)。1H-NMR(CDCl3)0.88(3H，t，J＝7Hz)，1.28-1.42(2H，m)，1.62-1.73(2H，m)，2.34(2H，t，J＝7Hz)，2，52(3H，s)，3.99(3H，s)，5.54(2H，s)，6.33(1H，d，J＝8Hz)，7.07(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.87(1H，d，J＝1Hz)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，8.16(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z415(M＋1).制备例35-2与制备例14-7同样，由3-(2-氯-4-(N-戊酰氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(300mg)，得到金黄色晶体状的3-(2-氯-4-(N-戊酰氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(236mg)。1H-NMR(DMSO-d6)0.88(3H，t，J＝7Hz)，1.22-1.37(2H，m)，1.49-1.61(2H，m)，2.28(2H，t，J＝7Hz)，2.51(3H，s)，5.56(2H，s)，6.57(1H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，dd，J＝1，8Hz)，8.00(1H，d，J＝1Hz)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z399(M－1).制备例36-1向3-(4-氨基-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(300mg)的二氯甲烷(3.0ml)溶液中加入吡啶(143mg)。冰冷条件下，向该悬浊液中加入1-丁磺酰氯(156mg)，直接搅拌5分钟，再在室温下搅拌7小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取2次。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。向得到的残渣中加入甲醇使之结晶，过滤收集，减压干燥，得到黄土色晶体状的3-(4-(N-(1-丁磺酰基)氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(287mg)。1H-NMR(CDCl3)0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.35-1.49(2H，m)，1.74-1.86(2H，m)，2.53(3H，s)，3.10-3.17(2H，m)，3.99(3H，s)，5.61(2H，s)，6.34(1H，d，J＝8Hz)，6.90(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.31(1H，d，J＝1Hz)，8.07(1H，d，J＝8Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z451(M＋1).制备例36-2与制备例14-7同样，由3-(4-(N-(1-丁磺酰基)氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(265mg)，得到黄土色晶体状的3-(4-(N-(1-丁磺酰基)氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(235mg)。1H-NMR(DMSO-d6)0.81(3H，t，J＝7Hz)，1.25-1.40(2H，m)，1.54-1.66(2H，m)，3.07-3.15(2H，m)，3.57(3H，s)，5.56(2H，s)，6.60(1H，d，J＝8Hz)，7.05(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.34(1H，d，J＝1Hz)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.12(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z435(M－1).制备例37-1与制备例35-1同样，由3-(4-氨基-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(300mg)和叔丁基乙酰氯(128mg)，得到淡黄色晶体状的3-(2-氯-4-(N-(叔丁基乙酰基)氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(346mg)。1H-NMR(CDCl3)1.06(9H，s)，2.20(2H，s)，2.49(3H，s)，3.99(3H，s)，5.53(2H，s)，6.35(1H，d，J＝8Hz)，7.05(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.95(1H，d，J＝1Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z429(M＋1).制备例37-2与制备例14-7同样，由3-(2-氯-4-(N-(叔丁基乙酰基)氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(320mg)，得到淡黄色晶体状的3-(2-氯-4-(N-(叔丁基乙酰基)氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(346mg)。1H-NMR(DMS0-d6)0.99(9H，s)，2.16(2H，s)，3.57(3H，s)，5.56(2H，s)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，7.25(1H，dd，J＝1，8Hz)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.01(1H，d，J＝1Hz)，8.11(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z415(M＋1).制备例38-1与制备例4-5同样，由2-乙酰氨基-6-溴-3-硝基吡啶(1.00g)和4-(N，N-二-(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯苯甲基溴(2.10g)，得到淡黄色无定形的2-(N-乙酰基-N-(4-(N，N-二-(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯苯甲基)氨基)-6-溴-3-硝基吡啶(2.30g)。1H-NMR(CDCl3)1.42(18H，s)，2.19(3H，br.s)，5.38(2H，br.s)，7.06(1H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，br.s)，7.49(1H，br.s)，7.62(1H，d，J＝8Hz)，8.10(1H，d，J＝8Hz).制备例38-2与制备例4-6同样，由2-(N-乙酰基-N-(4-(N，N-二-(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯苯甲基)氨基)-6-溴-3-硝基吡啶(2.01g)，得到淡黄色油状3-(4-(N，N-二-(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯苯甲基)-5-溴-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的粗产物(2.01g)。制备例38-3将3-(4-(N，N-二-(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯苯甲基)-5-溴-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的粗产物(1.90g)溶解在1，4-二氧六环(19ml)中，加入1N氢氧化钠水溶液(7.0ml)，加热回流8小时。放冷后中和反应液， 室温下搅拌30分钟。过滤收集沉淀，用水洗涤，得到淡灰色粉末状的3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯苯甲基)-5-溴-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(1.45g)。1H-NMR(CDCl3)1.50(9H，s)，2.47(3H，s)，5.50(2H，s)，6.49(1H，br.s)，6.55(1H，d，J＝8Hz)，6.93(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.37(1H，d，J＝8Hz)，7.72(1H，br.s)，7.83(1H，d，J＝8Hz).MS(ESI)m/z452(M＋1).制备例38-4与制备例12-2同样，由3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯苯甲基)-5-溴-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(500mg)，得到淡黄色无定形的3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(621mg)。1H-NMR(CDCl3)1.50(9H，s)，2.54(3H，s)，4.00(3H，s)，5.61(2H，s)，6.56(1H，d，J＝8Hz)，6.60(1H，br.s)，6.91(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.72(1H，br.s)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz).MS(ESI)m/z431(M＋1).制备例38-5与制备例17-1同样，由3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(539mg)，得到淡黄色晶体状的3-(4-氨基-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯二盐酸盐(415mg)。1H-NMR(DMSO-d6)2.62(3H，s)，3.89(3H，s)，5.55(2H，s)，6.65-6.79(2H，m)，7.06(1H，s)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，8.25(1H，d，J＝8Hz).制备例38-6与下述实施例65同样，由3-(4-氨基-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯二盐酸盐(390mg)和氯甲酸异丙酯(173mg)，得到淡黄色晶体状的3-(2-氯-4-(N-(异丙氧基羰基)氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(310mg)。1H-NMR(CDCl3)1.28(6H，d，J＝7Hz)，2.53(3H，s)，3.99(3H，s)，4.95-5.05(1H，m)，5.62(2H，s)，6.58(1H，d，J＝8Hz)，6.98(1H，dd，J＝8Hz)，7.70(1H，s)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz).MS(ESI)m/z417(M＋1).制备例39与制备例14-7同样，由3-(2-氯-4-(N-(异丙氧基羰基)氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(300mg)，得到淡黄色晶体状的3-(2-氯-4-(N-(异丙氧基羰基)氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(178mg)。