吡唑衍生物及其盐的利记博彩app

专利名称：吡唑衍生物及其盐的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及与目前使用的抗肿瘤药具有不同化学结构的新型化合物及以该化合物为有效成分的抗肿瘤药，还涉及对耐5-FU类药物的肿瘤也显示有效性的高效抗肿瘤药。
背景技术：
目前，作为可以口服给药的抗肿瘤药，大多数使用5-FU类药物，但效果不能说很好，另外也发现了对5-FU类药物显示耐药性的肿瘤，因此希望开发出效果更高，对耐5-FU类药物的肿瘤也有效的药物。另外，与本发明有关的吡唑衍生物的抗肿瘤效果已记载于特开平9-48776号公报和WO98/32739号公报中。本发明提供稠合三环杂环取代的具有新型结构的吡唑衍生物，另外，本发明还提供在特开平9-48776号公报的嘧啶基、WO98/32739号公报的环烷基、苯基和单环杂环基团等中引入新取代基的新型化合物。
提供与目前使用的抗肿瘤药具有不同化学结构的、对耐5-FU类药物的肿瘤也显示有效性的高效抗肿瘤药。
发明公开本发明人经过悉心研究，结果发现新型结构的吡唑衍生物对耐5-FU类药物的肿瘤也显示有效性，具有较强的抗肿瘤效果。
另外，还发现该化合物对临床上成问题的P糖蛋白表达多药耐药菌株也有效果，从而完成了本发明。
本发明涉及通式(Ⅰ)表示的化合物及其盐。 〔式中，R1表示氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，烷基也可以具有作为取代基的卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基。
R2表示氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基、烷基或环烷基，该烷基和该环烷基也可以具有作为取代基的卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基。
R3表示氢原子、卤素原子、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，烷基也可以具有作为取代基的卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基。
R4表示氢原子、卤素原子、烷氧基、氨基、烷氨基、芳香基或烷基，烷基也可以具有作为取代基的卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基。
R5表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，烷基也可以具有作为取代基的卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基。
Q表示脒基、环烷基、苯基或单环杂环基团，这些脒基、环烷基、苯基和单环杂环基团也可以具有1个或多个作为取代基的选自烷基(也可以被卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代。)、卤素原子、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷氨基烷氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基和芳基的基团。
G表示稠合三环杂环，该稠合三环杂环也可以具有1个或多个作为取代基的选自烷基(也可以被卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代。)、卤素原子、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氨基、烷氨基、酰氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基和芳基的取代基。另外，稠合三环杂环也可以具有桥氧基。另外，稠合三环杂环也可以含有作为成环要素的羰基。〕但是，这些化合物及其盐中，〔G为稠合三环杂环，该稠合环的饱和或不饱和烃环或杂环用没有取代基的饱和烃环或饱和杂环表示的(Q为嘧啶基并在2位结合时除外)〕化合物及其盐除外。
另外，本发明还提供通式(Ⅰa)表示的化合物及其盐。 〔式中，R1、R2、R3、R4、R5和Q表示与上述相同的意思，G1表示稠合三环杂环，该稠合三环杂环由含氮杂环、饱和或不饱和烃环或杂环及苯环组成。
构成该稠合三环杂环的含氮杂环也可以有1个或多个作为取代基的选自烷基(也可以被卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代。)、卤素原子、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氨基、烷氨基、酰氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基和芳基的取代基。另外，含氮杂环也可以含有作为成环要素的羰基。
构成该稠合三环杂环的饱和或不饱和烃环或杂环也可以有1个或多个作为取代基的选自烷基(也可以被卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代。)、卤素原子、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氨基、烷氨基、酰氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基和芳基的取代基。另外，横跨成环的2个原子之间也可以有桥氧基。而且，饱和或不饱和烃环或杂环也可以含有作为成环要素的羰基。
构成该稠合三环杂环的苯环也可以有1个或多个作为取代基的选自烷基(也可以被卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代。)、卤素原子、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氨基、烷氨基、酰氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基和芳基的取代基。〕但是，这些化合物及其盐中，〔G1为稠合三环杂环，该稠合环的饱和或不饱和烃环或杂环用没有取代基的饱和烃环或饱和杂环表示的(Q为嘧啶基并在2位结合时除外)〕化合物及其盐除外。
上述通式(Ⅰ)或(Ⅰa)表示的化合物中，优选Q为嘧啶基，在其2位与吡唑环结合的化合物及其盐。
另外，上述通式(Ⅰ)或(Ⅰa)表示的化合物中，优选构成稠合三环杂环的饱和或不饱和烃环或杂环具有取代基的化合物及其盐。
另外，本发明还涉及通式(Ⅰb)表示的化合物及其盐。 {式中，R1、R2、R3、R4和R5与权利要求1中记载的含义相同，G2为基团-Z1-Z2〔式中，Z1为下式表示的含氮饱和杂环结构，其中也可以包含酮部分。 (X表示氮原子或CH。)另外，在该环上也可以具有1个或多个作为取代基的选自烷基(也可以被卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代。)、卤素原子、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基和芳基的取代基。
Z2表示苯基或杂环基团，这些苯基或杂环基团也可以具有1个或多个作为取代基的选自烷基(也可以被卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代。)、卤素原子、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氨基、烷氨基、酰氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基和芳基的取代基。〕或者，表示稠合三环杂环基团，该稠合三环杂环基团也可以有1个或多个作为取代基的选自烷基(也可以被卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代。)、卤素原子、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氨基、烷氨基、酰氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基和芳基的取代基。另外，该稠合三环杂环基团也可以有桥氧基。另外，稠合三环杂环也可以含有作为成环要素的羰基。
Q1表示环烷基、苯基或单环杂环基团，这些环烷基、苯基或单环杂环基团上也可以具有1个以上选自下述(A)的基团作为取代基，还可以进一步具有1个或多个选自(B)的基团作为取代基。
(A)具有取代基的烷基(该烷基取代基可以是选自三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基和芳基氨磺酰基的基团，也可以进一步具有1个以上选自上述的基团。)、基团-R71-R7〔R7表示单环的含氮杂环基团或环烷基，R71表示单键或碳原子数1至3的亚烷基，R7和R71(单键的场合除外。)各自独立，作为取代基可以具有1个或多个选自烷基(也可以具有1个或多个选自卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的取代基)、卤素原子、羟基、氨基、烷基氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的基团。〕基团-R72-R73-R74-R7〔R7表示单环的含氮杂环基团或环烷基，R72和R74各自独立，表示单键或碳原子数为1至3的亚烷基，R73表示氧原子或硫原子，R7、R72(单键的场合除外。)和R74(单键的场合除外。)各自独立，作为取代基可以具有1个或多个选自烷基(也可以有1个或多个选自卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的取代基)、卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的取代基。〕基团-R72-NR75-R74-R8〔R72和R74各自独立，表示单键或碳原子数为1至3的亚烷基，R75表示烷基(也可以具有1个或多个选自卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的取代基)、氢原子、羟基、烷氧基或-R74-R8,R8表示烷基磺酰基、芳基磺酰基、单环含氮杂环基团或环烷基，R8(烷基磺酰基和芳基磺酰基的场合除外。)、R72(单键的场合除外。)和R74(单键的场合除外。)各自独立，作为取代基可以有1个或多个选自烷基(也可以具有1个或多个选自卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的取代基)、卤素原子、羟基、氨基、烷基氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的取代基。〕基团-R81-R82-R9〔R81表示单键或碳原子数1至3的亚烷基，R82表示氧原子或硫原子，R81(单键的场合除外。)作为取代基可以具有1个或多个选自烷基(也可以有1个或多个选自卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的取代基)、卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的取代基。R9表示具有取代基的烷基，这些烷基的取代基是选自卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的基团，也可以进一步具有1个以上选自上述的基团。〕或基团-R81-NR83-R9〔R81表示单键或碳原子数为1至3的亚烷基，R81(单键的场合除外。)作为取代基可以有1个或多个选自烷基(也可以有1个或多个选自卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的取代基)、卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的取代基。R83表示烷基(也可以有1个或多个选自卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的取代基)、氢原子、羟基或烷氧基。R9表示具有取代基的烷基，这些烷基的取代基是选自卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的基团，也可以进一步具有1个以上选自上述的基团(但是，R81为单键、R83为氢原子、R9为烷氨基的场合除外)。〕(B)烷基(也可以被卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代。)、卤素原子、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷氨基烷氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基和芳基}
另外，通式(Ⅰ)、(Ⅰa)或(Ⅰb)表示的本发明化合物中，也包括烯基的双键部分为顺式和反式的任何一种物质。
另外，这些本发明的化合物也包括任意的立体异构体。
以下说明本说明书中使用的用语。
所谓“顺式”，表示R3和R4相对于双键结合在相同的一侧，所谓“反式”，表示R3和R4相对于双键在结合相反的一侧。
“羟基”也可以被保护基保护。
“氨基”也可以被保护基保护。
“烷基”、“烯基”和“炔基”并没有特别限定，可以是直链，也可以是支链，优选碳原子数1(烯基和炔基的场合碳原子数为2)至碳原子数6的基团。
“烷氧基”的烷基部分优选碳原子数1至6。
所谓“芳基”，表示从芳香烃的核上除去1个氢原子的1价基团，例如苯基、甲苯基、联苯基、萘基等。
“氨基烷基”的氨基可以结合在烷基的任意位置上。另外，烷基的碳原子数优选1至6。
所谓“烷氨基”，表示氨基被1个烷基取代，或者氨基被2个烷基取代(2个烷基可以相同，也可以不同。)得到的基团。另外，该烷基的碳原子数优选1至6。
所谓“烷基脲基”，表示1个烷基取代脲基，或者2个烷基取代脲基(2个烷基可以相同，也可以不同。)得到的基团。另外，该烷基的碳原子数优选1至6。
所谓“酰基”，表示在羰基(-CO-)上结合氢原子、烷基或芳基的基团，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等。另外，结合的烷基优选碳原子数1至6的物质，结合的芳基优选苯基。
所谓“杂环基团”，表示由单环或双环的饱和或不饱和杂环化合物衍生得到的基团，作为成环原子可以含有1个或多个选自氧原子、氮原子和硫原子的1种以上原子。单环杂环基团，例如由氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、呋喃、噻吩、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑、吡唑、咪唑啉、吡唑烷、噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、二氢吡啶、四氢吡喃、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、哌嗪、二噁烷、吡喃、吗啉、硫代吗啉等单环杂环化合物衍生得到的基团。双环杂环基团例如由苯并呋喃、中氮茚、苯并噻吩、吲哚、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、苯并二氢吡喃等双环杂环化合物衍生得到的基团。
所谓“含氮杂环”，表示必须包含1个氮原子作为构成杂环的原子的饱和或不饱和杂环，但作为其他成环原子，也可以包含1个或多个选自氧原子、氮原子和硫原子的1种以上原子。例如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、高哌嗪、四氢吡啶、吗啉、硫代吗啉、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等。
所谓“含氮杂环基团”，表示由上述“含氮杂环”衍生得到的基团。所谓“含氮饱和杂环”，表示上述“含氮杂环”中饱和的物质。所谓“稠合三环杂环基团”，表示由至少包括1个杂环的三个环构成的稠合环基。作为缩合三环杂环基团优选由邻位稠合化合物衍生得到的基团。所谓“邻位稠合”，表示构成多环化合物的2个环为只共有2个原子的结构，这种化合物中在结构式上存在1个以上的共有面和共有面数2倍的共有原子。
所谓“单键”表示单键结合，例如-R71-R7中，R71为单键时，实际上R71就没有了，全部成为-R7。
本说明书中记载“具有取代基”和“可以具有取代基”时，对取代基的位置并没有特别限定。
下面说明通式(Ⅰ)、(Ⅰa)或(Ⅰb)所示化合物(以下分别记作本发明化合物(Ⅰ)、(Ⅰa)或(Ⅰb)。对于其他通式也同样)的各个取代基。
R1优选氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、氨基、苯基或烷基，该烷基也可以有作为取代基的氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基。
R2优选羟基、烷氧基、氨基、烷基或环烷基，该烷基和该环烷基也可以具有作为取代基的卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基。
R3优选氢原子或烷基，该烷基也可以有作为取代基的氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基。
R4优选氢原子或烷基，该烷基也可以有作为取代基的氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基。
R5优选氢原子或烷基，该烷基也可以有作为取代基的氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基。
G表示稠合三环杂环基团。作为稠合三环杂环基团并没有特另限定，优选由含氮杂环、饱和或不饱和烃环或杂环、及苯环构成的物质。
另外，G可以有取代基，也可以没有，但优选有取代基。
对于稠合三环杂环G，本发明化合物(Ⅰa)的G1的构成要素限定于含氮杂环，饱和或不饱和烃环或杂环以及苯环。
构成G1的含氮杂环可以有取代基，也可以没有，但优选有取代基。这类取代基如后面所述。
以下说明本发明化合物(Ⅰb)的G2。