1H-NMR(DMSO-d6)1.23(6H，d，J＝7Hz)，2.50(3H，overlapped with DMSO-d6)，4.80-4.94(1H，m)，5.55(2H，s)，6.58(1H，d，J＝8Hz)，7.25(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.71(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.12(1H，d，J＝8Hz).制备例40-1冰冷条件下，向3-(2-氯-4-(甲氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯二盐酸盐(418mg)、吡啶(396mg)和四氢呋喃(4.2ml)的混合物中滴加氯甲酸乙酯(0.115ml)，室温下搅拌6小时。用乙酸乙酯和水将反应混合物分液，用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥后，减压条件下浓缩干燥。将残渣在乙醚中粉碎，得到白色粉末状的3-(2-氯-4-(N-乙氧基羰基-N-甲氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(340mg)。1H-NMR(CDCl3)1.25(3H，t，J＝6Hz)，2.56(3H，s)，3.26(3H，s)，4.00(3H，s)，4.18(2H，q，J＝6Hz)，5.65(2H，s)，6.60(1H，d，J＝8Hz)，7.02(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.40(1H，d，J＝2Hz)，8.07(1H，d，J＝8Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz).MS(ESI)m/z417(M＋l).制备例40-2与制备例14-7同样，由3-(2-氯-4-(N-乙氧基羰基-N-甲氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(335mg)，得到白色粉末状的3-(2-氯-4-(N-乙氧基羰基-N-甲氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(287mg)。1H-NMR(CDCl3)1.26(3H，t，J＝6Hz)，2.65(3H，s)，3.26(3H，s)，4.19(2H，q，J＝6Hz)，5.57(2H，s)，6.60(1H，d，J＝8Hz)，7.08(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.45(1H，d，J＝2Hz)，8.18(1H，d，J＝8Hz)，8.24(1H，d，J＝8Hz).制备例41-1与下述实施例117同样，由3-(4-氨基-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(300mg)和异氰酸正丙酯(93mg)，得到黄色固形的3-(2-氯-4-(3-(正丙基)脲基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(220mg)。1H-NMR(CDCl3)0.86(3H，t，J＝7Hz)，1.42-1.58(2H，m)，2.49(3H，s)，3.15-3.25(2H，m)，3.97(3H，s)，5.49(2H，s)，5.92(1H，d，J＝8Hz)，6.84(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.32(1H，d，J＝1Hz)，8.11(1H，d，J＝8Hz)，8.17(1H，d，J＝8Hz).MS(ESI)m/z416(M＋1).制备例41-2与制备例14-7同样，由3-(2-氯-4-(3-(正丙基)脲基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(215mg)，得到黄色晶体状的3-(2-氯-4-(3-(正丙基)脲基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(136mg)。1H-NMR(DMSO-d6)0.85(3H，t，J＝7Hz)，1.35-1.50(2H，m)，2.50(3H，overlapped with DMSO-d6)，2.96-3.07(2H，m)，5.53(2H，s)，6.50(1H，d，J＝8Hz)，7.00(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.85(1H，d，J＝1Hz)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.12(1H，d，J＝8Hz).MS(ESI)m/z400(M－1).制备例42-1将3-(4-氨基-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(450mg)悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(391mg)、1-羟基苯并三唑(276mg)、4-溴丁酸(318mg)，室温下搅拌24小时。冰冷条件下，向反应液中加入水(50ml)，过滤收集析出的晶体，加热条件下减压干燥，得到淡黄色晶体状的3-(4-((4-溴丁酰基)氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(436mg)。1H-NMR(CDCl3-CD3OD)2.10-2.20(2H，m)，2.53(2H，t，J＝7Hz)，3.63(2H，t，J＝7Hz)，4.00(3H，s)，5.62(2H，s)，6.51(1H，d，J＝8Hz)，7.18(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.87(1H，d，J＝2Hz)，8.06(1H，d，J＝8Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz)制备例42-2将3-(4-((4-溴丁酰基)氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(425mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入碳酸钾(245mg)，60℃下搅拌2小时。冰冷条件下，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。向残渣中加入乙醇(10ml)，加热后放冷，过滤收集析出的晶体，加热条件下减压干燥，得到淡黄色晶体状的3-(2-氯-4-(2-氧代四氢-1H-吡咯-1-基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(235mg)。1H-NMR(CDCl3)2.11-2.22(2H，m)，2.54(3H，s)，2.61(2H，t，J＝7Hz)，3.80(2H，t，J＝7Hz)，4.00(3H，s)，5.66(2H，s)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，7.31(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.88(1H，d，J＝2Hz)，8.06(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz)制备例42-3与制备例14-7同样，由3-(2-氯-4-(2-氧代四氢-1H-吡咯-1-基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(215mg)，得到淡黄色晶体状的3-(2-氯-4-(2-氧代四氢-1H-吡咯-1-基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(194mg)。1H-NMR(DMSO-d6)1.98-2.09(2H，m)，2.47-2.52(5H，m)，3.78(2H，t，J＝7Hz)，5.60(2H，s)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.98-8.02(2H，m)，8.13(1H，d，J＝8Hz)制备例43-1与实施例65同样，由3-(4-氨基-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(450mg)和氯甲酸2-氯乙酯(253mg)，得到黄色晶体状的3-(2-氯-4-((2-氯乙氧基羰基)氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(471mg)。1H-NMR(CDCl3)2.59(3H，s)，3.70(2H，t，J＝7Hz)，3.98(3H，s)，4.41(2H，t，J＝7Hz)，5.60(2H，s)，6.48(1H，d，J＝8Hz)，7.01(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.64(1H，d，J＝2Hz)，8.11(1H，d，J＝8Hz)，8.18(1H，d，J＝8Hz)制备例43-2将3-(2-氯-4-((2-氯乙氧基羰基)氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(240mg)溶解在甲醇(3ml)中，室温下加入28％甲醇钠甲醇溶液(159mg)，60℃下搅拌2小时。冰冷条件下向反应液中加入1N盐酸中和，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯(5ml)，加热后放冷，过滤收集析出的晶体，加热条件下减压干燥，得到黄色晶体状的3-(2-氯-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(121mg)。1H-NMR(CDCl3)2.54(3H，s)，3.98-4.03(5H，m)，4.49(2H，t，J＝7Hz)，5.66(2H，s)，6.71(1H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.80(1H，d，J＝2Hz)，8.06(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz)制备例43-3与制备例14-7同样，由3-(2-氯-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(277mg)，得到淡黄色粉末状的3-(2-氯-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸和3-(2-氯-4-((2-羟乙基)氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯的混合物。制备例44-1