表示基团-Z1-Z2的场合，下式表示的含氮饱和杂环结构Z1优选5或6元环的大基团，特另优选由哌嗪、哌啶衍生得到的基团。 (式中，X表示氮原子或CH。)Z2的杂环基团优选5或6元环的大单环基团，更优选不饱和的基团。具体优选吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基。
Z2优选苯基或嘧啶基。该苯基和嘧啶基也可以有取代基，优选具有2个选自卤素原子、羟基、氰基和烷基(也可以被卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代。)的相同或不同的取代基。
Z2最优选具有2个选自卤素原子、羟基、氰基和烷基(也可以被卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代。)的相同或不同取代基的苯基。
G2为稠合三环杂环基团时，稠合三环杂环优选由含氮杂环、饱和或不饱和烃环或杂环、及苯环构成的物质。
G、G1或G2的稠合三环杂环基团优选具有构成稠合三环杂环基团的含氮杂环的氮原子作为游离原子价。
构成G、G1或G2的稠合三环杂环基团的含氮杂环优选6元环的大物质，具体为哌嗪、哌啶和四氢吡啶。另外，也优选哌嗪、哌啶和四氢吡啶中含有羰基作为成环要素的物质。
构成G、G1或G2的稠合三环杂环基团的饱和或不饱和烃环或杂环，优选5至7元环的大环物质，特别优选6元环的物质。另外，也优选含有羰基作为成环要素的物质。
G、G1或G2的稠合三环杂环基团的具体结构优选下式表示的物质。 (式中，X1表示氧原子、硫原子、NH、CH2或C=O,m和n分别独立，表示0或1至2的整数。另外， 表示的部分结构也可以形成含有双键的不饱和环。另外，X1与相邻的碳原子形成双键时，X1为N或CH。)另外，如果具体描述 表示的结构，可以举出下面的物质。
上述具体例子中优选下面的物质。 作为构成G、G1或G2的稠合三环杂环基团的含氮杂环部分的取代基，优选烷基(也可以被卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代。)、羟基、烷氧基和氨基。
作为构成G、G1或G2的稠合三环杂环基团的饱和或不饱和烃环部分或杂环部分的取代基，优选烷基(也可以被氨基、烷氨基、羟基或烷氧基取代。)、羟基、烷氧基、氨基和烷氨基。
另外，也优选横跨2个成环碳原子之间有桥氧基的基团。
作为构成G、G1或G2的稠合三环杂环基团的苯环的取代基，优选烷基(也可以被氨基、烷氨基、羟基或烷氧基取代。)、卤素原子、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基和氰基。
m和n优选m与n合计为0、1和2的场合，特别优选为1的场合。
Q或Q1优选单环杂环基团。
Q或Q1的单环杂环基团优选不饱和基团，更优选5或6元环的大环基团。
Q或Q1的单环杂环基团最优选5或6元环大的不饱和单环杂环基团中含有1个以上氮原子作为构成杂环的原子的含氮杂环基团，具体例如由吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪得到的物质。但是，Q为嘧啶时，G或G1为稠合三环杂环，该缩合环的饱和或不饱和烃环或杂环用没有取代基的饱和烃环或饱和杂环表示(Q为嘧啶基并在2位结合的场合除外。)的化合物及其盐不包含在本发明化合物(Ⅰ)和(Ⅰa)中。
Q1必须具有1个以上选自(A)的取代基，另外也可以具有选自(B)的取代基。(B)中优选烷基、氨基、烷氨基、羟基或烷氧基，该烷基也可以具有1个或多个选自卤素原子、羟基、氨基、烷基氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的取代基。
作为本发明化合物(Ⅰ)、(Ⅰa)或(Ⅰb)优选反式(R3和R4相对于双键结合在相反一侧)。
本发明化合物(Ⅰ)可以采用各种方法制备，代表性的制备方法如下所示。 (R1、R2、R4、Q和G与上述相同。)也就是说，用曼尼希反应(Mannich reaction)处理化合物(Ⅱ)和碱性化合物H-G得到化合物(Ⅲ)，将化合物(Ⅲ)还原衍生得到化合物(Ⅳ)，然后脱水能够得到目的化合物(Ⅰ)。
以下详细说明各反应。曼尼希反应(Mannich reaction)通过在溶剂中，在缩合剂存在的条件下，处理化合物(Ⅱ)和碱性化合物H-G能够得到化合物(Ⅲ)。碱性化合物H-G可以作为盐酸盐和氢溴酸盐等盐使用。
缩合剂例如低聚甲醛、甲醛等。
可以使用的溶剂例如甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂，N,N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂，氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等卤代烃类溶剂，乙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂。另外，也可以使用其混合溶剂。
反应温度通常可以在-20℃至150℃的范围内，优选0℃至100℃的范围。
反应时间通常可以在5分钟至120小时的范围内，优选30分钟至72小时的范围。还原反应通过还原化合物(Ⅲ)能够得到相应的化合物(Ⅳ)。
还原只要采用本领域常用的方法进行即可。例如，在还原剂存在条件下处理的方法和在催化剂存在条件下加氢的方法等。
还原剂例如氢硼化物和氢铝化物，例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化锂铝等。另外，催化剂例如钯、阮内镍、氧化铂等。
能够使用的溶剂可以根据还原剂适当选择，例如甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂，N,N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂，氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等卤代烃类溶剂，乙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类溶剂。另外，也可以使用其混合溶剂。
反应温度通常可以在-20℃至150℃的范围，优选0℃至100℃的范围。
反应时间通常可以在5分钟至72小时的范围，优选10分钟至24小时的范围。脱水反应通过对化合物(Ⅳ)进行脱水反应能够得到目的化合物(Ⅰ)。
脱水只要采用本领域常用的方法进行即可。例如，在酸存在条件下加热的方法等。
在这种方法中能够使用的酸可以是有机酸和无机酸中的任何一种。无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸、硫酸氢钾等，有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸等。作为酸优选无机酸。另外也可以使用氧化铝。
反应也可以使用溶剂进行，例如N,N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂，氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等卤代烃类溶剂，乙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类溶剂。另外，也可以使用其混合溶剂。
反应温度通常可以在-20℃至150℃的范围，优选0℃至100℃的范围。
反应时间通常可以在5分钟至72小时的范围，优选10分钟至24小时的范围。
采用以上所示的合成方法可以合成R3为氢原子、烯基部分为反式的化合物，R3为烷基的化合物或烯基部分是顺式的化合物可以采用以下所示的方法合成。 (A表示氯原子、溴原子或碘原子，R1、R2、R3、R4、R5、Q和G与上述相同。)也就是说，化合物(Ⅱa)和化合物(Ⅴ)通过维蒂希反应(wittigreaction)能够得到通式(Ⅰ)表示的化合物。
以下详细说明上图所示的制备方法。
在溶剂中使化合物(Ⅴ)和叔膦反应，在溶剂中用碱处理得到的鏻盐后，加入化合物(Ⅱa)能够得到化合物(Ⅰ)。
能够使用的叔膦如三苯基膦、三(正丁基)膦等。
碱如正丁基锂、苯基锂、氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
能够使用的溶剂如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类溶剂，甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂，N,N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂，氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等卤代烃类溶剂。另外，也可以使用其混合溶剂。
反应温度通常可以在30℃至150℃的范围，优选50℃至100℃的范围。
反应时间通常可以在5分钟至72小时的范围，优选10分钟至24小时的范围。
上述本发明化合物(Ⅰ)的制备方法中，通过使用在碱性化合物H-G和化合物(Ⅴ)中用G1代替G取代的物质，按照与上述同样的方法能够制备本发明化合物(Ⅰa)。另外，使用化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅱa)中用Q1代替Q的物质，并且使用碱性化合物H-G和化合物(Ⅴ)中用G2代替G取代的物质，按照与上述本发明化合物(Ⅰ)同样的方法能够制备本发明化合物(Ⅰb)。
作为原料化合物的化合物(Ⅱ)和(Ⅱa)、碱性化合物H-G以及化合物(Ⅴ)是公知的化合物，或根据公知的方法，例如特开平9-48776号公报、特公昭54-17760号公报、特公昭50-5198号公报、特开平8-269057号公报、特开平6-279442号公报、特表平9-504789号公报、特开昭50-58234号公报、特开昭52-83397号公报、特公昭46-33032号公报、印度化学会志，第13卷，462页(1975年)、印度化学会志，Sect.B,25B(12),1231-1233页(1986年)、印度化学会志，Sect.B,17B(3),244-245页(1979年)、药物化学杂志，第13卷，516页(1970年)、印度化学会志，第7卷，833页(1969年)、Helvetica HemicaActa，第20卷，1388页(1937年)、WO98/00134号公报、WO98/00401号公报、US4367335号公报、德国专利第1901262号公报、瑞士专利第500213号公报等，或本领域普通技术人员参考这些文献采用常用方法易于合成的化合物。
另外，也可以如下所示经由烯丙基化后，经过还原性氨基化反应或取代反应得到目的产物(Ⅰ)。同样，通过使用碱性化合物H-G中G被G1取代的物质，按照与上述本发明化合物(Ⅰ)相同的方法能够制备本发明化合物(Ⅰa)，通过使用化合物(Ⅱa)中用Q1代替Q的物质，并使用碱性化合物H-G中用G2代替G取代的物质，按照与上述本发明化合物(Ⅰ)相同的方法能够制备本发明化合物(Ⅰb)。 (M表示金属，例如碱金属、碱土金属、锡、锌、镍等，R表示羟基的保护基，R1、R2、R3、R5、Q和G与前述相同。)也就是说，使化合物(Ⅱa)与适当的碱金属化合物反应，或在路易斯酸存在条件下与烯丙基硅烷进行加成反应并保护所得化合物(Ⅵ)的羟基，得到化合物(Ⅶ)，氧化该物质得到化合物(Ⅷ)。用还原性氨基化反应处理得到的化合物(Ⅷ)和碱性化合物H-G后，必要时脱去保护基，进行脱水反应能够得到化合物(Ⅰ)。另外，化合物(Ⅹ)也可以通过下述方法得到使化合物(Ⅷ)进行还原反应或与金属烷基化物作用，得到化合物(Ⅸ)，再将羟基变为离去基团，与碱性化合物H-G进行取代反应。
以下面说明各步反应。加成反应通过在溶剂中使化合物(Ⅱa)与适当的碱金属反应，或在路易斯酸(四氯化钛等)存在条件下与烯丙基硅烷进行加成反应，能够得到化合物(Ⅵ)。
反应中可以使用的碱金属化合物例如烯丙基锂、烯丙基卤化镁、烯丙基锡化合物。
可以使用的烯丙基硅烷例如烯丙基三烷基硅烷、丙烯基三芳基硅烷等。
可以使用的路易斯酸例如四氯化钛等。
能够使用的溶剂如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂，己烷、戊烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂或它们的混合溶剂。另外，在使用烯丙基锡化合物时，也可以使用水、含水醚类溶剂。
反应温度通常可以在-78至100℃的范围，优选-78至70℃的范围。
反应时间通常可以在5分钟至120小时的范围，优选30分钟至48小时的范围。羟基的保护反应化合物(Ⅵ)的羟基可以用本领域中常用的保护基保护。
作为保护基，例如甲氧基甲醚、甲基硫基甲醚、苯甲氧基甲醚等取代甲醚类保护基，1-甲氧基乙醚、2,2,2-三氯乙醚等取代乙醚类保护基，苯甲醚、对甲氧基苯甲醚等取代苯甲醚类保护基，三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等甲硅烷基醚类保护基，乙酰基等酯类保护基，甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基等羧酸酯类保护基等。氧化反应为了从化合物(Ⅶ)得到化合物(Ⅷ)，只要采用本领域中常用的方法进行即可，例如，经使用四氧化锇等氧化剂的化学理论量氧化或使用共氧化剂的催化氧化反应处理，经由二醇后，采用高碘酸分解等一般的氧化反应处理，可以得到化合物(Ⅷ)。另外，通过在溶剂中对化合物(Ⅶ)进行还原处理所伴有的一般性臭氧分解，也可以得到化合物(Ⅷ)。
二醇化反应中能够使用的氧化剂例如高锰酸钾、四氧化锇等，共氧化剂例如过氧化氢、过氧化氢水溶液、高氯酸、高氯酸钠等高氯酸盐类、N-甲基吗啉-N-氧化物、六氰铁(Ⅲ)酸钾等。
二醇化反应中能够使用的溶剂例如甲醇、乙醇、叔丁醇等醇类溶剂，丙酮、甲基乙基酮等酮类溶剂，二氯甲烷、二氯乙烷等含氯溶剂，乙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂，己烷、戊烷、苯等烃类溶剂，或水、以及它们的混合溶剂。二醇化反应的温度通常可以在-78至100℃的范围，优选-78至室温的范围。反应时间通常可以在5分钟至120小时的范围，优选30分钟至48小时的范围。
二醇的高碘酸分解只要使用高碘酸、高碘酸盐类等作为氧化剂，在甲醇、乙醇、叔丁醇等醇类溶剂，丙酮、甲基乙基酮等酮类溶剂，二氯甲烷、二氯乙烷等含氯溶剂，乙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂，己烷、戊烷、苯等烃类溶剂，或水、以及它们的混合溶剂等溶剂中处理即可。
高碘酸分解的反应温度通常可以在-20至100℃的范围，优选0℃至室温的范围。
反应时间通常可以在5分钟至120小时的范围，优选30分钟至48小时的范围。
臭氧分解中能够使用的溶剂例如甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂，丙酮、甲基乙基酮等酮类溶剂，二氯甲烷、二氯乙烷等含氯溶剂，乙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂，己烷、戊烷等烃类溶剂，或它们的混合溶剂。
臭氧分解的温度通常可以在-78至100℃的范围，优选-78至室温的范围。反应时间通常可以在5分钟至120小时的范围，优选30分钟至48小时的范围。还原性氨基化反应为了由化合物(Ⅷ)得到化合物(Ⅹ)，只要采用本领域中常用的方法进行即可。例如，使化合物(Ⅷ)与碱性化合物H-G反应后，再用还原剂处理，能够得到化合物(Ⅹ)。
作为能够使用的还原剂，可以使用氢化锂铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠等复合氢化物、二硼烷，或者在阮内镍、钯碳等催化剂存在条件下加氢。能够使用的溶剂例如甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂，乙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂，己烷、戊烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂，或它们的混合溶剂。
还原性氨基化反应的温度通常可以在-78至100℃的范围，优选-10℃至室温的范围。
反应时间通常可以在5分钟至120小时的范围，优选30分钟至48小时的范围。还原反应R5为氢原子的化合物(Ⅸ)可以通过还原化合物(Ⅷ)的羰基得到。
还原只要采用本领域中常用的方法进行即可。例如，在还原剂存在条件下处理的方法和在催化剂存在条件下加氢的方法。
还原剂例如硼氢化物和氢化铝化合物，例如，硼氢化钠、氢化锂铝等。催化剂如钯、阮内镍、氧化铂等。
该反应也可以使用溶剂，可以根据还原剂适当选择，例如甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂，N,N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂，氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等含氯溶剂，乙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂，己烷、戊烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂，或它们的混合溶剂。
反应温度通常可以在-78℃至100℃的范围，优选-78℃至室温的范围。
反应时间通常可以在5分钟至120小时的范围，优选30分钟至48小时的范围。烷基的加成反应R5为氢原子以外的化合物(Ⅸ)，可以通过使金属烷基化物对化合物(Ⅷ)作用得到。
烷基加成反应只要采用本领域中常用的方法进行即可。例如，用烷基锂和卤化烷基镁等处理的方法。
作为烷基金属化合物，例如甲基锂、乙基锂等烷基锂、碘化甲基镁、溴化乙基镁等卤化烷基镁。
该反应中也可以使用溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂，己烷、戊烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂，或它们的混合溶剂。
反应温度通常可以在-78℃至100℃的范围，优选-78℃至室温的范围。