将发烟硝酸(26ml)冷却至-35℃，搅拌，在-35～-25℃下加入4-乙酰氨基-2-氯苯甲酸甲酯(6.5g)，直接搅拌3小时.将反应液置于冰冷条件下，注入H2O(260ml)，直接搅拌，过滤收集得到的晶体，用水洗涤，风干。用快速硅胶柱色谱法(硅胶100g)对其进行处理，得到淡黄色晶体状的4-乙酰氨基-2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯(5.32g)，得到黄色固体状的4-乙酰氨基-2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(ca.1.7g，22％ yield)。4-乙酰氨基-2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)2.34(3H，s)，3.96(3H，s)，8.83(1H，s)，9.06(1H，s).MS(ESI)m/z271(M－1).4-乙酰氨基-2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)2.23(3H，s)，3.96(3H，s)，7.99(1H，d，J＝8Hz).8.36(1H，d，J＝8Hz).MS(ESI)m/z271(M－1).制备例44-2与制备例16-5同样，由4-(N-乙酰氨基)-2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.67g)，得到淡黄色晶体状的4-(N-乙酰基-N-甲氨基)-2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.41g)。1H-NMR(CDCl3)1.88(3H，s)，3.17(3H，s)，4.00(3H，s)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz).制备例44-3与制备例4-6同样，由4-(N-乙酰基-N-甲氨基)-2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.39g)，得到无色固体状的4-氯-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.09g)。1H-NMR(CDCl3)2.67(3H，s)，3.76(3H，s)，3.96(3H，s)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.83(1H，d，J＝8Hz)。MASS(ESI)m/z239(M＋1).制备例44-4室温下，向4-氯-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.07g)的无水四氢呋喃(11ml)溶液中少量多次地加入硼氢化锂(198mg)。搅拌2小时后，将反应液加热至60℃。然后，每隔1小时添加氢硼化锂(99mg)，共计3次。用冰冷却反应液，用1N盐酸调节pH至2。室温下搅拌30分钟后，向混合物中加入氯仿。过滤收集析出的晶体，得到无色晶体状的4-氯-5-羟甲基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑(487mg)。用氯仿∶甲醇＝5∶1萃取滤液6次。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩。用异丙醚使残渣结晶，进一步得到无色晶体状的目的产物(417mg)。1H-NMR(DMSO-d6)2.54(3H，s)，3.73(3H，s)，4.66(2H，d，J＝5Hz)，5.26(1H，d，J＝5Hz)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，7，44(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z211(M＋1).制备例44-5与制备例19-1同样，由4-氯-5-羟甲基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑(885mg)，得到淡黄色固体状的4-氯-5-氯甲基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑(1.20g)。1H-NMR(CDCl3)2.75(3H，s)，3.78(3H，s)，4.87(2H，s)，7.24(1H，d，J＝8Hz)，7.39(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z229(M＋1).制备例44-6与制备例18-4同样，由2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(720mg)和4-氯-5-氯甲基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑(949mg)，得到无色固体状的3-〔(4-氯-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(465mg)、无色固体状的1-〔(4-氯-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(510mg).3-〔(4-氯-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)2.51(3H，s)，2.66(3H，s)，3.70(3H，s)，4.01(3H，s)，5.85(2H，s)，6.70(1H，d，J＝8Hz)，7.04(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z384(M＋1).1-〔(4-氯-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)2.67(3H，s)，2.69(3H，s)，3.72(3H，s)，4.02(3H，s)，5.60(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8Hz)，7.05(1H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，d，J＝8Hz)，8.04(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z384(M＋1).制备例44-7与制备例14-7同样，由3-〔(4-氯-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(450mg)，得到无色晶体状的3-〔(4-氯-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(370mg)。1H-NMR(DMSO-d6)2.48(3H，s)，2.59(3H，s)，3.72(3H，s)，5.75(2H，s)，6.60(1H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z368(M－1).制备例45-1
与制备例16-5同样，由4-乙酰氨基-2-氯-5-硝基安息香酸甲酯(1.5g)，得到淡黄色晶体状的4-(N-乙酰基-N-甲氨基)-2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯(1.19g)。1H-NMR(CDCl3)1.87(3/2H，s)，2.26(3/2H，s)，3.22(3/2H，s)，3.46(3/2H，s)，3.98(3/2H，s)，4.01(3/2H，s)，7.43(1/2H，s)，7.53(1/2H，s)，8.51(1/2H，s)，8.56(1/2H，s).MS(ESI)m/z287(M＋1).制备例45-2与制备例4-6同样，由4-(N-乙酰基-N-甲氨基)-2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯(489mg)，得到无色晶体状的6-氯-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(380mg)。1H-NMR(CDCl3)2.62(3H，s)，3.72(3H，s)，3.95(3H，s)，7.36(1H，s)，8.18(1H，s).MASS(ESI)m/z239(M＋1).制备例45-3与制备例23-1同样，由6-氯-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(370mg)，得到无色晶体状的6-氯-5-羟甲基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑(150mg)。1H-NMR(CDCl3)2.60(3H，s)，3.70(3H，s)，4.85(2H，s)，7.30(1H，s)，7.75(1H，s).MASS(ESI)m/z211(M＋1).制备例45-4与制备例19-1同样，由6-氯-5-羟甲基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑(140mg)，得到黄色油状的6-氯-5-氯甲基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑(150mg)。1H-NMR(CDCl3)2.66(3H，s)，3.74(3H，s)，4.83(2H，s)，7.38(1H，s)，7.79(1H，s).MASS(ESI)m/z229(M＋1).制备例45-5与制备例18-4同样，由2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(110mg)和6-氯-5-氯甲基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑(138mg)，得到淡黄色晶体状的3-((6-氯-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(135mg)、黄色油状的1-((6-氯-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯。3-((6-氯-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)2.51(3H，s)，2.52(3H，s)，3.69(3H，s)，3.97(3H，s)，5.76(2H，s)，6.85(1H，s)，7.37(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz).MS(ESI)m/z384(M＋1).制备例45-6与制备例14-7同样，由3-((6-氯-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(85mg)，得到淡黄色晶体状的3-((6-氯-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(70mg)。1H-NMR(DMSO-d6)2.56(3H，s)，2.73(3H，s)，3.90(3H，s)，5.76(2H，s)，6.95(1H，s)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.20(1H，d，J＝8Hz)，8.32(1H，s).MS(ESI)m/z370(M＋1).制备例46-1
与下述制备例49-1同样，由2，3，5-三氯吡啶(20g)得到淡黄色油状的3，5-二氯吡啶-2-甲酸乙酯(13.4g)。1H-NMR(CDCl3)1.44(1H，t，J＝7Hz)，4.48(2H，d，J＝7Hz)，7.84(1H，d，J＝1Hz)，8.54(1H，d，J＝1Hz).制备例46-2与制备例31-2同样，由3，5-二氯吡啶-2-甲酸乙酯(2.0g)，得到无色固体状的3，5-二氯-2-(羟甲基)吡啶(1. 43g)。1H-NMR(CDCl3)3.97(1H，t，J＝5Hz)，4.78(2H，d，J＝5Hz)，7.73(1H，d，J＝1Hz)，8.47(1H，d，J＝1Hz).制备例46-3与制备例19-1同样，由3，5-二氯-2-(羟甲基)吡啶(700mg)，得到淡黄色固体状的3，5-二氯-2-(甲磺酰氧基甲基)吡啶(1.01g)。1H-NMR(CDCl3)3.13(3H，s)，5.44(2H，s)，7.79(1H，d，J＝1Hz)，8.51(1H，d，J＝1Hz).制备例46-4与制备例18-4同样，由2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(586mg)和3，5-二氯-2-(甲磺酰氧基甲基)吡啶(1.01g)，得到淡黄色晶体状的3-〔(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(476mg)、褐色无定形的1-〔(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(193mg)。3-〔(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)2.54(3H，s)，3.97(3H，s)，5.74(2H，s)，7.77(1H，brs)，8.04(1H，d，J＝8Hz)，8.11(1H，d，J＝8Hz)，8.21(1H，d，J＝1Hz).
MASS(ESI)m/z351(M＋1).1-〔(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)2.71(3H，s)，4.00(3H，s)，5.51(2H，s)，7.64(1H，d，J＝8Hz)，7.79(1H，br s)，8.06(1H，d，J＝8Hz)，8.31(1H，brs).MASS(ESI)m/z351(M＋1).制备例46-5与制备例14-7同样，由3-〔(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(460mg)，得到淡褐色晶体状的3-〔(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔 4，5-b〕吡啶-5-甲酸(346mg)。1H-NMR(DMSO-d6)2.50(3H，s)，5.78(2H，s)，7.96(1H，d，J＝8Hz)，8.09(1H，d，J＝8Hz)，8.35-8.40(2H，m).MASS(ESI)m/z335(M－1).制备例47-1与制备例18-4同样，由2，7-二甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(150mg)和3，5-二氯-2-(甲磺酰氧基甲基)吡啶(225mg)，得到白色粉末状的3-((3，5-二氯吡啶-2-基)甲基)-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(237mg)。1H-NMR(CDCl3)2.54(3H，s)，2.73(3H，s)，3.96(3H，s)，5.73(2H，s)，7.75(1H，d，J＝1Hz)，7.94(1H，s)，8.21(1H，d，J＝1Hz).制备例47-2与制备例14-7同样，由3-((3，5-二氯吡啶-2-基)甲基)-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(234mg)，得到白色粉末状的3-((3，5-二氯吡啶-2-基)甲基)-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(207mg)。1H-NMR(CDCl3)2.68(3H，s)，2.75(3H，s)，5.64(2H，s)，7.80(1H，d，J＝1Hz)，8.00(1H，s)，8.26(1H，d，J＝1Hz).MS(ESI)m/z352(M＋1).制备例48-1由6-氨基-5-硝基烟酸(18.2g)，得到黄色晶体状的6-氨基-5-硝基烟酸乙酯(9.2g)。1H-NMR(CDCl3)1.41(3H，t，J＝7Hz)，4.40(2H，q，J＝7Hz)，8.95(1H，d，J＝2Hz)，9.01(1H，s).MASS(ESI)m/z210(M－1)制备例48-2与制备例31-2同样，由2-氯-6-苯基烟酸甲酯(2.5g)，得到无色固体状的2-氯-3-(羟甲基)-6-苯基吡啶(2.22g)。1H-NMR(CDCl3)2.04(1H，t，J＝5Hz)，4.83(2H，d，J＝5Hz)，7.39-7.53(3H，m)，7.71(1H，d，J＝8Hz)，7.92(1H，d，J＝8Hz)，7.96-8.04(2H，m).制备例48-3与制备例19-1同样，由2-氯-3-(羟甲基)-6-苯基吡啶(879mg)，得到无色固体状的2-氯-3-(甲磺酰氧基甲基)-6-苯基吡啶(1.10g)。1H-NMR(CDCl3)3.11(3H，s)，5.37(2H，s)，7.41-7.54(3H，m)，7.74(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，7.97-8.05(2H，m).制备例48-4与制备例18-4同样，由2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(700mg)和2-氯-3-(甲磺酰氧基甲基)-6-苯基吡啶(1.20g)，得到无色晶体状的3-〔(2-氯-6-苯基吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(603mg)、淡黄色晶体状的1-〔(2-氯-6-苯基吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(400mg)。3-〔(2-氯-6-苯基吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)2.63(3H，s)，4.00(3H，s)，5.71(2H，s)，7.15(1H，d，J＝8Hz)，7.39-7.52(3H，m)，7.54(1H，d，J＝8Hz)，7.91-8.00(2H，m)，8.09(1H，d，J＝8Hz)，8.16(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z393(M＋1).1-〔(2-氯-6-苯基吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)2.69(3H，s)，4.03(3H，s)，5.48(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8Hz)，7.41-7.52(3H，m)，7.54(1H，d，J＝8Hz)，7.60(1H，d，J＝8Hz)，7.94-8.00(2H，m)，8.11(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z393(M＋1).制备例48-5与制备例14-7同样，由3-〔(2-氯-6-苯基吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(580mg)，得到无色晶体状的3-〔(2-氯-6-苯基吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(523mg)。1H-NMR(DMSO-d6)2.59(3H，s)，5.66(2H，s)，7.17(1H，d，J＝8Hz)，7.43-7.54(3H，m)，7，87(1H，d，J＝8Hz)，7.97-8.05(2H，m)，8.15(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z377(M－1).制备例49-1氮气流下，向5，6-二氯烟酸(5.1g)的叔丁醇(50ml)悬浊液中加入三乙胺(2.7g)、二苯基磷酸叠氮化物(7.3g)，加热至80℃。8小时后，冷却反应液，加入水和乙酸乙酯，用水洗涤3次，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，浓缩滤液。用快速硅胶柱色谱法(硅胶、30ml)处理残渣。用己烷∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱，用己烷∶乙酸乙酯＝5∶1～2∶1洗脱，得到无色固体状的3-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-5，6-二氯吡啶(6.49g)。1H-NMR(CDCl3)1.53(9H，s)，6.58(1H，brs)，8.10(1H，d，J＝1Hz)，8.25(1H，brs).MASS(ESI)m/z263(M＋1).制备例49-2向3-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-5，6-二氯吡啶(2.7g)的无水乙醇(50ml)溶液中加入无水三乙胺(7.38g)、醋酸钯(1.75g)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(3.21g)。在反应容器中通入约1个大气压的一氧化碳，在60℃下搅拌。10小时后，向反应液中加入乙酸乙酯(250ml)，过滤除去不溶物。浓缩滤液，用快速硅胶柱色谱法(硅胶、500ml)处理残渣。用己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～5∶1～3∶1～2∶1洗脱，得到无色固体状的5-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯代吡啶-2-甲酸乙酯(5.85g)。1H-NMR(CDCl3)1.43(3H，t，J＝7Hz)，1.53(9H，s)，4.46(2H，q，J＝71Hz)，6.75(1H，brs)，8.27-8.35(2H，m).MASS(ESI)m/z301(M＋1).制备例49-3与制备例31-2同样，由5-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯代吡啶-2-甲酸乙酯(5.84g)，得到无色胶状的5-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯-2-羟甲基吡啶(4.65g)。1H-NMR(CDCl3)1.53(9H，s)，4.04(1H，t，J＝5Hz)，4.74(2H，d，J＝5Hz)，6.59(1H，brs)，8.14(1H，brs)，8.27(1H，d，J＝1Hz).MASS(ESI)m/z259(M＋1).制备例49-4与制备例19-1同样，由5-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯-2-羟甲基吡啶(4.63g)，得到紫色胶状的5-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯-2-(甲磺酰氧基甲基)吡啶(5.7g)。1H-NMR(CDCl3)1.53(9H，s)，3.08(3H，s)，5.41(2H，s)，6.77(1H，brs)，8.24(1H，brd，J＝1Hz)，8.30(1H，d，J＝1Hz).制备例49-5与制备例18-4同样，由2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(3.2g)和5-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯-2-(甲磺酰氧基甲基)吡啶(5.04g)，得到淡褐色固体状的3-〔(5-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(1.45g)、淡黄色晶体状的1-〔(5-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(400mg)。