反应时间通常可以在5分钟至120小时的范围，优选30分钟至48小时的范围。氨基的取代反应将化合物(Ⅸ)的羟基变为卤素或磺酸酯等离去基团后，通过与碱性化合物H-G进行取代反应能够得到对应的化合物(Ⅹ)。
为了将羟基变为卤素或磺酸酯等离去基团，只要采用本领域中常用的方法进行即可。作为卤化的方法，例如在二氯甲烷、氯仿等溶剂中用三卤化磷、五卤化磷等处理的方法，在N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环等溶剂中用氯化或溴化N,N-二甲基氯代钬(holminium)等vilsmeyer试剂处理的方法。作为磺酰化的方法，例如在溶剂中，适当碱存在的条件下，用甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯等处理的方法。
化合物(Ⅸ)的衍生物与碱性化合物H-G的取代反应只要采用本领域中常用的方法进行即可。例如，在碳酸钾等碱共存的条件下，在乙腈等溶剂中加热化合物(Ⅸ)的衍生物与碱性化合物H-G的混合物，这样能够得到取代化合物(Ⅹ)。脱保护反应化合物(Ⅹ)的羟基保护基在对所用保护基通常使用的脱保护反应条件下能够进行脱保护。脱水反应通过对化合物(Ⅺ)脱水，能够得到目的化合物(Ⅰ)。脱水只要采用本领域常用的方法进行即可。例如，在酸存在条件下加热的方法等。
作为能够使用的酸，可以是有机酸或无机酸中的任何一种。无机酸例如盐酸、硫酸、氢溴酸、硫酸氢钾等，有机酸例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸等。作为酸优选无机酸。另外，也可以使用氧化铝。
该反应也可以使用溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂，氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等卤代烃类溶剂，乙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类溶剂。另外，也可以使用它们的混合溶剂。
反应温度通常可以在-20℃至150℃的范围，优选0℃至100℃的范围。
反应时间通常可以在5分钟至72小时的范围，优选10分钟至24小时的范围。
另外，烯基部分为反式的化合物也可以通过下述方法得到。 (X2表示三烷基鏻基、二烷基磷酰基、二烷基膦酰基或三烷基亚正膦基，R1、R2、R3、R4、R5、Q和G与上述相同。)也就是说，化合物(Ⅱa)和化合物(Ⅻ)通过维蒂希反应(wittigreaction)得到α,β不饱和羰基化合物(ⅩⅢ)，该化合物与碱性化合物H-G通过还原性氨基化反应能够得到化合物(Ⅰ)。化合物(ⅩⅢ)为α,β不饱和醛时(式中R5=H)，也可以通过使化合物(Ⅱa)和化合物(Ⅻa)进行维蒂希反应(wittig reaction)得到α,β不饱和羧基化合物(ⅩⅢa)，对该化合物进行还原反应处理后，将得到的化合物(ⅩⅣ)氧化得到。另外，将化合物(ⅩⅢ)还原得到化合物(ⅩⅣ)，再将羟基变为离去基团，与碱性化合物H-G进行取代反应也可以得到化合物(Ⅰ)。
下面说明各阶段反应。维蒂希反应(Wittig reaction)为了由化合物(Ⅱa)得到化合物(ⅩⅢ)，只要采用本领域中常用的方法进行即可。例如，在溶剂中，通过在碱性反应条件下或中性反应条件下处理化合物(Ⅱa)和化合物(Ⅻ)能够得到化合物(ⅩⅢ)。
碱例如正丁基锂、苯基锂、氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
能够使用的溶剂如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类溶剂，甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂，N,N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂，氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等卤代烃类溶剂。另外，也可以使用它们的混合溶剂。
反应温度通常可以在30℃至150℃的范围，优选50℃至100℃的范围。
反应时间通常可以在5分钟至72小时的范围，优选10分钟至24小时的范围。还原性氨基化反应为了由化合物(ⅩⅢ)得到化合物(Ⅰ)，只要采用本领域中常用的方法进行即可。例如，使化合物(ⅩⅢ)与碱性化合物H-G反应后，再用还原剂处理，能够得到化合物(Ⅰ)。
作为能够使用的还原剂，可以用氢化锂铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠等复合氢化物。作为能够使用的溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂，乙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂，己烷、戊烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂，或它们的混合溶剂。
还原性氨基化反应的温度通常可以在-78℃至100℃的范围，优选-10℃至室温的范围。
反应时间通常可以在5分钟至120小时的范围，优选30分钟至48小时的范围。还原反应通过还原化合物(ⅩⅢ)的羰基或化合物(ⅩⅢa)的酯基能够得到对应的醇(ⅩⅣ)。还原只要采用本领域中常用的方法进行即可。例如，在还原剂存在条件下处理的方法。
还原剂例如硼氢化物和氢化铝化合物，优选氢化二异丁基铝。
该反应也可以使用溶剂，根据还原剂适当选择，例如甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂，N,N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等含氯溶剂，乙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂，己烷、戊烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂，或它们的混合溶剂。
反应温度通常可以在-78℃至100℃的范围，优选-78℃至室温的范围。
反应时间通常可以在5分钟至120小时的范围，优选30分钟至48小时的范围。氧化反应为了由化合物(ⅩⅣ)得到化合物(ⅩⅢ)，只要采用本领域中常用的方法进行即可。例如，在氧化剂存在条件下处理的方法。氧化剂例如氧化银、四乙酸铅、铬类氧化剂或锰类氧化剂等，优选二氧化锰。
该反应也可以使用溶剂，根据还原剂适当选择，例如丙酮、乙基甲基酮等酮类溶剂，N,N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂，氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等含氯溶剂，乙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂、己烷、戊烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂，吡啶等碱性溶剂，乙酸、磷酸等酸性溶剂或它们的混合溶剂。
反应温度通常可以在-78℃至100℃的范围。
反应时间通常可以在5分钟至120小时的范围，优选30分钟至48小时的范围。氨基的取代反应将化合物(ⅩⅣ)的羟基变为卤素或磺酸酯等脱离基后，通过与碱性化合物H-G进行取代反应能够得到对应的化合物(Ⅰ)。
为了将羟基变为卤素或磺酸酯等离去基团，只要采用本领域中常用的方法进行即可。
作为卤化的方法，例如在二氯甲烷、氯仿等溶剂中用三卤化磷、五卤化磷等处理的方法，在二氯甲烷、氯仿等溶剂中用六氯丙酮或四氯化碳和三苯基膦处理的方法，在N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环等溶剂中用氯化或溴化N,N-二甲基氯代钬等vilsmeyer试剂处理的方法。
作为磺酰化的方法，例如在溶剂中，适当碱存在的条件下，用甲磺酰氯、或对甲苯磺酰氯等处理的方法。
化合物(ⅩⅣ)的衍生物与碱性化合物H-G的取代反应只要采用本领域中常用的方法进行即可。例如，在碳酸钾等碱共存的条件下，在乙腈等溶剂中加热化合物(ⅩⅣ)的衍生物和碱性化合物H-G的混合物，能够得到化合物(Ⅰ)。
根据需要，使用盐酸、硫酸、磷酸等无机酸或甲酸、乙酸、甲磺酸等有机酸能够将本发明的化合物转变成生理上许可的盐。
另外，本发明化合物的游离体及盐有时也作为水合物存在。
本发明的抗肿瘤药可以通过静脉内注射、肌肉注射、皮下注射等各种注射剂，或口服给药等各种方法给药。这些给药方法中优选采用水性制剂的静脉内给药和口服给药。
水性制剂可以通过与可药用酸形成的酸加成产物制备。口服给药时，可以直接使用游离体，也可以使用盐的形式。
作为制剂的制备方法，可以根据给药方法选择适当的制剂，能够按照常用各种制剂的制备方法制备。
作为本发明抗肿瘤药剂型中的口服制剂，如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂和溶液剂、糖浆剂、酏剂、油性至水性的混悬液等。
作为注射剂，可以在制剂中使用稳定剂、防腐剂、溶解助剂，也可以在将含有这些助剂等的溶液收集在容器中后，通过冷冻干燥得到使用时调配的固态制剂。另外，可以在容器中收纳一次投药量，也可以在同一容器中收纳多次投药量。
作为液体制剂，如溶液、悬浊液、乳液等，在制备这些制剂时，作为添加剂也可以使用悬浊化剂、乳化剂等。
含有本发明化合物的抗肿瘤药，作为化合物每人每天给药一次，优选以适当的间隔反复操作。另外，投药量为1mg至3g，优选5mg至2g。
以下结合实验例说明上述得到的本发明化合物的抗肿瘤效果。实验例1在96孔微板上接种用含有10％牛胎儿血清、2mM L-谷氨酸、100μg/ml硫酸卡那霉素的RPMI 1640继代培养的肺癌株PC-12，使之达到1.0×103细胞/150μl/孔，24小时后添加被测物50μl/well。之后，培养3天，添加MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基-2H-四唑鎓溴化物)的5mg/ml溶液20μl/孔。4小时后，除去培养液，加入二甲基亚砜150μl/孔，在540nm处测定吸光度。抗肿瘤效果用使药物添加组的细胞增殖达到对照组50％时的药物浓度表示，即用GI50值(ng/ml)表示。
表1GI50值(ng/ml)PC-12实施例1的化合物 36.5实施例2的化合物 12.1实施例3的化合物 20.9实施例4的化合物 12.1实施例11的化合物 2.49实施例12的化合物 1.60实施例13的化合物 0.601实施例15的化合物 26.6实施例19的化合物 2.35实施例21的化合物 3.39实施例26的化合物 6.29实施例27的化合物 9.30实施例28的化合物 0.725实施例29的化合物 1.54实施例54的化合物 11.35-FU 35.5如表1所示，本发明合成的化合物具有抗肿瘤活性，可以用作治疗各种肿瘤的抗肿瘤药。试验例2《协调运动抑制试验》将RotaRod装置(夏目制作所)的旋转棒(直径3cm)的转速设定为10rpm，选择出在棒上停止60秒以上的小鼠(Blab/c)。通过口服给予被测物1、4和24小时后，将小鼠置于旋转棒上，60秒以内落下的小鼠为协调运动抑制作用阳性。结果如表2所示。表2．协调运动抑制试验T/C**化合物 给药量 1小时 4小时后 24小时后特愿平7-247096号的实施例2810mg3/10 8/10 0/1010mg×5次(IR 94％)* 3mg 6/10 3/10 0/10实施例13 12mg1/62/6 -***10mg0/60/6 -5mg×4次(IR 92％)*55mg0/60/6 -实施例54 30mg0/60/6 -10mg×4次(IR 89％)* 10mg0/60/6 -对照 0mg 0/60/6 0/6*将小鼠纤维肉瘤Meth A皮下移植(do)给小鼠，连续4次(4d-10)或5次(d7-11)口服被测物，在第17天解剖，判断抗肿瘤效果(IR)。**协调运动抑制阳性小鼠数/被测小鼠数***未实施本化合物组中，在先申请的专利(特愿平7-247096号)实施例22代表的化合物在下述条件下给小鼠口服给药时具有较强的协调运动抑制作用，所述条件是给予表现出抗肿瘤作用的最大耐受量附近的1次给药量(特愿平7-247096的实施例22中10mg的给药量)。另一方面，本专利申请的一系列化合物以显示IR58％以上药效的给药量或IR58％以上给药量的1次给药量给药时，完全不显示协调运动作用，或仅显示非常弱的作用。发明的最佳实施方式以下，结合实施例更详细地说明本发明(实施例的结构式中，Me表示甲基，Boc表示叔丁氧基羰基)。实施例13-[3-[1-(4-氨基-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉盐酸盐(异构体A) (1)2-肼基-4-(4-甲氧基苯甲基氨基)嘧啶向冷却到0℃的2,4-二氯嘧啶15.7g、碳酸钾14.4g和二甲基甲酰胺60ml组成的混合物中加入4-甲氧基苯甲基胺21ml后，室温下搅拌48小时。将反应液注入冰水中，搅拌1小时后，过滤收集析出物。将得到的固体溶解在四氢呋喃280ml中，加入80％肼水溶液44ml和碳酸钾23.5g后，加热回流24小时。冷却至室温后，减压浓缩反应液，向残渣中加入水，室温下搅拌1小时。过滤收集不溶物后，用水洗涤，干燥得到标题化合物17.1g。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.80(s,3H),4.45(br,2H),5.00-5.20(br,1H),5.78(d,1H,J=6Hz),6.16(br,1H),6.88(d,2H,J=9Hz),7.24(d,2H,J=9Hz),7.87(d,1H,J=6Hz)(2)1-[4-(4-甲氧基苯甲基氨基)-2-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑甲酸乙酯向含有乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯6.70g的乙醇溶液60ml中加入实施例1-(1)中得到的化合物7.35g，室温下搅拌30分钟后，加热回流2小时。冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法处理残渣，用己烷-乙酸乙酯(1∶2)的混合溶剂展开，通过浓缩含有目的物的组分，得到标题化合物8.64g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(t,3H,J=7Hz),2.92(s,3H),3.81(s,3H),4.31(q,2H,J=7Hz),4.51(br,2H),6.30(d,1H,J=6Hz),6.89(d,2H,J=9Hz),7.25(d,2H,J=9Hz),8.05(s,1H),8.25(d,1H,J=6Hz).(3)1-[4-(4-甲氧基苯甲基氨基)-2-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑甲醛氮气环境下，将含有实施例1-(2)所得化合物7.0g的二氯甲烷溶液120ml冷却至-78℃后，用30分钟向其中加入氢化二异丁基铝(1M己烷溶液)76ml，相同温度下搅拌5小时。向反应液中加入10％酒石酸钾水溶液100ml后，室温下搅拌15小时。用甲醇-氯仿(1∶9)混合溶剂萃取反应液后，干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入二氧六环120ml和活性二氧化锰14.9g后，室温下搅拌24小时。用硅藻土过滤除去不溶物后，浓缩滤液。向残渣中加入乙醚，室温下搅拌3小时后，过滤收集析出物，得到标题化合物5.38g。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.92(s,3H),3.81(s,3H),4.40-4.60(br,2H),6.33(d,1H,J=6Hz),6.90(d,2H,J=9Hz),7.25(d,2H,J=9Hz),8.10(s,1H),8.26(d,1H,J=6Hz),10.00(s,1H).(4)3-[1-[4-(4-甲氧基苯甲基氨基)-2-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯酸乙酯80℃下，将实施例1-(3)得到的化合物5.38g、(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦6.95g和甲苯80ml组成的混合物搅拌16小时。室温下搅拌反应液24小时后，过滤收集析出物，得到标题化合物4.45g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(t,3H,J=7H2),2.71(5,3H),3.81(s,3H),4.25(q,2H,J=7Hz),4.45-4.60(br,2H),6.26(d,1H,J=16Hz),6.28(d,1H,J=6Hz),6.89(d,2H,J=8Hz),7.25(d,2H,J=8Hz),7.61(d,1H,J=16Hz),7.92(s,1H),8.24(d,1H,J=6Hz)(5)3-[1-(4-氨基-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯酸乙酯将实施例1-(4)得到的化合物5.83g溶解在三氟乙酸150ml中，加热回流19小时。减压浓缩反应液后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用10％甲醇-氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。用乙醚洗涤残渣，得到白色粉末状标题化合物2.07g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(t,3H,J=7Hz),2.75(s,3H),3.15(brs,2H),4.25-4.27(m,2H),6.27(d,1H,J=16Hz),6.47(d,1H,J=6Hz),7.60(d,1H,J=16Hz),7.94(s,1H),8.14(d,1H,J=6Hz).(6)3-[1-(4-氨基-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯醛向实施例1(5)得到的化合物2.07g中加入二氯甲烷100ml，在氮气环境下，-78℃下，滴加氢化二异丁基铝(1M己烷溶液)25ml，相同温度下搅拌15分钟，冰温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和酒石酸钾水溶液，室温下搅拌，用10％甲醇-氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。再采用HP-20柱色谱法处理水层，用甲醇洗脱，与上述萃取物合并，浓缩。向残渣中加入1,4-二氧六环100ml和活性二氧化锰5.27g,50℃下搅拌16小时。用硅藻土过滤不溶物，再用氯仿-甲醇-水(7∶3∶1)的有机层洗涤，蒸馏除去溶剂。将残渣用乙醇-乙醚重结晶，得到微褐色粉末状标题化合物1.00g。
1H-NMR(CD3OD-CDCl3)δ:2.78(s,3H),6.39(d,1H,J=5Hz),6.56(dd,1H,J=16Hz,8Hz),7.44(d,1H,J=16Hz),7.96(5,1H),8.14(d,1H,J=5Hz),9.62(d,1H,J=8Hz)(7)7-氟-2-喹啉甲酸70℃下，用20分钟向7-氟喹哪啶9.64g、乙酸钠30g和乙酸60ml组成的混合物中加入由溴9.1ml和乙酸8ml组成的混合物。90℃下搅拌反应液1小时，冷却至室温后，减压浓缩。向残渣中加入水后，过滤收集不溶物，用水洗涤得到7-氟-2-三溴喹啉20.0g。向得到的化合物中加入浓硫酸200ml,125℃下搅拌20小时后，将反应液注入到约600ml的冰水中。向得到的酸性水溶液中加入28％氨水溶液，调节为碱性后加入1N磷酸水溶液，调节pH在4附近，用氯仿萃取。干燥有机层后浓缩，采用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用氯仿-甲醇(9∶1)的混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到标题化合物9.04g。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.52(t,1H,J=9Hz),7.80(d,1H,J=9Hz),7.97(dd,1H,J=6Hz,9Hz),8.27(d,1H,J=8Hz),8.43(d,1H,J=8Hz).(8)7-氟-2-[N-(1-苯乙基)氨基甲酰基]-1,2,3,4-四氢喹啉(非对映异构体A和非对映异构体B)将实施例1-(7)得到的化合物9.04g溶解在乙酸300ml中，加入氧化铂1.0g后，进行6小时的催化加氢。过滤除去不溶物，浓缩干燥滤液后，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解在二氯甲烷300ml中，加入(S)-(-)-1-苯乙胺8.5g、二甲基氨基吡啶8.6g和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐17g后，室温下搅拌20小时。依次用水、1N磷酸水溶液和饱和食盐水洗涤反应液后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法处理残渣，用乙酸乙酯-己烷(2∶5)混合溶剂展开，得到标题化合物的低极性异构体(非对映异构体A)5.78g和高极性异构体(非对映异构体B)5.17g。非对映异构体A:
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(d,3H,J=7Hz),1.85-1.94(m,1H),2.30-2.38(m,1H),2.50-2.59(m,1H),2.65-2.75(m,1H),3.96(q,1H,J=5Hz),4.19(d,1H,J=5Hz),5.12-5.20(m,1H),6.32(dd,1H,J=2Hz,10Hz),6.41(dt,1H,J=2Hz,8Hz),6.88(d,1H,J=8Hz),6.93(t,1H,J=8Hz),7.25-7.40(m,5H).非对映异构体B
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(d,3H,J=7Hz),1.83-1.91(m,1H),2.24-2.32(m,1H),2.37-2.45(m,1H),2.60-2.67(m,1H),4.01(q,1H,J=5Hz),4.24(d,1H,J=5Hz),5.10-5.17(m,1H),6.36(dd,1H,J=2Hz,10Hz),6.42(dt,1H,J=2Hz,8Hz),6.90(t,1H,J=8Hz),6.85-6.95(br,1H),7.15-7.30(m,5H).(9)7-氟-2-[N-(1-苯乙基)-N-叔丁氧基羰基氨基甲基]-1,2,3,4-四氢喹啉(非对映异构体A)将实施例1-(8)得到的非对映异构体A5.78g溶解在四氢呋喃80m1中，在0℃搅拌的条件下加入硼烷-二甲基硫醚的络合物16ml后，室温下搅拌3日。加入6N盐酸水溶液，搅拌1小时后用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用氯仿萃取后，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣溶解在二氧六环56ml中，加入二碳酸二叔丁酯5.5g后，室温下搅拌40小时。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法处理残渣，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分。得到标题化合物7.61g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.30(m,1H),1.53(s,9H),1.54(d,3H,J=9Hz),1.79-1.82(m,1H),2.50-2.70(m,2H),2.95-3.10(br,1H),3.18(dd,1H,J=14Hz,3Hz),3.25-3.45(br,1H),5.70-5.85(br,1H),6.19(td,1H,J=8Hz,2Hz),6.77(dd,1H,J=8Hz,7Hz),7.30-7.45(m,6H).(10)9-氟-3-(1-苯乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1-氧代吡嗪并[1,2-a]喹啉(非对映异构体A)将实施例1-(9)得到的化合物7.61g溶解在四氢呋喃50ml中，0℃搅拌的条件下加入吡啶2.45ml和氯代乙酰氯1.75ml后，室温下搅拌30分钟。向反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣溶解在四氢呋喃20ml中，加入三氟乙酸25ml后，室温下搅拌2小时，再在50℃下搅拌1小时。减压的条件下浓缩干燥反应液后，将残渣溶解在二甲基甲酰胺50ml中，加入碳酸钾4.6g,50℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温，用水稀释后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法处理残渣，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到标题化合物5.09g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(d,3H,J=7Hz),1.75-1.95(m,2H),2.25(dd,1H,J=12Hz,9Hz),2.80(dd,1H,J=8Hz,5Hz),2.96(ddd,1H,J=12Hz,5Hz,2Hz),3.07(d,1H,J=17Hz),3.37(q,1H,J=7Hz),3.58-3.65(m,1H),3.78(dd,1H,J=17Hz,2Hz),6.77(dd,1H,J=8Hz,2Hz),7.03(dd,1H,J=8Hz,6Hz),7.25-7.40(m,5H),7.93(dd,1H,J=12Hz,2Hz).(11)9-氟-3-(1-苯乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉(非对映异构体A)将氢硼化钠5.9g悬浊在四氢呋喃20ml中，加入三氟化硼乙醚络合物25.6ml进行调整的乙硼烷溶液中加入实施例1-(10)所得化合物5.09g的四氢呋喃溶液(30ml)，加热回流2小时。冷却反应液至0℃，加入6N盐酸水溶液后，80℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌48小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取后，用无水硫酸钠干燥有机层。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到标题化合物2.52g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(d,3H,J=6Hz),1.56-1.81(m,3H),2.18-2.25(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.70-2.78(m,2H),2.78-2.98(m,2H),3.18(dd,1H,J=11Hz,3Hz),3.35(q,1H,J=7Hz),3.66(d,1H,J=11Hz),6.34(td,1H,J=8Hz,2Hz),6.46(dd,1H,J=13Hz,2Hz),6.85(t,1H,J=8Hz),7.23-7.33(m,5Hz).(12)9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉(对映异构体A)将实施例1-(11)得到的化合物2.52g溶解在40ml甲醇中，加入甲酸铵2.54g和10％钯碳2.5g后，加热回流1.5小时。过滤除去不溶物后，减压浓缩滤液。向残渣中加入饱和食盐水，用氯仿萃取后，用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用甲醇-氯仿(7∶10)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到标题化合物1.56g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.67-1.78(m,1H),1.89-1.96(m,1H),2.63-2.72(m,2H),2.76-2.84(m,1H),2.95-3.04(m,2H),3.13-3.32(m,2H),3.67-3.76(m,1H),6.40(td,1H,J=8Hz,2Hz),6.47(dd,1H,J=12Hz,2Hz),6.90(t,1H,J=8Hz).(13)3-[3-[1-(4-氨基-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-lH-吡嗪并[1,2-a]喹啉盐酸盐(异构体A)80℃下将实施例1-(12)得到的化合物120mg、实施例1-(6)得到的醛133mg和乙醇20ml组成的混合物搅拌1小时后，冷却至室温，加入乙酸0.33ml，接着将氰基硼氢化钠110mg分3次加入，每隔1小时加入1次。室温下搅拌13、时后，向反应液中加入水以及饱和碳酸钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用甲醇-氯仿(2∶98)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分。将得到的残渣166mg加热溶解在异丙醇10ml中，趁热加入1N盐酸-乙醇0.45ml后，室温下放置10小时，过滤收集析出物，得到标题化合物105mg。熔点188-194℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.55(m,1H),1.98-2.10(m,1H),2.57(5,3H),2.60-3.00(m,2H),3.00-3.20(m,2H),3.25-3.45(m,4H),3.50-3.60(m,1H),3.85-3.95(m,1H),4.05-4.15(m,1H),6.17(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.41(d,1H,J=6Hz),6.47(td,1H,J=8Hz,2Hz),6.78(d,1H,J=16Hz),6.78-6.80(m,1H),6.98(t,1H,J=8Hz),7.34(brs,2H),7.96(s,1H),8.11(d,1H,J=6Hz),10.6-10.7(br,1H).实施例23-[3-[1-(4-氨基-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉盐酸盐(异构体B) (1)7-氟-2-[N-(1-苯乙基)-N-叔丁氧基羰基氨基甲基]-1,2,3,4-四氢喹啉(非对映异构体B)使实施例1-(8)得到的非对映异构体B5.17g与实施例1-(9)相同样进行反应、后处理，得到标题化合物6.93g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-1.60(m,1H),1.47(s,9H),1.54(d,3H,J=9Hz),2.50-2.55(m,2H),3.00-3.20(m,3H),5.25-5.45(br,1H),6.10(dd,1H,J=11Hz,2Hz),6.23(td,1H,J=8Hz,2Hz),6.78(dd,1H,J=8Hz,7Hz),7.20-7.40(m,5H).(2)9-氟-3-(1-苯乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1-氧代吡嗪并[1,2-a]喹啉(非对映异构体B)将实施例2-(1)得到的化合物6.93g按照与实施例1-(10)相同的方法进行反应、后处理，得到标题化合物5.28g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(d,3H,J=7Hz),1.83-1.90(m,2H),2.02-2.15(m,1H),2.50(dd,1H,J=12Hz,6Hz),2.79-2.94(m,2H),3.33(s,2H),3.42(q,1H,J=6Hz),3.50-3.62(m,1H),6.78(td,1H,J=8Hz,2Hz),7.04(dd,1H,J=8Hz,7Hz),7.26-7.40(m,5H),7.81(dd,1H,J=12Hz,2Hz).(3)9-氟-3-(1-苯乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉(非对映异构体B)将实施例2-(2)得到的化合物5.28g按照与实施例1-(11)相同的方法进行反应、后处理，得到标题化合物2.45g。
1H-NMR(CDCl3)d:1.39(d,3H,J=6Hz),1.68-1.80(m,1H),1.86-2.13(m,3H),2.63-2.70(m,1H),2.74-2.85(m,2H),3.04-3.12(m,2H),3.35-3.40(m,1H),3.48-3.53(m,1H),6.34(td,1H,J=8Hz,2Hz),6.40(dd,1H,J=13Hz,2Hz),6.87(t,1H,J=8Hz),7.24-7.33(m,5Hz).(4)9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉(对映异构体B)将实施例2-(3)得到的化合物2.45g按照与实施例1-(12)相同的方法进行反应、后处理，得到标题化合物1.57g。1H-NMR图谱与实施例1-(12)得到化合物的图谱完全一致。(5)3-[3-[1-(4-氨基-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉盐酸盐(异构体B)将实施例2-(4)得到的化合物128mg和实施例1-(6)得到的醛142mg与实施例1-(13)同样进行反应、后处理，得到标题化合物104mg。熔点192-194℃(分解)1H-NMR图谱与实施例1-(13)得到化合物的图谱完全一致。实施例3(+/-)-3-[3-[1-(4-氨基-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噁嗪盐酸盐 (1)1-(4-氟-2-硝基苯氧基)-2,3-乙氧基丙烷80℃下，将4-氟-2-硝基苯酚31.4g、表氯醇100ml、氢氧化钠9.1g、水40ml和乙醇900ml组成的混合物搅拌10小时。将反应液冷却至室温后，过滤除去不溶物，减压浓缩干燥滤液。将残渣溶解在乙醚-己烷(1∶1)混合溶剂中，用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法处理残渣，用氯仿-己烷(3∶1)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到标题化合物27.9g。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.84(dd,1H,J=5Hz,2Hz),2.93(1,1H,J=5Hz),3.36-3.40(m,1H),4.10(dd,1H,J=11Hz,5Hz),4.41(dd,1H,J=11Hz,3Hz),7.14(dd,1H,J=9Hz,4Hz),7.24-7.30(m,1H),7.60(dd,1H,J=8Hz,3Hz).(2)1-(4-氟-2-硝基苯氧基)-2-羟基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙烷将实施例3-(1)得到的化合物4.49g、邻苯二甲酰亚胺3.10g、吡啶0.21ml和丁醇20ml组成的混合物加热回流16小时后，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用甲醇-氯仿(2∶98)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到标题化合物3.90g。