3-〔(5-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)1.51(9H，s)，2.48(3H，s)，3.95(3H，s)，5.66(2H，s)，7.52(1H，brs)，7.74(1H，d，J＝2Hz)，8.03(1H，d，J＝8Hz)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，8.24(1H，brs).MASS(ESI)m/z432(M＋1).1-〔(5-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)1.50(9H，s)，2.72(3H，s)，3.99(3H，s)，5.48(2H，s)，7.01(1H，brs)，7.67(1H，d，J＝8Hz)，8.03(1H，d，J＝8Hz)，8.09(1H，d，J＝1Hz)，8.29(1H，brs).MASS(ESI)m/z432(M＋1).制备例49-6与制备例14-7同样，由3-〔(5-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(400mg)，得到无色固体状的3-〔(5-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(384g)。1H-NMR(DMSO-d6)1.46(9H，s)，2.48(3H，s)，3.57(3H，s)，5.70(2H，s)，7.96(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，d，J＝8Hz)，8.15(1H，brs)，8.22(1H，d，J＝2Hz)，9.82(1H，brs).MASS(ESI)m/z416(M－1).制备例50-1与制备例17-1同样，由3-((5-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(1.04g)，得到淡橙色晶体状的3-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯三盐酸盐(1.02g)。1H-NMR(DMSO-d6)2.68(3H，s)，3.89(3H，s)，5.67(2H，s)，7.13(1H，d，J＝1Hz)，7.65(1H，d，J＝1Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz)，8.29(1H，d，J＝8Hz).MS(ESI)m/z332(M＋1).制备例50-2与实施例65同样，由3-((5-氨基-3-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯三盐酸盐(500mg)和氯甲酸乙酯(245mg)，得到淡黄色晶体状的3-((5-(N-(乙氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(326mg)。1H-NMR(CDCl3)1.32(3H，t，J＝7Hz)，2.48(3H，s)，3.94(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7Hz)，5.64(2H，s)，7.71(1H，d，J＝1Hz)，8.03(1H，d，J＝8Hz)，8.11(1H，d，J＝8Hz)，8.23(1H，s).MS(ESI)m/z404(M＋1).制备例50-3与制备例14-7同样，由3-((5-(N-(乙氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(326mg)，得到淡黄色晶体状的3-((5-(N-(乙氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(240mg)。1H-NMR(DMSO-d6)1.23(3H，t，J＝7Hz)，2.48(3H，s)，4.14(2H，q，J＝7Hz)，5.71(2H，s)，7.97(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，s)，8.26(1H，s).MS(ESI)m/z390(M＋1).制备例51-1与实施例65同样，由3-((5-氨基-3-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯三盐酸盐(500mg)和氯甲酸异丙酯(277mg)，得到淡黄色晶体状的3-((5-(N-(异丙氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(406mg)。1H-NMR(CDCl3)1.30(6H，d，J＝7Hz)，2.49(3H，s)，3.94(3H，s)，4.99-5.09(1H，m)，5.66(2H，s)，7.76(1H，d，J＝1Hz)，8.03(1H，d，J＝8Hz)，8.11(1H，d，J＝8Hz)，8.23(1H，s).MS(ESI)m/z418(M＋1).制备例51-2与制备例14-7同样，由3-((5-(N-(异丙氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(397mg)，得到淡黄色晶体状的3-((5-(N-(异丙氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(270mg)。1H-NMR(DMSO-d6)1.24(6H，d，J＝7Hz)，2.48(3H，s)，4.81-4.95(1H，m)，5.71(2H，s)，7.97(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，s)，8.26(1H，d，J＝1Hz).MS(ESI)m/z404(M＋1).制备例52-1与制备例31-2同样，由2，4-二氯吡啶-5-甲酸乙酯(3g)，得到无色晶体状的2，4-二氯-5-羟甲基吡啶(1.5g)。1H-NMR(CDCl3)4.82(2H，d，J＝5Hz)，7.39(1H，s)，8.48(1H，s).制备例52-2与制备例19-1同样，由2，4-二氯-5-羟甲基吡啶(660mg)，得到黄色油状的5-氯甲基-2，4-二氯吡啶(725mg)。1H-NMR(CDCl3)4.66(2H，s)，7.44(1H，s)，8.44(1H，s).制备例52-3与制备例18-4同样，由2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(650mg)和5-氯甲基-2，4-二氯吡啶(723mg)，得到淡黄色晶体状的3-((2，4-二氯吡啶-5-基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(640mg)、黄色油状的1-((2，4-二氯吡啶-5-基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯。3-((2，4-二氯吡啶-5-基)甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)2.62(3H，s)，4.00(3H，s)，5.65(2H，s)，7.45(1H，s)，7.93(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz).MS(ESI)m/z351(M＋1).制备例52-4与制备例14-7同样，由3-((2，4-二氯吡啶-5-基)甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(500mg)，得到淡黄色晶体状的3-((2，4-二氯吡啶-5-基)甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(385mg)。1H-NMR(CDCl3)2.68(3H，s)，5.59(2H，s)，7.50(1H，s)，7.84(1H，s)，8.20(1H，d，J＝8Hz)，8.25(1H，d，J＝8Hz).MS(ESI)m/z335(M－1).制备例53-1与制备例14-6同样，由3-氯-4-甲基苯酚(10.0g)，得到淡褐色油状的2-氯-4-(1-戊氧基)甲苯(16.3g)。1H-NMR(CDCl3)0.93(3H，t，J＝6Hz)，1.40(4H，m)，1.76(2H，m)，2.29(3H，s)，3.90(2H，t，J＝6Hz)，6.70(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.90(1H，d，J＝2Hz)，7.10(1H，d，J＝8Hz).制备例53-2与制备例4-2同样，由2-氯-4-(1-戊氧基)甲苯(16.2g)，得到淡黄色固体状的2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基溴(21.9g)。1H-NMR(CDCl3)0.93(3H，t，J＝6Hz)，1.40(4H，m)，1.76(2H，m)，3.93(2H，t，J＝6Hz)，4.58(2H，s)，6.77(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.92(1H，d，J＝2Hz)，7.32(1H，d，J＝8Hz).制备例53-3与制备例4-5同样，由2-(乙酰氨基)-6-溴-3-硝基吡啶(5.0g)和2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基溴(8.97g)，得到淡黄色固体状的2-{N-乙酰基-N-〔2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基〕氨基}-6-溴-3-硝基吡啶(8.84g)。1H-NMR(CDCl3)0.93(3H，t，J＝6Hz)，1.30-1.48(4H，m)，1.77(2H，m)，2.23(3H，br.s)，3.91(2H，t，J＝6Hz)，5.29(2H，br.s)，6.74-6.95(2H，m)，7.38-7.52(2H，m)，8.08(1H，d，J＝8Hz).制备例53-4与制备例4-6同样，由2-{N-乙酰基-N-〔2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基〕氨基}-6-溴-3-硝基吡啶(1.38g)，得到淡褐色晶体状的5-溴-3-(2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(820mg)。