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.07(d,1H,J=6Hz),3.99(dd,1H,J=14Hz,5Hz),4.03(dd,1H,J=14Hz,6Hz),4.14(dd,1H,J=9Hz,5Hz),4.22(dd,1H,J=9Hz,4Hz),4.30-4.40(m,1H),7.10(dd,1H,J=9Hz,4Hz),7.25-7.31(m,1H),7.65(dd,1H,J=8Hz,3Hz),7.74(2H,dd,J=5Hz,3Hz),7.87(dd,2H,J=5Hz,3Hz).(3)6-氟-3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1,4-苯并噁嗪将实施例3-(2)得到的化合物3.85g溶解在丙酮12ml中，将内部温度保持在15℃至20℃，同时加入John’s试剂10ml(由铬酸4g、浓硫酸2ml和水8ml制得)后，室温下搅拌3小时。向反应液中加入水稀释后，过滤收集不溶物。将得到的化合物溶解在乙醇200ml中，在阮内镍存在的条件下，催化加氢24小时。过滤除去不溶物后，浓缩干燥滤液，将得到的结晶性残渣加热溶解在乙醇50ml中。冷却至室温后，加入乙酸6.1ml和氰基硼氢化钠1.3g，搅拌1小时。向反应液中加入水以及饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用氯仿展开，浓缩含有目的产物的部分，得到标题化合物1.79g。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.75-3.97(m,4H),4.19-4.24(m,2H),6.27-6.32(m,1H),6.66-6.70(m,1H),7.75(dd,2H,J=5Hz,3Hz),7.87(dd,2H,J=5Hz,3Hz).(4)3-氨基甲基-6-氟-1,4-苯并噁嗪将实施例3-(3)得到的化合物1.79g溶解在乙醇40ml中，加入0.9ml的肼·1水合物后，加热回流3小时。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解在水中，加入乙酸6ml，室温下搅拌30分钟，接着在0℃下搅拌30分钟。过滤除去不溶物，用10％氢氧化钠水溶液调节滤液至碱性后，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物972mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.70(dd,1H,J=12Hz,8Hz),2.92(dd,1H,J=12Hz,5Hz),3.30(m,1H),3.93(dd,1H,J=11Hz,7Hz),4.17(dd,1H,J=11Hz,4Hz),4.35(brs,1H),6.28-6.35(m,2H),6.68(dd,1H,J=8Hz,5Hz).(5)3-苯甲基氨基甲基-6-氟-1,4-苯并噁嗪将实施例3-(4)得到的化合物972mg和苯甲醛553mg溶解在乙醇30m1中，50℃下搅拌1小时后，浓缩干燥反应液。将残渣溶解在新加入的乙醇30ml中，加入乙酸1.53ml后，加入氰基硼氢化钠1.0g，室温下搅拌2小时。浓缩反应液后，向残渣中加入1N氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用甲醇-氯仿混合溶剂(2∶98)展开，浓缩含有目的产物的部分，得到标题化合物1.03g。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.61(dd,1H,J=12Hz,9Hz),2.80(dd,1H,J=12Hz,4Hz),3.40-3.48(m,1H),3.80,3.81(ABq,2H,J=13Hz),3.87(dd,1H,J=10Hz,7Hz),4.16(ddd,J=10Hz,3Hz,1Hz),4.41(brs,1H),6.25-6.32(m,2H),6.64-6.70(m,1H),6.64-6.70(m,1H),7.20-7.36(m,5H)(6)3-苯甲基-1,2-二氧代-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噁嗪在实施例3-(5)得到的化合物1.02g中加入草酸二乙酯2ml，在110℃下加热11小时，然后在150℃下加热3小时。减压浓缩反应液，将残渣用乙醚重结晶，得到淡粉红色粉末状标题化合物777mg。(7)3-苯甲基-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噁嗪将硼氢化钠942mg悬浊于四氢呋喃15ml中，在室温下滴加三氟化硼乙醚络合物，搅拌1小时。然后将实施例3-(6)得到的化合物677mg分数次加入到反应液中，加热回流2小时。将反应液少量多次注入到冰冷条件下的浓盐酸60ml中，搅拌1夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，将溶液调节为碱性后，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残渣，用乙酸乙酯-己烷(1∶6～1∶5)的混合溶剂洗脱，浓缩含有目的产物的部分，得到无色油状标题化合物575mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.82(t,1H,J=11Hz),2.28(dt,1H,J=4Hz,12Hz),2.79-2.89(m,2H),2.95-2.98(m,2H),3.18-3.20(m,2H),3.52-3.54(m,1H),3.51,3.59(ABq,2H,J=13Hz),3.92(dd,1H,J=9Hz,11Hz),4.10(dd,1H,J=3Hz,11Hz),6.36(dt,1H,J=3Hz,9Hz),6.47(dd,1H,J=3Hz,11Hz),6.66(dd,1H,J=5Hz,9Hz)7.33-7.34(m,5H)(8)9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噁嗪将实施例3-(7)得到的化合物575mg溶解于甲醇20ml，加入甲酸铵608mg和10％钯碳580mg，加热回流1小时。过滤除去不溶物后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入饱和食盐水，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到无色油状标题化合物369mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.48(dd,1H,J=11Hz,12Hz),2.70(dt,1H,J=3Hz,12Hz),2.88-3.00(m,2H),3.05-3.15(m,2H),3.51(ddd,1H,J=2Hz,3Hz,12Hz),3.92(dd,1H,J=9Hz,11Hz),4.13(dd,1H,J=3Hz,11Hz),6.37(ddd,1H,J=3Hz,8Hz,9Hz),6.47(dd,1H,J=3Hz,11Hz),6.66(dd,1H,J=5Hz,9Hz).(9)(+/-)-3-[3-[1-(4-氨基-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噁嗪盐酸盐使实施例3-(8)得到的化合物190mg和实施例1-(6)得到的醛209mg与实施例1-(3)同样进行反应、后处理，得到白色粉末状标题化合物307mg。熔点192-199℃1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.69(s,3H),2.82-2.88(m,1H),3.05-3.12(m,1H),3.26(t,1H,J=12Hz),3.56(d,2H,J=18Hz),3.69-3.72(m,1H),3.88-4.00(m,3H),4.09(d,1H,J=13Hz),4.31(dd,1H,J=3Hz,12Hz),6.30(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.50(dt,1H,J=3Hz,8Hz),6.58(d,1H,J=7Hz),6.75(dd,J=6Hz,8Hz),6.82(d,1H,J=16Hz),6.89(dd,1H,J=3Hz,12Hz),8.07(d,1H,J=7Hz),8.25(s,1H),11.79(brs,1H).实施例4(+/-)-2-[3-[1-(4-氨基-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚盐酸盐 使(+/-)-1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚76mg以及实施例1-(6)得到的醛77mg与实施例1-(13)同样进行反应、后处理，得到白色粉末状标题化合物100mg。熔点:173-176℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.65(s,3H),2.6-2.7(m,1H),2.9-3.1(m,1H),3.3-3.6(m,5H),3.8-4.0(m,4H),6.16(dt,1H,J=16,7Hz),6.29(s,1H),6.65(d,1H,J=7Hz),6.42(d,1H,J=5Hz),6.67(t,1H,J=7Hz),6.75(d,1H,J=16Hz),7.07(t,1H,J=7Hz),7.12(d,1H,J=7Hz),7.3-7.4(bs,2H),7.94(s,1H),8.11(d,1H,J=5Hz),11.0-10.9(m,1H).实施例52-〔3-〔1-(2-氨基-6-二甲基氨基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯-1-基〕-1,2,3,4-四氢吡嗪并〔1,2-a〕吲哚 (1)3-〔1-(2-氨基-6-二甲基氨基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯醇氮气环境下，将含有实施例5-(5)所得酯0.78g的二氯甲烷溶液30ml冷却至-78℃，用20分钟加入二异丁基铝氢化物(1M己烷溶液)8.0ml后，在相同温度下搅拌1小时。向反应液中加入饱和酒石酸钾水溶液后，在室温下搅拌2小时。分离得到有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物0.44g。
1H-NHR(DMSO-d6)δ:2.62(s,3H),3.02(s,6H),4.08(bs,2H),6.13(dt,1H,J=16Hz,6Hz),6.22(5,1H),6.40(d,1H,J=16Hz),7.86(s,1H).(2)2-氨基-4-二甲基氨基-6-〔4-(3-氯-1-反式-丙烯-1-基)-5-甲基-1-吡唑基〕嘧啶将实施例5-(1)得到的化合物100mg悬浊于二氯甲烷1ml，在冰冷条件下，加入六氯丙酮1ml以及三苯基膦100mg，搅拌2小时。浓缩反应液，用硅胶柱色谱法{用甲醇-氯仿(2∶98)混合溶剂展开}精制得到的残渣，得到标题化合物30mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.64(s,3H),3.10(s,6H),4.06(d,2H,J=6Hz),4.73(bs,2H),6.06(dt,1H,J=16Hz,6Hz),6.37(s,1H),6.45(d,1H,J=16Hz),7.74(s,1H).(3)2-〔3-〔1-(2-氨基-6-二甲基氨基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯-1-基〕-1,2,3,4-四氢吡嗪并〔1,2-a〕吲哚将实施例5-(2)得到的化合物30mg溶解于四氢呋喃30ml，加入1,2,3,4-四氢吡嗪并〔1,2-a〕吲哚400mg以及三乙胺10ml，加热回流3天。用氯仿稀释反应液，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法{用甲醇-氯仿(2∶98)混合溶剂展开}精制得到的残渣，得到标题化合物7mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.64(s,3H),3.01(s,6H),3.36(d,2H,J=6Hz),3.59(d,2H,J=6Hz),3.69(d,2H,J=6Hz),4.09(s,2H),4.71(bs,2H)6.05(dt,1H,J=16,6Hz),6.19(s,1H),6.45(d,1H,J=16Hz),7.09(t,1H,J=7Hz),7.14(t,1H,J=7Hz),7.32(d,1H,J=7Hz),7.67(d,1H,J=7Hz),7.73(s,1H).实施例63-〔3-〔1-(4-氨基-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯-1-基〕-7,9-二氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹啉盐酸盐(异构体A) 将7,9-二氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹啉(对映异构体A)101mg,3-〔1-(4-氨基-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯醛103mg以及乙醇20ml组成的混合物在80℃下搅拌1小时后，冷却至室温，加入醋酸0.26ml，然后再分3次加入氰基硼氢化钠135mg，每隔1小时加入1次。在室温下搅拌16小时后，在反应液中加入水和饱和碳酸钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(270-400mesh,25g)处理得到的残渣，用甲醇-氯仿(2.5∶97.5)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分。将得到的残渣212mg加热溶解于异丙醇5ml中，趁热加入1N盐酸-乙醇0.5ml后，在室温下放置3小时，过滤收集析出物，得到标题化合物157mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.55-1.75(m,1H),2.00-2.15(m,1H),2.60(s,3H),2.6-2.8(m,1H),2.8-3.0(m,1H),3.0-3.15(m,1H),3.15-3.3(m,1H),3.4-3.65(m,4H),3.8-4.0(m,2H),4.13(d,1H,J=13Hz),6.21(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.46(d,1H,J=6Hz),6.49(dt,1H,J=9Hz,2Hz),6.69(d,1H,J=12Hz),6.79(d,1H,J=16Hz),7.60(brs,2H),7.99(s,1H),8.10(d,1H,J=6Hz),11.42(brs,1H)实施例73-〔3-〔1-(4-氨基-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯-1-基〕-7,9-二氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹啉盐酸盐(异构体B) 使用7,9-二氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹啉(对映异构体B)106mg、3-〔1-(4-氨基-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯醛108mg，与实施例6一样，进行反应、后处理，得到化合物140mg。1H-NMR(DMSO-d6)δ与实施例6的数据一致实施例8(+/-)-2-〔3-〔1-(4-氨基-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯-1-基〕-7-氟-1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪并〔1,2-a〕吲哚盐酸盐 (1)(3-氟苯基)肼将3-氟苯胺10g悬浊于浓盐酸100ml中，在冰冷条件下缓慢加入13％亚硝酸钠水溶液50ml后，在相同温度下搅拌10分钟。然后加入氯化锡·2水合物75g和浓盐酸50ml构成的悬浊液，边缓慢返回到室温边搅拌1小时。冰冷条件下在反应液中加入氢氧化钠，调节为约pH9，用氯仿萃取后，用无水硫酸钠干燥得到的有机层，减压条件下蒸馏除去溶剂。用1N盐酸/乙醇使残渣成为盐酸盐后，用乙醚-乙醇的混合溶剂重结晶，得到白色粉末状标题化合物11g。
1H-NMR(DMSO-d6).:6.7-6.9(m,3H),7.29(q,1H,J=8Hz),8.46(brs,1H),10.11(brs,3H).(2)2-(3-氟-1-肼基亚胺(hydrazinimine))丙酸乙酯将实施例8-(1)得到的化合物10g、丙酮酸乙酯7.2g以及吡啶30ml组成的混合物加热回流10小时。将反应液冷却至室温，用水稀释后，过滤收集析出物，得到黄色固体状标题化合物13g。
1H-NMR(CDCl3)6:1.38(t,3H,J=7Hz),2.11(s,3H),4.32(q,2H,J=7Hz),6.65(dt,1H,J=8Hz,2Hz),6.89(dd,1H,J=8Hz,2Hz),7.02(dt,1H,J=11Hz,2Hz),7.22(m,1H),7.72(s,1H).(3)4-氟-2-吲哚羧酸乙酯以及6-氟-2-吲哚羧酸乙酯将多磷酸50g加入实施例8-(2)得到的化合物14.2g，在120℃下加热搅拌10分钟。将反应液冷却至室温，用水稀释后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用己烷-乙酸乙酯(20∶1)混合溶剂展开，分别得到4-氟-2-吲哚羧酸乙酯3.0g以及6-氟-2-吲哚羧酸乙酯1.0g。
4-氟-2-吲哚羧酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(1,3H,J=7Hz),4.43(q,2H,J=7Hz),6.91(dd,1H,J=10Hz,8Hz),7.22(d,1H,J=8Hz),7.38(s,1H),7.39(dt,1H,J=8Hz,SHz).