1H-NMR(CDCl3)0.92(3H，t，J＝7Hz)，1.28-1.49(4H，m)，1.68-1.83(2H，m)，2.48(3H，s)，3.90(2H，t，J＝6Hz)，5.49(2H，s)，6.58(1H，d，J＝9Hz)，6.66(1H，dd，J＝9，2Hz)，6.96(1H，d，J＝2Hz)，7.37(1H，d，J＝8Hz)，7.83(1H，d，J＝8Hz).MASS(ESI)m/z422，424(M＋1).制备例54-1与实施例65同样，由3-氯-4-甲基苯胺(158g)，得到灰色粉末状的3-氯-N-(乙氧基羰基)-4-甲基苯胺(227g)。1H-NMR(CDCl3)1.32(3H，t，J＝6Hz)，2.32(3H，s)，4.23(2H，q，J＝6Hz)，6.50(1H，br.s)，7.13(2H，s)，7.46(1H，s)制备例54-2与制备例16-5同样，由3-氯-N-(乙氧基羰基)-4-甲基苯胺(1g)，得到无色油状的3-氯-N-(乙氧基羰基)-N，4-二甲基苯胺(1g)。1H-NMR(CDCl3)1.24(3H，t，J＝7Hz)，2.35(3H，s)，3.27(3H，s)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，7.05(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.25(1H，d，J＝1Hz)MASS(ESI)m/z228(M＋1).制备例54-3与制备例4-2同样，由3-氯-N-(乙氧基羰基)-N，4-二甲基苯胺(1.0g)，得到褐色油状的4-溴甲基-3-氯-N-(乙氧基羰基)-N-甲基苯胺的粗产物(1.49g)。1H-NMR(CDCl3)1.29(3H，t，J＝6Hz)，3.29(3H，s)，4.20(2H，q，J＝6Hz)，4.58(2H，s)，7.18(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.33(1H，d，J＝2Hz)，7.40(1H，d，J＝8Hz)制备例54-4与制备例4-5同样，由2-(乙酰氨基)-6-溴-3-硝基吡啶(13.2g)和4-溴甲基-3-氯-N-(乙氧基羰基)-N-甲基苯胺(26.8g)，得到褐色油状的6-溴-2-(N-(2-氯-4-(N-乙氧基羰基-N-甲基氨基)苯甲基)乙酰氨基)-3-硝基吡啶(20.8g)。1H-NMR(CDCl3)1.29(3H，t，J＝6Hz)，2.20(3H，br.s)，3.29(3H，s)，4.20(2H，q，J＝6Hz)，5.34(2H，br.s)，7.10-J.65(4H，m)，8.10(1H，d，J＝8Hz)制备例54-5与制备例3-4同样，由6-溴-2-(N-(2-氯-4-(N-乙氧基羰基-N-甲氨基)苯甲基)乙酰氨基)-3-硝基吡啶(20.8g)，得到淡褐色粉末状的5-溴-3-(2-氯-4-(N-乙氧基羰基-N-甲氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(15.5g)。1H-NMR(CDCl3)1.25(3H，t，J＝6Hz)，2.50(3H，s)，3.29(3H，s)，4.19(2H，q，J＝6Hz)，5.53(2H，s)，6.56(1H，d，J＝8Hz)，7.04(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.35-7.45(2H，m)，7.86(1H.d.J＝8Hz)制备例55-1与实施例65同样，由3-(2-氯-4-(甲氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯二盐酸盐(175mg)和氯甲酸苯甲酯(107mg)，得到黄色油状的3-(4-(N-苯甲氧基羰基-N-甲氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(159mg)。1H-NMR(CDCl3)2.55(3H，s)，3.28(3H，s)，4.00(3H，s)，5.16(2H，s)，5.65(2H，s)，6.60(1H，d，J＝8Hz)，7.01(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.27-7.44(6H，m)，8.07(1H，d，J＝8Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz)MASS(ESI)m/z479(M＋1).制备例55-2与制备例14-7同样，由3-(4-(N-(苯甲氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸甲酯(207mg)，得到白色粉末状的3-(4-(N-(苯甲氧基羰基)-N-甲氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(132mg)。1H-NMR(CDCl3)2.63(3H，s)，3.30(3H，s)，5.17(2H，s)，5.57(2H，s)，6.60(1H，d，J＝8Hz)，7.07(1H，dd，J＝8and 2Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.45(1H，d，J＝2Hz)，8.17(1H，d，J＝8Hz)，8.24(1H，d，J＝8Hz)MASS(ESI)m/e463(M－H)-.
1H-NMR(CDCl3)1.39(3H，t，J＝7Hz)，2.68(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7Hz)，5.62(2H，s)，6.88(1H，d，J＝8Hz)，7.37-7.53(4H，m)，7.59(2H，J＝1，8Hz)，7.74(1H，J＝1Hz)，8.05-8.22(6H，m).
MS(ESI)m/z587(M－1).
与实施例1同样，由3-〔2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基〕-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(180mg)，得到无色晶体状的5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-〔2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基〕-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(169mg)。1H-NMR(CDCl3)0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.02(3H，t，J＝7Hz)，1.40-1.56(2H，m)，1.72-1.93(4H，m)，2.64(3H，s)，2.73(3H，s)，3.50-3.60(2H，m)，3.89(2H，t，J＝7Hz)，5.49(2H，s)，6.72(2H，s)，6.99(1H，br s)，7.99(1H，s)，9.88(1H，brs).MASS(ESI)m/z491(M－1).m.p.164-166℃.
与实施例1同样，由3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(200mg)和N-(1-丙基)磺酰胺(110mg)，得到无色晶体状的3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2-甲基-5-〔(1-丙氨基磺酰基)氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(209mg)。1H-NMR(CDCl3)0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.48-1.64(2H，m)，2.68(3H，s)，2.94-3.05(2H，m)，5.30(1H，brs)，5.63(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8Hz)，7.34-7.50(4H，m)，7.55(2H，br d，J＝8Hz)，7.71(1H，br s)，8.12(1H，d，J＝8Hz)，8.19(1H，d，J＝8Hz)，9.95(1H，brs).MASS(ESI)m/z496(M－1).m.p.208-2.09℃.
与实施例l同样，由3-〔(5-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酸(128mg)和l-戊磺酰胺(70mg)，得到无色晶体状的3-〔(5-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(126mg)。m.p.193-194℃1H-NMR(CDCl3)0.89(3H，t，J＝7Hz)，1.25-1.50(4H，m)，1.5l(9H，s)，1.84-1.96(2H，m)，2.72(3H，s)，3.5l-3.59(2H，m)，5.63(2H，s)，6.65(1H，brs)，7.06(1H，d，J＝8Hz)，8.09-8.15(2H，m)，8.25(1H，brs)，9.55(1H，brs).MASS(ESI)m/z549(M－1).
与实施例85同样，由3-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苯甲基)-2，7-二甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(172mg)，得到无色晶体状的3-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苯甲基)-2，7-二甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶钠盐(133mg)。m.p.175-178℃1H-NMR(DMSO-d6)0.83(3H，t，J＝8Hz)，1.18-1.46(4H，m)，1.50-1.64(2H，m)，2.46(3H，s)，2.58(3H，s)，2.99-3.09(2H，m)，5.59(2H，s)，6.45(1H，d，J＝8Hz)，7.35-7.46(4H，m)，7.51-7.60(2H，m)，7.78(1H，d，J＝1Hz)，7.85(1H，s).MASS(ESI)m/z547(M－Na－1).