6-氟-2-吲哚羧酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(t,3H,J=7Hz),4.41(q,2H,J=7Hz),6.93(dt,1H,J=9Hz,2Hz),7.09(dd,1H,J=9Hz,2Hz),7.21(s,1H),7.61(dd,1H,J=9Hz,5Hz),9.08(brs,1H).(4)6-氟-1-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)-2-吲哚甲酸乙酯将6-氟-2-吲哚甲酸乙酯1.0g溶解于二甲基甲酰胺50ml，冰冷条件下加入60％氢化钠0.3g以及二甲基甲酰胺10ml组成的悬浊液，在相同温度下搅拌30分钟后，再加入N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺5.0g，边缓慢返回到室温边搅拌24小时。加入水停止反应后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用己烷-乙酸乙酯(9∶1)混合溶剂展开，得到标题化合物0.74g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(t,3H,J=7Hz),4.12(t,2H,J=6Hz),4.31(q,2H,J=7Hz),4.79(t,2H,J=6Hz),6.76(dt,1H,J=9Hz,2Hz),6.98(dd,1H,J=9Hz,2Hz),7.30(s,1H),7.51(dd,1H,J=9Hz,5Hz),7.64(dt,2H,J=7Hz,2Hz),7.73(dd,2H,J=7Hz,2Hz).(5)7-氟-1,2,3,4-四氢吡嗪并〔1,2-a〕吲哚-1-酮将实施例8-(4)得到的化合物1.0g溶解于乙醇50ml中，加入肼·一水合物0.5ml，在50℃搅拌18小时。将反应液冷却到室温，用氯仿稀释后，依次用1N氢氧化钠水溶液以及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，蒸馏除去溶剂，得到标题化合物0.48g。
1H-NMR(DMSO-d6).:3.6-3.7(m,2H),4.24(t,2H,J=6Hz),6.98(dt,1H,J=9Hz,2Hz),7.05(s,1H),7.43(dd,1H,J=9Hz,2Hz),7.69(dd,1H,J=9Hz,5Hz),8.14(brs,1H).(6)7-氟-1,2,3,4-四氢吡嗪并〔1,2-a〕吲哚将实施例8-(5)得到的化合物0.47g悬浊于四氢呋喃50ml，加入氢化锂铝0.2g，在60℃下搅拌8小时。将反应液冷却至0℃，非常小心地加入饱和酒石酸钾水溶液停止反应，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂得到标题化合物0.46g。
1H-NMR(CDCl3):3.36(t,2H,J=6Hz),3.95(t,2H,J=6Hz),4.19(s,2H),6.16(s,1H),6.86(ddd,1H,J=9Hz,8Hz,2Hz),6.94(dd,1H,J=9Hz,2Hz),7.43(dd,1H,J=8Hz,5Hz).(7)2-叔丁氧基羰基-7-氟-1,2,3,4-四氢吡嗪并〔1,2-a〕吲哚将实施例8-(6)得到的化合物0.46g溶解于二氯甲烷50ml，在冰冷条件下加入二碳酸二叔丁酯0.63g，滴加三乙胺0.4ml。边使反应液缓慢恢复到室温边搅拌8小时后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用乙酸乙酯∶己烷(6∶1)混合溶剂展开，浓缩含有目的成为的部分，得到黄色油状标题化合物0.62g。
1H-NMR(CDCl3).:1.50(s,9H),3.92(t,2H,J=6Hz),4.02(t,2H,J=6Hz),4.78(s,2H),6.23(s,1H),6.87(ddd,1H,J=9Hz,8Hz,2Hz),6.94(dd,1H,J=9Hz,2Hz),7.45(dd,1H,J=8Hz,5Hz).(8)(+/-)-2-叔丁氧基羰基-7-氟-1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪并〔1,2-a〕吲哚将实施例8-(7)得到的化合物0.62g溶解于甲醇20ml，加入醋酸1.4ml后，加入氰基硼氢化钠1.3g，在室温下搅拌4日。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，在减压条件下蒸馏除去乙醇，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，得到标题化合物0.66g。
1H-NMR(CDCl3):1.48(s,9H),2.54(dd,1H,J=15Hz,8Hz),2.9-3.0(m,4H),3.4-3.5(m,2H),4.0-4.2(m,2H),6.14(dd,1H,J=10Hz,2Hz),6.32(ddd,1H,J=10Hz,8Hz,2Hz),6.96(dd,1H,J=8H2,6Hz).(9)(+/-)-2-〔3-〔1-(4-氨基-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯-1-基〕-7-氟-1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪并〔1,2-a〕吲哚盐酸盐在实施例8-(8)得到的化合物200mg中加入浓盐酸10ml，搅拌10分钟，用水稀释反应液，加入碳酸氢钠调节为约pH9，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣115mg溶解于乙醇20ml，加入3-〔1-(4-氨基-2-嘧啶基)-5-甲基-吡唑基〕-2-反式-丙烯醛80mg，在室温下搅拌2小时。然后加入醋酸100μl后，加入氰基硼氢化钠50mg，在室温下搅拌3日。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，减压条件下蒸馏除去乙醇，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用氯仿-甲醇(49∶1)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分。用1N盐/乙醇使残渣成为盐酸盐后，用乙醇重结晶，得到白色粉末状标题化合物50mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.53(s,3H),2.57(dd,1H,J=15Hz,8Hz),2.9-3.0(m,4H),3.4-3.5(m,2H),4.0-4.2(m,4H),6.11(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.39(ddd,1H,J=10Hz,8Hz,2Hz),6.40(d,1H,J=6Hz),6.51(dd,1H,J=10Hz,2Hz),6.71(d,1H,J=16Hz),6.07(dd,1H,J=8Hz,6Hz),7.29(brs,2H),7.90(s,1H),8.10(d,1H,J=6Hz),10.93(brs,1H)实施例9(+/-)-2-〔3-〔1-(4-氨基-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯-1-基〕-9-氟-1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪并〔1,2-a〕吲哚盐酸盐 (1)9-氟-1,2,3,4-四氢吡嗪并〔1,2-a〕吲哚-1-酮与实施例8-(4)和(5)同样，使4-氟-2-吲哚羧酸乙酯1.0g反应，进行后处理，得到标题化合物0.3g。
1H-NMR(CDCl3).:3.79(t,2H,J=6Hz),4.31(t,2H,J=6Hz),6.81(dd,1H,J=10Hz,7Hz),7.2-7.3(m,3H).(2)9-氟-1,2,3,4-四氢吡嗪并〔1,2-a〕吲哚与实施例8-(6)同样，使实施例9-(1)得到的化合物0.3g反应，并进行后处理，得到标题化合物0.3g。
1H-NMR(CDCl3).:3.37(t,2H,J=6Hz),4.02(t,2H,J=6Hz),4.22(s,2H),6.27(s,1H),6.77(ddd,1H,J=10Hz,7Hz,2Hz),7.0-7.1(m,2H).(3)2-叔丁氧基羰基-9-氟-1,2,3,4-四氢吡嗪并〔1,2-a〕吲哚与实施例8-(7)同样，使实施例9-(2)得到的化合物0.3g反应，并进行后处理，得到黄色油状标题化合物0.5g。
1H-NMR(CDC13).:1.53(s,9H),3.93(t,2H,J=6Hz),4.09(t,2H,J=6Hz),4.81(s,2H),6.36(s,1H),6.78(ddd,1H,J=11Hz,7Hz,2Hz),7.0-7.1(m,2H).(4)(+/-)-2-叔丁氧基羰基-9-氟-1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪并〔1,2-a〕吲哚与实施例8-(8)同样，使实施例9-(3)得到的化合物0.5g反应，并进行后处理，得到标题化合物0.35g。
1H-NMR(CDCl3).:1.63(s,9H),2.54(dd,1H,J=15Hz,9Hz),2.7-3.1(m,6H),3.4-3.6(m,2H),6.19(d,1H,J=8Hz),6.35(t,1H,J=8Hz),6.9-7.0(m,1H).(5)(+/-)-2-〔3-〔1-(4-氨基-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯-1-基〕-9-氟-1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪并〔1,2-a〕吲哚盐酸盐使用实施例9-(4)得到的化合物350mg、3-〔1-(4-氨基-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯醛160mg，与实施例8-(9)同样，进行反应、后处理，得到白色粉末状标题化合物50mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.57(s,3H),2.7-4.2(m,10H),4.35-4.45(m,1H),6.15(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.42(d,1H,J=6Hz),6.64(t,1H,J=9Hz),6.7-6.8(m,2H),7.39(brs,2H),7.94(s,1H),8.11(d,1H,J=6Hz)实施例10(+/-)-3-〔3-〔1-(4-氨基-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯-1-基〕-7,9-二氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并〔2,1-C〕-1,4-苯并噁嗪盐酸盐 (1)1-(2,4-二氟-6-硝基苯氧基)-2,3-环氧基丙烷将2,4-二氟-6-硝基苯酚12.62g、表氯醇36ml、氢氧化钠3.3g、水15ml以及乙醇320ml组成的混合物在80℃下搅拌24小时。将反应液冷却至室温后，过滤除去不溶物，减压条件下将滤液浓缩干燥固化。将残渣溶解于乙醚-己烷(1∶2)混合溶剂，用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法处理残渣，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到标题化合物11.28g。
1H-NMR(CDCl3).:2.69(dd,1H,J=5Hz,3Hz),2.88(t,1H,J=5Hz),3.3-3.45(m,1H),4.15(ddd,1H,J=12Hz,6Hz,1Hz),4.40(dd,1H,J=12Hz,3Hz),7.15(ddd,1H,J=11Hz,7Hz,3Hz),7.40(ddd,1H,J=7Hz,3Hz,2Hz).(2)1-(2,4-二氟-6-硝基苯氧基)-2-羟基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙烷将实施例10-(1)得到的化合物11.28g、邻苯二甲酰亚胺14.4g、吡啶0.5ml以及丁醇50ml组成的混合物加热回流20小时后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(270-400目，300g)处理残渣，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到标题化合物6.2g。
1H-NMR(CDCl3).:3.05(d,1H,J=6Hz),3.96(dd,1H,J=14Hz,4Hz),4.00(dd,1H,J=14Hz,7Hz),4.2-4.4(m,3H),7.16(ddd,1H,J=10Hz,7Hz,3Hz),7.43(dt,1H,J=8Hz,3Hz),7.74(dd,2H,J=5Hz,3Hz),7.88(dd,2H,J=5Hz,3Hz).(3)6,8-二氟-3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪将实施例10-(2)得到的化合物16.2g溶解于丙酮30ml，使内部温度保持在15℃至20℃，同时加入John’s试剂20ml(由铬酸8.2g、浓硫酸4ml以及水16ml配制)，之后在室温下搅拌2小时。在反应液中加入水稀释后，过滤收集不溶物。将得到的化合物溶解于乙醇200ml，在阮内镍存在下催化加氢处理8小时。过滤除去不溶物后，将滤液浓缩干燥固化，将得到的结晶性残渣加热溶解于乙醇70ml。冷却至室温后，加入醋酸10ml以及氰基硼氢化钠3.0g，搅拌4小时。在反应液中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(200g)处理得到的残渣，用氯仿展开，浓缩含有目的产物的部分，得到标题化合物2.79g。
1H-NMR(CDCl3).:3.75-4.00(m,4H),4.29(dd,1H,J=11Hz,3Hz),4.43(brs,1H),6.12(dt,1H,J=10Hz,2Hz),6.20(ddd,1H,J=11Hz,9Hz,2Hz),7.76(dd,2H,J=5Hz,3Hz),7.88(dd,2H,J=5Hz,3Hz).(4)3-氨基甲基-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪将实施例10-(3)得到的化合物12.78g溶解于乙醇60ml，加入1.32ml的肼·1水合物后，加热回流5小时。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解于水，加入醋酸10ml，在室温下搅拌3小时，再在0℃下搅拌2小时。过滤除去不溶物，用5％氢氧化钠水溶液将滤液调节为碱性后，用甲醇-氯仿(1∶99)混合溶剂萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物1.61g。
1H-NMR(CDCl3).:2.71(dd,1H,J=13Hz,8Hz),2.95(dd,1H,J=13Hz,5Hz),3.37-3.44(m,1H),3.97(dd,1H,J=11Hz,6Hz),4.23(dd,1H,J=11Hz,3Hz),4.45-4.70(m,1H),6.14(dt,1H,J=10Hz,3Hz),6.21(ddd,1H,J=11Hz,8Hz,3Hz).(5)3-苯甲基氨基甲基-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪将实施例10-(4)得到的化合物11.61g以及苯甲醛833mg溶解于乙醇50ml，在50℃下搅拌0.5小时后，将反应液浓缩干燥固化。将残渣溶解于新加入的乙醇50ml中，加入醋酸2.3ml后，加入氰基硼氢化钠1.7g，在室温下搅拌2小时。浓缩反应液后，在残渣中加入1N氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用甲醇-氯仿混合溶剂(2∶98)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到标题化合物1.85g。
1H-NMR(CDCl3).:2.61(dd,1H,J=12Hz,10Hz),2.83(dd,1H,J=12Hz,4Hz),3.45-3.50(m,1H),3.81 and 3.82(ABq,2H,J=14Hz),3.90(dd,1H,J=11Hz,7Hz),4.23(dd,1H,J=11Hz,3Hz),4.60(brs,1H),6.11(dt,1H,J=10Hz,2Hz),6.20(ddd,1H,J=11Hz,9Hz,2Hz),7.25-7.40(m,5H).(6)3-苯甲基-1,2-二氧代-7,9-二氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噁嗪在实施例10-(5)得到的化合物11.85g中加入草酸二乙酯3.5ml，在110℃下搅拌22小时，然后在150℃下搅拌5小时。减压浓缩反应液，用乙醚将残渣重结晶，得到白色固体状标题化合物1.49g。
1H-NMR(CDCl3).:3.31(dd,1H,J=12Hz,4Hz),3.45(t,1H,J=12Hz),3.85(dd,1H,J=12Hz,10Hz),4.32-4.45(m,3H),4.67 and 4.71(ABq,2H,J=15Hz),6.71(m,1H),7.25-7.45(m,5H),8.47(m,1H).(7)3-苯甲基-7,9-二氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噁嗪将硼氢化钠1.97g悬浊于四氢呋喃30ml中，在室温下滴加三氟化硼二乙基醚络合物8.3ml，搅拌1小时。然后分数次向反应液中加入实施例10-(6)得到的化合物11.45g，加热回流4小时。将反应液少量多次加入到冰冷条件下的浓盐酸30ml中，搅拌1夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，将溶液调节为碱性后，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(100g)处理残渣，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)混合溶剂洗脱，浓缩含有目的产物的部分，得到淡黄色固体状标题化合物1.54g。
1H-NMR(CDCl3).:1.84(1,1H,J=11Hz),2.26(dt,1H,J=12Hz,3Hz),2.80-2.84(m,1H),2.89(dt,1H,J=12Hz,3Hz),2.94-3.00(m,1H),3.23-3.30(m,1H),3.51,3.58(ABq,2H,J=13Hz),3.65-3.72(m,1H),3.92(dd,1H,J=10Hz,9Hz),4.20(dd,1H,J=10Hz,3Hz),6.25-6.32(m,2H),7.25-7.36(m,5H).(8)7,9-二氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噁嗪将实施例10-(7)得到的化合物1.54g溶解于甲醇50ml，加入甲酸铵1.53g和10％钯碳(含水50％)1.5g，加热回流3小时。过滤除去不溶物后，蒸馏除去溶剂，向得到的残渣中加入饱和食盐水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(270-400目，70g)处理残渣，用甲醇-氯仿(7∶93)混合溶剂洗脱，浓缩含有目的产物的部分，得到白色固体状标题化合物607mg。
1H-NMR(CDCl3):2.51(t,1H,J=11Hz),2.75(dt,1H,J=12Hz,3Hz),2.93(dt,1H,J=12Hz,3Hz),3.02(dt,1H,J=11Hz,2Hz),3.10-3.25(m,2H),3.51(dt,1H,J=11Hz.2Hz),3.96(dd,1H,J=11Hz,9Hz),4.24(dd,1H,J=11Hz,3Hz),6.26-6.35(m,2H).(9)(+/-)-3-〔3-〔1-(4-氨基-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯-1-基〕-7,9-二氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噁嗪盐酸盐使用实施例10-(8)得到的化合物118mg、3-〔1-(4-氨基-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯醛119ml,与实施例6同样进行反应、后处理，得到标题化合物176mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.57(s,3H),2.7-4.2(m,10H),4.35-4.45(m,1H),6.15(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.42(d,1H,J=6Hz),6.64(t,1H,J=9Hz),6.7-6.8(m,2H),7.39(brs,2H),7.94(s,1H),8.11(d,1H,J=6Hz)实施例111-〔1-〔2-氨基-6-(2-羟乙基)氨基-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯 (1)1-〔1-(2-氨基-6-氯-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯在1-〔1-(2-氨基-6-苯甲氧基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯2.2g中加入三氟醋酸12ml以及苯硫基甲烷0.6ml后，在室温下搅拌1小时。浓缩该反应液，向残渣中加入乙醚，在室温下搅拌后，过滤收集析出物。向得到的化合物中，加入氧氯化磷12ml，在60～80℃下搅拌3小时。浓缩反应液后，在冰冷条件下向残渣中缓慢加入碎冰，加入氯仿后，使用碳酸氢钠，中和反应液。用氯仿-甲醇(9∶1)萃取水层5次后，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法处理残渣，用氯仿-甲醇(49∶1)的混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分。向残渣中加入乙醚-己烷的混合溶剂，过滤收集析出物，得到白色粉末状标题化合物970mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.60-2.65(m,4H),2.70(s,3H),3.15-3.25(m,6H),5.15(brs,2H),6.09(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.26(tt,1H,J=9Hz,2Hz),6.37(dd,2H,J=11Hz,2Hz),6.39(d,1H,J=16Hz),7.32(s,1H),7.81(s,1H).(2)1-〔1-〔2-氨基-6-(2-羟乙基)氨基-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯将实施例11-(1)得到的化合物455mg悬浊于乙醇30ml，加入乙醇胺5ml后，加热回流30小时。将反应液冷却至室温，减压条件下浓缩后，向残渣中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿-甲醇(9∶1)混合溶剂萃取10次。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂后，用氯仿-乙醚混合溶剂洗涤得到的固体，得到白色粉末状标题化合物458mg。熔点176-181℃1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.61(s,3H),3.12(d,2H,J=6Hz),3.15-3.25(m,4H),3.25-3.40(m,6H),3.45-3.55(m,2H),4.70(t,1H,J=5Hz),6.06(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.14(s,2H),6.15(s,1H),6.41(d,1H,J=16Hz),6.44(tt,1H,J=9Hz,2Hz),6.59(dd,2H,J=11Hz,2Hz),7.04(brs,1H),7.88(s,1H).实施例121-〔1-〔2-氨基-6-二(2-羟乙基)氨基-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐 将实施例11-(1)得到的化合物446mg悬浊于乙醇20ml中，加入2,2-亚氨二乙醇265mg，加热回流16小时。追加2,2’-亚氨二乙醇265mg，再加热回流6小时后，加入碳酸钾140mg，加热回流17小时。将反应液冷却至室温，减压条件下浓缩后，向残渣中加入饱和食盐水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用氯仿-甲醇(19∶1～9∶1)的混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分。用1N盐酸/乙醇使残渣成为盐酸盐后，用乙醇重结晶，得到白色粉末状标题化合物218mg。熔点184-187℃1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.64(s,3H),3.09-3.18(m,4H),3.44-3.98(m,14H),6.21(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.43(s,1H),6.58(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),6.80(d,2H,J=16Hz),8.11(s,1H),10.70(brs,1H)实施例131-〔1-〔2-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐 将N-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐552mg溶解于80％的含水乙醇中，加入10％钯碳(水分50.1％)500mg，在5个大气压下催化加氢6小时。过滤除去催化剂，减压条件下浓缩滤液。将残渣溶解于乙醇20ml，加入实施例11-(1)得到的化合物446mg，加热回流2日。减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用氯仿-甲醇(19∶1)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分。用1N盐酸/乙醇使残渣成为盐酸盐后，用乙醇重结晶，得到白色粉末状标题化合物367mg。熔点195-199℃
1H-NHR(DMSO-d6)δ:2.67(s,3H),3.05-3.13(m,2H),3.22-3.25(m,2H),3.49(d,2H,J=10Hz),3.92-3.97(m,6H),4.35-4.45(m,2H),4.60-4.66(m,1H),6.15(s,1H),6.25(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.57(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),6.80(d,2H,J=16Hz),7.73(brs,2H),8.14(s,1H),11.34(brs,2H)实施例141-〔1-〔2-氨基-6-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)氨基-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯 (1)1-(2-氨基-6-氯-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑羧酸乙酯在2-氨基-4,6-二氯嘧啶16.4g中加入乙醇300ml后，加入肼-1水合物25ml和碳酸钾13.8g，加热回流2小时。减压条件下浓缩反应液，在得到的残渣中加入水后，过滤收集析出物。在得到的2-氨基-6-氯-4-肼基嘧啶的白色粉末14.0g中加入乙醇300ml以及乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯16.3g，在室温下搅拌40分钟后，加热回流2小时。将反应液冷却至室温后，过滤收集析出物，得到白色粉末状标题化合物21.9g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(t,3H,J=7Hz),3.00(s,3H),4.33(q,2H,J=7Hz),5.26(brs,2H),7.33(s,1H),8.02(s,1H).(2)1-(2-氨基-6-氯-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑甲醛将实施例14-(1)得到的化合物14.1g溶解于二氯甲烷600ml，在氮气环境下，冷却至-78℃后，加入二异丁基铝氢化物(1M己烷溶液)200ml，在相同温度下搅拌5小时。在反应液中加入10％酒石酸钾水溶液1L，在室温下搅拌4小时后，加入甲醇500ml，再搅拌1小时。分离出有机层后，用氯仿萃取水层3次，再用氯仿-甲醇(9∶1)混合溶剂萃取10次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于1,4-二氧六环600ml，加入活性二氧化锰42g后，在室温下搅拌12小时。通过硅藻土过滤除去不溶物后，浓缩滤液，得到白色固体状标题化合物9.8g。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.01(s,3H),5.61(brs,1H),7.32(s,1H),8.08(s,1H),10.00(s,1H).(3)3-〔1-(2-氨基-6-氯-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯酸乙酯将实施例14-(2)得到的化合物3.90g、(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦6.86g以及甲苯150ml组成的混合物在80℃下搅拌19小时。将反应液在室温下放置8小时后，过滤收集析出物，得到白色固体状标题化合物4.11g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(t,3H,J=7Hz),2.79(s,3H),4.26(q,2H,J=7Hz),5.58(brs,1H),5.38(s,2H),6.27(d,1H,J=16Hz),7.31(s,1H),7.59(d,1H,J=16Hz),7.91(s,1H).(4)3-〔1-〔2-氨基-6-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)氨基-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯酸乙酯将实施例14-(3)得到的化合物300mg悬浊于乙醇100ml，加入乙二胺1.3ml，加热回流4日。减压条件下蒸馏除去溶剂后，将残渣溶解于二氯甲烷20ml，加入二碳酸二叔丁酯1.06g，滴加三乙胺163μl。在室温下将反应液搅拌3天后，减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用乙酸乙酯∶己烷(4∶1)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到白色固体状标题化合物386mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(t,3H,J=7Hz),1.43(s,9H),2.73(s,3H),3.31-3.38(m,2H),3.45-349(m,2H),4.25(q,2H,J=7Hz),4.77(brs,2H),4.96(brs,1H),5.27(brs,1H),6.22(d,1H,J=16Hz),6.29(s,1H),7.59(d,1H,J=16Hz),7.83(s,1H).(5)3-〔1-〔2-氨基-6-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)氨基-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯醛将实施例14-(4)得到的化合物386mg溶解于二氯甲烷20ml，在氮气环境下，冷却至-78℃后，加入二异丁基铝氢化物(1M己烷溶液)5ml，在相同温度下搅拌3小时。向反应液中加入10％酒石酸钾水溶液，在室温下搅拌4小时后，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于1,4-二氧六环20ml，加入活性二氧化锰619mg后，室温下搅拌15小时。通过硅藻土过滤除去不溶物后，浓缩滤液，得到白色固体状标题化合物341mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(s,9H),2.77(s,3H),3.33-3.37(m,2H),3.43-3.49(m,2H),4.78(brs,2H),4.95(brs,1H),5.32(brs,1H),6.31(s,1H),6.52(dd,1H,J=16Hz,8H2),7.38(d,1H,J=16Hz),7.86(s,1H),9.63(d,1H,J=8Hz).(6)1-〔1-〔2-氨基-6-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)氨基-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯将实施例14-(5)得到的化合物341mg溶解于乙醇25ml，加入1-(3,5-二氟苯基)吡嗪盐酸盐248mg和三乙胺147μl，在室温下搅拌4小时。然后加入醋酸364μl后，加入氰基硼氢化钠138mg，室温下搅拌14.5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，减压蒸馏除去乙醇，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用氯仿-甲醇(49∶1)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到白色粉末状标题化合物217mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(s,9H),2.49-2.64(m,4H),2.63(s,3H),3.17(d,2H,J=7Hz),3.20-3.23(m,4H),3.29-3.33(m,2H),3.38-3.45(m,2H),4.97(brs,2H),5.23(brs,1H),5.53(brs,1H),6.03(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.24(t,1H,J=9Hz),6.26(s,1H),6.35-6.39(m,3H),7.73(s,1H).实施例151-〔1-〔2-氨基-6-(2-氨基乙基)氨基-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐 将实施例14-(6)得到的化合物212mg溶解于二氯甲烷20ml，加入三氟醋酸10ml，室温下搅拌15小时。将反应液浓缩后，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿-甲醇(9∶1)混合溶剂萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入1N盐酸/乙醇，成为盐酸盐后，用乙醇重结晶，得到白色粉末状标题化合物159mg。熔点237-251℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.65(s,3H),3.05-3.16(m,4H),3.25(t,2H,J=12Hz),3.50(t,2H,J=11Hz),3.62(brs,2H),3.91-3.97(m,4H),6.24(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.43(s,1H),6.56(t,1H,J=9Hz),6.72(d,2H,J=9Hz),6.80(d,1H,J=16Hz),8.12(s,1H),8.17(brs,3H),11.27(brs,1H)实施例161-〔1-〔2-氨基-6-(6-叔丁氧基羰基氨基己基)氨基-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯 (1)3-〔1-〔2-氨基-6-(6-叔丁氧基羰基氨基己基)氨基-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯酸乙酯将实施例14-(4)的乙二胺变成六亚甲基二胺，与实施例14-(4)同样进行反应和后处理，由实施例14-(3)得到的化合物300mg得到白色固体状标题化合物299mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(t,3H,J=7Hz),1.36-1.49(m,4H),1.44(s,9H),1.56-1.63(m,4H),2.73(s,3H),3.09-3.13(m,2H),3.28-3.31(m,2H),4.25(q,2H,J=7Hz),4.53(brs,1H),4.74(brs,2H),4.87(brs,1H),6.22(d,1H,J=16Hz),6.27(s,1H),7.59(d,1H,J=16Hz),7.84(s,1H).(2)3-〔1-〔2-氨基-6-(6-叔丁氧基羰基氨基己基)氨基-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯醛使用实施例16-(1)得到的化合物299mg，与实施例14-(5)同样进行反应和后处理，得到白色固体状标题化合物278mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37-1.61(m,8H),1.44(s,9H),2.78(s,3H),3.08-3.16(m,2H),3.26-3.33(m,2H),4.53(brs,1H),4.75(brs,2H),4.88(brs,1H),6.29(s,1H),6.53(dd,1H,J=16Hz,8Hz),7.39(d,1H,J=16Hz),7.87(s,1H),9.63(d,1H,J=8Hz).(3)1-〔1-〔2-氨基-6-(6-叔丁氧基羰基氨基己基)氨基-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯使用实施例16-(2)得到的化合物278mg，与实施例14-(6)同样进行反应和后处理，得到白色固体状标题化合物305mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(brs,4H),1.44(s,9H),1.55-1.59(m,2H),2.55-2.68(m,4H),2.64(s,3H),3.08-3.11(m,2H),3.18(d,2H,J=7Hz),3.21-3.22(m,4H),3.23-3.28(m,2H),4.64(brs,1H),4.85(brs,2H),5.00(brs,1H),6.03(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.24(t,1H,J=9Hz),6.26(s,1H),6.35-6.40(m,3H),7.74(s,1H).实施例171-〔1-〔2-氨基-6-(6-氨基己基)氨基-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐 使用实施例16-(3)得到的化合物300mg，与实施例15同样进行反应和后处理，用乙醇-异丙醇重结晶，得到淡粉色固体状标题化合物195mg。熔点212-217℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.26-1.38(m,4H),1.51-1.60(m,4H),2.65(s,3H),2.74-2.79(m,2H),3.05-3.17(m,2H),3.25(t,2H,J=12Hz),3.51-3.72(m,4H),3.92-3.97(m,4H),6.25(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.55-6.59(m,2H),6.72(d,2H,J=11Hz),6.80(d,1H,J=16Hz),7.92(brs,3H),8.14(s,1H),11.32(brs,1H).实施例181-〔1-〔2-氨基-6-(3-叔丁氧基羰基氨基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯 (1)3-〔1-〔2-氨基-6-(3-叔丁氧基羰基氨基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯酸乙酯将N-二苯甲基-3-叔丁氧基羰基氨基氮杂环丁烷628mg溶解于乙醇50ml中，加入10％钯碳(水分50.1％)600mg，在5个大气压下催化加氢19小时。过滤除去催化剂，减压条件下浓缩滤液。将残渣溶解于乙醇50ml，加入实施例14-(3)得到的化合物286mg和三乙胺259μl，加热回流2日。减压条件下浓缩反应液，在得到的残渣中加入水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用氯仿-甲醇(49∶1)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到白色固体状标题化合物593mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(t,3H,J=7Hz),1.45(s,9H),2.73(s,3H),3.86(dd,2H,J=5Hz,9Hz),4.25(q,2H,J=7Hz),4.37(t,2H,J=8Hz),4.61(brs,1H),4.78(brs,2H),4.97(brs,1H),6.13(s,1H),6.22(d,1H,J=16Hz),7.59(d,1H,J=16Hz),7.38(s,1H).(2)3-〔1-〔2-氨基-6-(3-叔丁氧基羰基氨基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯醛使用实施例18-(1)得到的化合物593mg，与实施例14-(5)同样进行反应和后处理，得到无色油状标题化合物575mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(s,9H),2.78(s,3H),3.87(dd,2H,J=5Hz,9Hz),4.38(t,2H,J=5Hz),4.58-4.68(m,1H),4.81(brs,2H),5.97(brs,1H),6.15(s,1H),6.52(d,1H,J=16Hz,8Hz),7.38(d,1H,J=16Hz),7.87(s,1H),9.63(d,1H,J=8Hz).(3)1-〔1-〔2-氨基-6-(3-叔丁氧基羰基氨基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯使用实施例18-(2)得到的化合物534mg，与实施例14-(6)同样进行反应和后处理，得到白色粉末状标题化合物378mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(s,9H),1.55-1.59(m,2H),2.55-2.68(m,4H),2.64(s,3H),3.08-3.11(m,2H),3.18(d,2H,J=7Hz),3.21-3.22(m,4H),3.23-3.28(m,2H),4.64(brs,1H),4.85(brs,2H),5.00(brs,1H),6.03(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.24(t,1H,J=9Hz),6.26(s,1H),6.35-6.40(m,3H),7.74(s,1H).实施例191-〔1-〔2-氨基-6-(3-氨基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐 使用实施例18-(3)得到的化合物378mg，与实施例15同样进行反应和后处理，得到淡粉色固体状标题化合物282mg。熔点218-224℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.68(s,3H),3.09(dd,2H,J=10Hz,21Hz),3.26(t,2H,J=12Hz),3.49(d,2H,J=11Hz),3.90-3.98(m,4H),4.18-4.25(m,3H),4.42-4.46(m,2H),6.20(s,1H),6.23(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.57(dt,1H,J=2Hz,9Hz),6.72(d,2H,J=9Hz),6.76(d,1H,J=18Hz),8.32(s,1H),8.76(brs,3H),11.43(brs,1H).实施例201-〔1-〔4-氨基-6-(2-羟乙基)氨基-2-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐 (1)2,6-二氯-4-(4-甲氧基苯甲基)氨基嘧啶以及4,6-二氯-2-(4-甲氧基苯甲基)氨基嘧啶将2,4,6-三氯嘧啶27.5g悬浊于乙醇200ml和二氯甲烷200ml的混合溶剂中，在冰冷条件下滴加4-甲氧基苯甲胺30ml。相同温度下搅拌19小时后，再加入4-甲氧基苯甲胺10ml，搅拌18小时。向反应液中加入0.5N磷酸水溶液200ml，用氯仿萃取后，用饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用氯仿-己烷(3∶1)的混合溶剂展开，得到4，6-二氯-2-(4-甲氧基苯甲基)氨基嘧啶13.3g，然后用氯仿-乙酸乙酯(1∶3)的混合溶剂展开，得到2,6-二氯-4-(4-甲氧基苯甲基)氨基嘧啶24.2g。2,6-二氯-4-(4-甲氧基苯甲基)氨基嘧啶