工业实用性以上所述的本发明磺酰胺化合物及其可药用盐基于降血糖活性，作为用于预防、治疗耐糖能障碍、糖尿病(II型糖尿病等)、妊娠性糖尿病、糖尿病性并发症(例如糖尿病性坏疽、糖尿病性关节病、糖尿病性骨减少、糖尿病性肾小球硬化症、糖尿病性肾病、糖尿病性皮肤障碍、糖尿病性神经障碍、糖尿病性白内障、糖尿病性视网膜病等)、胰岛素抵抗性综合症(胰岛素受体异常、Rabson-Mendenhall综合症、矮妖精貌综合症、Kobberlig-Dunnigan综合症、Seip综合症、Lawrence综合症、Cushing综合症、肢端肥大症等)、多囊性卵巢综合症、高血脂、粥样动脉硬化、心血管疾病(心绞痛、心衰等)、高血糖(以例如摄食障碍等异常糖代谢为特征)、胰腺炎、骨质疏松、高尿酸血、高血压、炎症性肠疾病、表皮细胞分化异常伴有的皮肤疾病的药物制剂是有用的，并且基于cGMP-PDE(特别是PDE-V)抑制作用、平滑肌松弛作用、支气管扩张作用、血管扩张作用、平滑肌细胞抑制作用、过敏抑制作用等，作为用于预防、治疗心绞痛、肺高血压、淤血性心衰、肾小球疾病(例如糖尿病性肾小球硬化症等)、肾小管间质性疾病(例如FK506、环孢菌素等诱发的肾病等)、肾衰、血管狭窄(例如经皮性动脉成形术后)、末梢血管疾病、脑中风、慢性可逆性闭塞性疾病(例如支气管炎、哮喘(慢性哮喘、过敏性哮喘))、自身免疫性疾病、过敏性鼻炎、荨麻疹、青光眼、以肠运动性障碍为特征的疾病(例如过敏性肠综合症)、阳萎(例如器质性阳痿、精神性阳痿等)、肾炎、癌恶病质或PTCA后的再狭窄、恶病质(例如癌、结核、内分泌性疾病和艾滋病等慢性疾病中脂肪分解、肌肉变性、贫血、浮肿、食欲不振等引起的进行性体重减少)等的药物制剂也是有用的。而且，通过与retinoid组合，对于治疗包括癌、再狭窄、粥样动脉硬化在内的细胞增殖异常伴有的疾病是有用的。
本申请1999年8月9日、1998年12月24日以及1998年12月4日在日本申请的特愿平11-259283号、特愿平10-367540号以及特愿平10-346175号为基础，其内容也全部包括在本说明书中。
权利要求
1.通式(I)表示的磺酰胺化合物或其盐， 式中，R1为芳基或杂环基团，分别被至少一个选自下述的取代基取代(1)芳基、(2)可以被氧代或卤代的杂环基团、(3)卤素、(4)卤代(低级)烷基、(5)可以被环(低级)烷基取代的低级烷氧基、(6)可以被选自下述取代基中的至少一个取代的氨基，所述取代基是可以被环(低级)烷基取代的低级烷基、被保护的羧基、酰基、低级烷基氨基甲酰基以及低级烷磺酰基、(7)硝基以及(8)可以被芳基取代的低级炔基，R2为低级烷基或低级烷氧基，R3为氢原子或低级烷基，R4为可以被芳基或杂环基团取代的低级烯基、可以被羧基或被保护的羧基取代的芳基、可以被酰氧基取代的低级烷基、可以被低级烷基取代的氨基或者可以被卤素取代的杂环基团，A为低级亚烷基。
2.如权利要求1所述的磺酰胺化合物或其盐，其中R4是被杂环基团取代的低级烯基、被羧基或被保护的羧基取代的芳基、被酰氧基取代的低级烷基或可以被低级烷基取代的氨基。
3.如权利要求1所述的磺酰胺化合物或其盐，其中R1为吡啶基，并且被至少一个选自下述的取代基取代(1)芳基、(2)杂环基团、(3)卤素、(4)卤代(低级)烷基、(5)可以被环(低级)烷基取代的低级烷氧基、(6)可以被选自下述取代基中的至少一个取代的氨基，所述取代基是可以被环(低级)烷基取代的低级烷基、被保护的羧基、酰基以及低级链烷磺酰基、(7)硝基以及(8)可以被芳基取代的低级炔基。
4.如权利要求1所述的磺酰胺化合物或其盐，其为通式(IA)表示的化合物或其盐， 式中，R2为低级烷基或低级烷氧基，R3为氢或低级烷基，R4为可以被芳基或杂环基团取代的低级烯基、可以被羧基或被保护的羧基取代的芳基、可以被酰氧基取代的低级烷基、可以被低级烷基取代的氨基或者可以被卤素取代的杂环基团，R5为吡咯基、呋喃基、或被保护的羧基取代并且可以被低级烷基取代的氨基，X为卤素。
5.如权利要求4所述的磺酰胺化合物或其盐，其中R5是被保护的羧基和低级烷基取代的氨基。
6.如权利要求5所述的磺酰胺化合物或其盐，其中R2是低级烷基，R4是低级烷基或可以被低级烷基取代的氨基。
7.如权利要求1所述的磺酰胺化合物或其盐，其是3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2-甲基-5-〔(E)-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-〔(4-乙酰氧基丁烷)磺酰基氨基甲酰基〕-3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2-甲基-5-〔(4-乙氧基羰基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2-甲基-5-〔(4-羧基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-5-((1-丙氨基磺酰基)氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-((1-丁氨基磺酰基)氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-异丙氧基苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-异丙氧基苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-异丙氧基苯甲基)-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-丁氧基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-(1-丁氧基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-丁氧基)苯甲基)-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基)-2-甲基-5-〔(E)-(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-〔(5-溴噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酰基〕-3-〔2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基〕-2-甲基-5-〔(5-氯噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-((1-丙氨基磺酰基)氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-((1-丁氨基磺酰基)氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-((环戊基甲基)氧)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-((环戊基甲基)氧)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-乙氧基苯甲基)-2-乙基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-乙氧基苯甲基)-2-乙基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基)-2-乙基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基)-2-乙基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基)-2-乙基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基)-2-乙基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基)-2，7-二甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-〔2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基〕-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基)-2，7-二甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基〕-2，7-二甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-〔2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基〕-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基〕-2，7-二甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(乙基甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(甲基-(1-丙基)氨基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-((1-丁基)甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(二甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(乙基甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(甲基-(1-丙基)氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-((1-丁基)甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(甲基-(1-戊基)氨基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(N-(环己基甲基)甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(N-(环己基甲基)甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-溴-2-氯苯甲基)-2，7-二甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(乙基甲基氨基)苯甲基)-2，7-二甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基)甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基)甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2-乙氧基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2-甲基-5-〔(1-丙氨基磺酰基)氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基)甲基〕-2，7-二甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(2，6-二氯-3-吡啶基)甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(2，6-二氯-3-吡啶基)甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(甲基(新戊酰基)氨基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(乙氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-(环己基甲氧基)苯甲基)-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(环己基甲氧基)苯甲基)-2-乙基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-〔 2-氯-4-(2-呋喃基)苯甲基〕-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b)吡啶、3-〔2-氯-4-(2-呋喃基)苯甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔2-氯-4-(2-呋喃基)苯甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基)-2-氯苯甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔 4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(乙基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(N，N-二乙基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(N-乙基-N-(1-戊基)氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2，7-二甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2，7-二甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(甲基氨基)苯甲基)-2，7-二甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(N-甲基-N-丙基氨基)苯甲基)-2，7-二甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基)-2-氯苯甲基〕-2，7-二甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基)-2-氯苯甲基〕-2，7-二甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-吡咯基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-吡咯基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔2-氯-4-(环己基甲氧基)苯甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶钠盐、3-〔2-氯-4-(2-呋喃基)苯甲基〕-2，7-二甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔2-氯-4-(2-呋喃基)苯甲基〕-2，7-二甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔2-氯-4-(2-呋喃基)苯甲基〕-2，7-二甲基-5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2，4-二氯-5-硝基苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2，4-二氯-5-硝基苯甲基)-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔2，4-二氯-5-(N，N-二甲基氨基)苯甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔2，4-二氯-5-(N，N-二甲基氨基)苯甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(1-丁磺酰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶钠盐、3-(2-氯-4-(N-甲基-N-(1-丙氧基羰基)氨基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(N-甲基-N-(异丙氧基羰基)氨基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(乙氧基羰基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(N-戊酰氨基)苯甲基)-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(1-丁磺酰基)氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(N-(叔丁基乙酰基)氨基)苯甲基)-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(N-(异丙氧基羰基)氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((E)-1-戊烯-1-基磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-(N-(异丙氧基羰基)氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(N-乙氧基羰基-N-甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((E)-1-戊烯-1-基磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(2-氯-4-(N-乙氧羰基-N-甲基氨基)苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-氨基-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(1-丙氧基羰基)氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(异丙氧基羰基)氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3-(4-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-氨基-2-氯苯甲基)-5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-乙氧基羰基氨基-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-丁磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-((E)-1-戊烯-1-基磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-氨基-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-((E)-1-戊烯-1-基磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-乙氧基羰基氨基-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-((E)-1-戊烯-1-基磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-((E)-1-戊烯-1-基磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(3-(1-丙基)脲基)苯甲基)-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(1-甲基-3-(1-丙基)脲基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(((2-(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)乙基)氨基)苯甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(4-氯-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(4-氯-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-((6-氯-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-((3，5-二氯吡啶-2-基)甲基)-2，7-二甲基-5-((4-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-((3，5-二氯吡啶-2-基)甲基)-2，7-二甲基-5-(((E)-2-苯基乙烯磺酰基)氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(2-氯-6-苯基吡啶-3-基)甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(2-氯-6-苯基吡啶-3-基)甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(5-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(5-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-((E)-1-戊烯-1-基磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(5-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(3-氯-5-(N-(乙氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(3-氯-5-(N-(乙氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-((E)-1-戊烯-1-基磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(3-氯-5-(N-(乙氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(5-(N-(异丙氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(5-(N-(异丙氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-((E)-1-戊烯-1-基磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(5-(N-(异丙氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-((2，4-二氯吡啶-5-基)甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-((2，4-二氯吡啶-5-基)甲基)-2-甲基-5-((4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苯甲基)-2，7-二甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶钠盐、3-〔2-氯-4-(5-氯噻吩-2-基)苯甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔 4，5-b〕吡啶钠盐、3-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苯甲基)-2，7-二甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶钠盐、5-〔(5-溴噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酰基〕-3-(2-氯-4-苯基苯甲基)-2，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶钠盐、3-〔2-氯-4-(1-戊氧基)苯甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶钠盐、3-(4-(N-(乙氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶或3-(4-(N-(苯甲氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶。
8.如权利要求7所述的磺酰胺化合物或其盐，其是3-(2-氯-4-(1-丙氧基)苯甲基)-2，7-二甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基)甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-(N-(乙氧基羰基)-N-甲基氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔2-氯-4-(2-呋喃基)苯甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(2-氯-4-(1-吡咯基)苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-(4-N-(异丙氧基羰基)氨基)-2-氯苯甲基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(3，5-二氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(2-氯-6-苯基吡啶-3-基)甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔(5-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、3-〔2-氯-4-(5-氯噻吩-2-基)苯甲基〕-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲酰基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶、或3-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苯甲基)-2，7-二甲基-5-〔(4-甲基苯)磺酰基氨基甲酰基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶钠盐。
9.含有权利要求1所述的磺酰胺化合物或其可药用盐的药物组合物。
10.作为耐糖能障碍、糖尿病、妊娠性糖尿病、糖尿病性并发症、胰岛素抵抗性综合症、多囊性卵巢综合症、高血脂、粥样动脉硬化、心血管疾病、高血糖、胰腺炎、骨质疏松、高尿酸血、高血压、炎症性肠疾病、表皮细胞分化异常伴有的皮肤疾病、心绞痛、肺高血压、淤血性心衰、肾小球疾病、肾小管间质性疾病、肾衰、血管狭窄、末梢血管疾病、脑中风、慢性可逆性闭塞性疾病、自身免疫性疾病、过敏性鼻炎、荨麻疹、青光眼、以肠运动性障碍为特征的疾病、阳萎、肾炎、癌恶病质、PTCA后的再狭窄或恶病质的预防或治疗剂使用的药物制剂，含有权利要求1所述的磺酰胺化合物或其可药用盐。
11.权利要求1所述的磺酰胺化合物或可用药盐在制备耐糖能障碍、糖尿病、妊娠性糖尿病、糖尿病性并发症、胰岛素抵抗性综合症、多囊性卵巢综合症、高血脂、粥样动脉硬化、心血管疾病、高血糖、胰腺炎、骨质疏松、高尿酸血、高血压、炎症性肠疾病、表皮细胞分化异常伴有的皮肤疾病、心绞痛、肺高血压、淤血性心衰、肾小球疾病、肾小管间质性疾病、肾衰、血管狭窄、末梢血管疾病、脑中风、慢性可逆性闭塞性疾病、自身免疫性疾病、过敏性鼻炎、荨麻疹、青光眼、以肠运动性障碍为特征的疾病、阳萎、肾炎、癌恶病质、PTCA后的再狭窄或恶病质的预防和/或治疗剂中的用途。
12.预防和/或治疗耐糖能障碍、糖尿病、妊娠性糖尿病、糖尿病性并发症、胰岛素抵抗性综合症、多囊性卵巢综合症、高血脂、粥样动脉硬化、心血管疾病、高血糖、胰腺炎、骨质疏松、高尿酸血、高血压、炎症性肠疾病、表皮细胞分化异常伴有的皮肤疾病、心绞痛、肺高血压、淤血性心衰、肾小球疾病、肾小管间质性疾病、肾衰、血管狭窄、末梢血管疾病、脑中风、慢性可逆性闭塞性疾病、自身免疫性疾病、过敏性鼻炎、荨麻疹、青光眼、以肠运动性障碍为特征的疾病、阳萎、肾炎、癌恶病质、PTCA后的再狭窄或恶病质的方法，包括投给权利要求1所述的磺酰胺化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及通式(I)表示的磺酰胺化合物、其盐以及含有它们的药物组合物。上述化合物是对基于降血糖作用能够治愈的疾病以及基于cGMP－PDE抑制作用、平滑肌松弛作用、支气管扩张作用、血管扩张作用、平滑肌细胞抑制作用、过敏抑制作用能够治愈的疾病有效的预防、治疗药。
文档编号C07D471/04GK1335847SQ99816022
公开日2002年2月13日 申请日期1999年12月1日 优先权日1998年12月4日
发明者茅切浩, 阿部义人, 滨岛仁, 泽田仁, 石桥直树, 濑户井宏行, 奥照夫, 山崎则次, 井本隆文, 平邑隆弘 申请人:藤泽药品工业株式会社