1H-NMR(CDCl3)δ:3.81(s,1H),4.40(brs,2H),6.26(s,1H),6.89(d,2H,J=9Hz),7.22(d,2H,J=8Hz).4,6-二氯-2-(4-甲氧基苯甲基)氨基嘧啶1H-NMR(CDCl3)δ:3.80(s,1H),4.54(d,2H,J=6Hz),5.68(brs,1H),6.62(s,1H),6.87(d,2H,J=8Hz),7.25(d,2H,J=9H).(2)1-〔4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑羧酸乙酯将2,6-二氯-4-(4-甲氧基苯甲基)氨基嘧啶5.57g悬浊于四氢呋喃20ml，加入肼·1水合物3.0ml，加热回流24小时。减压条件下蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入水，过滤收集析出物，得到白色固体状4-氯-2-肼基-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基嘧啶5.06g。将其悬浊于乙醇150ml，在室温下加入乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯3.37g，搅拌1小时后，加热回流15小时。减压下浓缩反应液，干燥固化，得到白色固体状标题化合物7.22g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(t,3H,J=7Hz),2.92(s,3H),3.80(s,3H),4.31(q,2H,J=7Hz),4.45(brs,2H),6.32(s,1H),6.89(d,2H,J=7Hz),7.22(d,2H,J=7Hz),8.03(s,1H).(3)1-〔4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶〕-5-甲基-4-吡唑甲醛使用实施例20-(2)得到的化合物5.77g，与实施例14-(2)同样进行反应和后处理，得到白色固体状标题化合物5.31g。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.93(s,3H),3.81(s,3H),4.45(brs,2H),6.35(s,1H),6.90(d,2H,J=8Hz),7.23(d,2H,J=8Hz),8.09(s,1H),10.00(s,1H).(4)3-〔〔4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯酸乙酯将实施例20-(3)得到的化合物5.11g溶解于甲苯130ml，加入(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦5.22g后，在氮气环境下加热回流16小时。在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法处理残渣，用乙酸乙酯-己烷(1∶2)的混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到白色固体状标题化合物5.34g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(t,3H,J=7Hz),2.71(s,3H),3.81(s,3H),4.25(q,2H,J=7Hz),4.46(brs,2H),5.90(brs,1H), 6.26(d,1H,J=16Hz),6.29(s,1H),6.89(d,2H,J=8Hz),7.23(d,2H,J=8Hz),7.58(d,1H,J=16Hz),7.92(s,1H).(5)3-〔〔4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯醛使用实施例20-(4)得到的化合物5.34g，与实施例14-(5)同样进行反应和后处理，得到白色固体状标题化合物3.38g。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.76(s,3H),3.81(s,3H),4.26(brs,2H),6.32(s,1H),6.55(dd,1H,J=8Hz,16Hz),6.90(d,2H,J=8Hz),7.24(d,2H,J=9Hz),7.39(d,1H,J=16Hz),7.96(s,1H),9.65(d,1H,J=9Hz).(6)1-〔1-〔4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式丙烯使用实施例20-(5)得到的化合物398mg，与实施例14-(6)同样进行反应和后处理，得到白色固体状标题化合物378mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.55-2.65(m,7H),3.17-3.21(m,6H),3.79(s,3H),4.40(brs,2H),6.06(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.21(t,1H,J=9Hz),6.25(s,1H),6.35-6.39(m,3H),6.87(d,2H,J=8Hz),7.20(d,2H,J=8Hz),7.80(s,1H).(7)1-〔1-〔4-氨基-6-氯-2-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯将实施例20-(6)得到的化合物780mg溶解于三氟醋酸30ml，加入苯甲醚500μl，加热回流15小时。减压条件下蒸馏除去溶剂，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液100ml后，用氯仿-甲醇(9∶1)混合溶剂萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用氯仿-甲醇(49∶1-19∶1)的混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到白色粉末状标题化合物502mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.61-2.65(m,7H),3.17-3.23(m,6H),5.79(brs,2H),6.07(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.24(t,1H,J=8Hz),6.32(s,1H),6.34-6.40(m,3H),7.82(s,1H).(8)1-〔1-〔4-氨基-6-(2-羟乙基)氨基-2-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐将实施例20-(7)得到的化合物584mg悬浊于乙醇50ml，加入乙醇胺790μl，加热回流4日。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入水，用氯仿-甲醇(9∶1)混合溶剂萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残渣，用氯仿-甲醇(9∶1)的混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分。用1N盐酸/乙醇使残渣成为盐酸盐后，用乙醇-异丙醇混合溶剂重结晶，得到白色粉末状标题化合物107mg。熔点198-208℃1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.67(s,3H),3.09-3.78(m,10H),3.95-3.98(m,4H),5.58(s,1H),6.31(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.57(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),6.83(d,2H,J=16Hz),8.31(s,1H),11.08(brs,1H).实施例211-〔1-〔4-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐 使用实施例20-(7)得到的化合物500mg，与实施例13同样进行反应和后处理，得到白色固体状标题化合物150mg。熔点213-220℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.64(s,3H),3.09-3.11(m,2H),3.25(t,2H,J=12Hz),3.51(t,2H,J=12Hz),3.85-3.98(m,6H),4.30-4.34(m,2H),4.61-4.66(m,1H),5.28(s,1H),6.31(dt,1H,J=15Hz,7Hz),6.56(t,1H,J=9Hz),6.72(d,2H,J=9Hz),6.83(d,2H,J=15Hz),7.50(brs,2H),8.27(s,1H),11.33(brs,2H).实施例221-〔1-〔4-氨基-6-(1-吡咯烷基)-2-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐 将实施例20-(7)得到的化合物24mg悬浊于乙醇10ml，加入吡咯烷21μl，加热回流24小时。减压蒸馏除去溶剂，用制备TLC处理得到的残渣，用氯仿∶甲醇∶水=20∶3∶1的下层展开，分离精制。用1N盐酸/乙醇使得到的化合物成为盐酸盐后，用乙醇-乙醚结晶，得到白色固体状标题化合物25mg。熔点195-201℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.99(brs,4H),2.70(s,3H),3.07-3.98(m,12H),5.45(s,1H),6.36(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.56(t,1H,J=8Hz),6.72(d,2H,J=10Hz),6.85(d,2H,J=16Hz),8.33(s,1H),11.4(brs,1H).实施例231-〔1-〔4-氨基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐 将实施例22的吡咯烷变成N-甲基哌嗪，使用实施例20-(7)得到的化合物24mg，与实施例22同样进行反应和后处理，得到白色固体状标题化合物26mg。熔点235-243℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.61(s,3H),2.79(s,3H),3.09-3.18(m,4H),3.25(t,2H,J=3Hz),3.44-3.98(m,10H),4.31(d,2H),5.78(s,1H),6.25(dt,1H,J=16Hz,7Hz).6.57(t,1H,J=10Hz),6.72(d,2H,J=10Hz),6.82(d,2H,J=16Hz),7.35(brs,2H),8.12(s,1H),11.32(brs,2H).实施例241-〔1-〔4-氨基-6-吗啉代基-2-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐 将实施例20-(7)得到的化合物293mg悬浊于乙醇100ml后，加入吗啉287μl，加热回流5日。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法处理残渣，用氯仿-甲醇(97∶3)的混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分。用1N盐酸/乙醇使残渣成为盐酸盐后，用乙醇-异丙醇混合溶剂重结晶，得到白色粉末状标题化合物225mg。熔点234-238℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.61(s,3H),3.09-3.98(m,18H),5.68(s,1H),6.27(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.58(t,1H,J=10Hz),6.73(d,2H,J=10Hz),6.81(d,2H,J=16Hz),8.17(s,1H),10.90(brs,2H).实施例251-〔〔4-(1-氮杂环丁烷基)-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯 (1)3-〔〔4-(1-氮杂环丁烷基)-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯酸乙酯将实施例20-(4)得到的化合物428mg悬浊于乙醇100ml后，加入氮杂环丁烷盐酸盐468mg，在密封管中，在100℃下加热3日。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣加入水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，得到微褐色粉末状标题化合物403mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(t,3H,J=7Hz),2.35-2.43(m,2H),2.69(s,3H),3.80(s,3H),4.03-4.06(m,4H),4.23(q,2H,J=7Hz),4.35(d,2H,J=5Hz),4.97(s,1H),5.38(brs,1H),6.22(d,1H,J=16Hz),6.87(d,2H,J=7Hz),7.24(d,2H,J=7Hz),7.60(d,1H,J=16Hz),7.87(s,1H).(2)3-〔〔4-(1-氮杂环丁烷基)-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯醛使用实施例25-(1)得到的化合物403mg，与实施例14-(5)同样进行反应和后处理，得到白色固体状标题化合物375mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.35-2.46(m,2H),2.74(s,3H),3.80(s,3H),4.03-4.06(m,4H),4.36(brs,2H),4.99(s,1H),5.35(brs,1H),6.47-6.58(m,1H),6.84-6.89(m,2H),7.23-7.27(m,2H),7.35-7.43(m,1H),7.90(s,1H),9.63(brs,1H).(3)1-〔〔4-(1-氮杂环丁烷基)-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯使用实施例25-(2)得到的化合物363mg，与实施例14-(6)同样进行反应和后处理，得到微茶色油状标题化合物255mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.35-2.39(m,2H),2.53-2.66(m,4H),2.61(s.3H),3.18-3.24(m,6H),3.79(s,3H),4.03(t,4H,J=9Hz),4.34(d,2H,J=5Hz),4.95(s,1H),5.49(brs,1H),6.01(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.24(dt,1H,J=2.9Hz).6.36(d,2H,J=9Hz),6.38(d,1H,J=16Hz),6.86(d,2H,J=8Hz),7.23(d,2H,J=9Hz),7.76(s,1H).实施例261-〔〔4-氨基-6-(1-氮杂环丁烷基)-2-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯盐酸盐 将实施例25-(3)得到的化合物255mg溶解于三氟醋酸30ml后，加入苯甲醚2ml，加热回流23小时。减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿-甲醇(9∶1)混合溶剂萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用氯仿-甲醇(98∶2)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分。用1N盐酸/乙醇使残渣成为盐酸盐后，用乙醇重结晶，得到白色粉末状标题化合物54mg。熔点190-196℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.37-2.41(m,2H),2.63(s,3H),3.08-3.49(m,6H),3.95-3.98(m,4H),4.09-4.12(m,4H),5.23(s,1H),6.29(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.57(t,1H,J=9Hz),6.73(d,1H,J=9Hz),6.82(d,1H,J=16Hz),8.23(s,1H),11.17(brs,1H)实施例273-〔3-〔1-〔2-氨基-6-(2-羟乙基)氨基-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯-1-基〕-7,9-二氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹啉盐酸盐 (1)2-三溴甲基-5,7-二氟喹啉70℃下，用30分钟在5,7-二氟喹哪啶33g、醋酸钠94g以及醋酸190ml组成的混合物中加入溴28.4ml和醋酸25ml构成的混合物。在90℃下搅拌反应液1小时，冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取2次。依次用10％硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到茶色固体状标题化合物71.9g。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.15(td,1H,J=9Hz,2Hz),7.69(d,1H,J=9Hz),8.25(d,1H,J=9Hz),8.49(d,1H,J=9Hz).(2)5,7-二氟-2-喹啉甲酸在实施例27-(1)得到的化合物17.4g中加入浓硫酸180ml，在130℃下搅拌20小时，再在150℃下搅拌20小时后，将反应液注入到约800ml的冰水中。在得到的酸性水溶液中加入28％氨水，调节为碱性后，加入1N磷酸水溶液，调节至pH4附近，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法处理残渣，用氯仿-甲醇(9∶1)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到标题化合物2.58g。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.96(t,1H,J=10Hz),7.84(d,1H,J=8Hz),8.16(d,1H,J=8Hz),8.63(d,1H,J=8Hz).(3)5,7-二氟-2-〔N-(1-苯乙基)氨基甲酰基〕-1,2,34-四氢喹啉(非对映异构体A和非对映异构体B)将实施例27-(2)得到的化合物2.58g溶解于醋酸100ml，加入氧化铂300mg后，进行催化加氢6小时。过滤除去不溶物，将滤液浓缩干燥固化后，将残渣溶解于氯仿，用半饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于二氯甲烷80ml，加入(s)-(-)-1-苯基乙胺2.20g、二甲基氨基吡啶2.24g以及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐4.44g后，室温下搅拌15小时。依次用1N磷酸水溶液和饱和食盐水洗涤反应液后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法处理残渣，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)混合溶剂展开，得到标题化合物的低极性异构体(非对映异构体A)1.05g，继续用乙酸乙酯-己烷(1∶2)混合溶剂展开得到高极性异构体(非对映异构体B)1.22g。非对映异构体A1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(d,3H,J=7Hz),1.85-1.93(m,1H),2.25-2.33(m,1H),2.41-2.50(m,1H),2.71-2.81(m,1,H),3.95(q,1H,J=5,Hz),4.36(d,1H,J=4Hz),5.16(m,1H),6.13(dt,1H,J=10Hz,2Hz),6.21(td,1H,J=9Hz,2Hz),6.67(d,1H,J=8Hz),7.25-7.40(m,5H).非对映异构体B1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(d,3H,J=7Hz),1.83-1.92(m,1H),2.20-2.37(m,2H),2.66-2.73(m,1H),3.98(q,1H,J=5Hz),4.42(d,1H,J=4Hz),5.13(m,1H),6.13-6.26(m,2H),6.70(d,1H,J=6Hz),7.15-7.31(m,5H).(4)5,7-二氟-2-〔N-(1-苯乙基)-N-叔丁氧基羰基氨基甲基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(非对映异构体B)将实施例27-(3)得到的非对映异构体B1.22g溶解于四氢呋喃15ml，在0℃搅拌条件下加入硼烷-二甲基硫醚络合物3.9ml后，室温下搅拌3日。加入6N盐酸水溶液10ml，搅拌2小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用氯仿萃取后，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于1,4-二氧六环10ml中，加入二碳酸二叔丁酯1.06ml后，室温下搅拌39小时。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法处理残渣，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到标题化合物1.39g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-1.40(m,1H),1.48(s,9H),1.53(d,3H,J=7Hz),2.25-2.40(m,1H),2.50-2.65(m,1H),3.00-3.20(m,3H),5.25-5.50(m,1H),5.92(d,1H,J=10Hz),6.02(td,1H,J=9Hz,2Hz),7.25-7.40(m,5H).(5)7,9-二氟-3-(1-苯乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1-氧代吡嗪并〔1,2-a〕喹啉(非对映异构体B)将实施例27-(4)得到的化合物1.39g溶解于四氢呋喃10ml，在0℃搅拌条件下加入吡啶0.43ml和氯代乙酰氯0.31ml后，在相同温度搅拌30分钟，再在室温下搅拌30分钟，在反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣溶解于四氢呋喃4ml，加入三氟醋酸5ml后，在室温下搅拌30分钟，再在50℃下搅拌2小时。减压条件下将反应液浓缩干燥固化后，将残渣溶解于二甲基甲酰胺10ml，加入碳酸钾0.9g，在50℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温，用水稀释后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法处理残渣，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到标题化合物935mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(d,3H,J=7Hz),1.88-2.10(m,2H),2.52(dd,1H,J=12Hz,6Hz),2.65-3.00(m,3H),3.33 and 3.34(ABq,2H,J=17Hz),3.42(q,1H,J=7Hz),3.50-3.60(m,1H),6.59(td,1H,J=10Hz,2Hz),7.25-7.40(m,5H),7.69(dt,1H,J=11Hz,2Hz).(6)7,9-二氟-3-(1-苯乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹啉(非对映异构体B)将实施例27-(5)得到的化合物930mg溶解于四氢呋喃14ml，加入硼烷-二甲基硫醚络合物3ml，搅拌5日。将反应液注入到6N盐酸水溶液20ml中，在室温下搅拌1小时后，加入碳酸氢钠调节为约pH9，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)混合溶剂处理得到的残渣，浓缩含有目的产物的部分，得到标题化合物722mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(d,3H,J=6Hz),1.55-1.75(m,1H),1.89-1.95(m,2H).2.04-2.11(m,1H),2.54-2.64(m,1H),2.73-2.83(m,3H),3.05-3.11(m,2H),3.38(q,1H,J=6Hz),3.46-3.52(m,1H),6.13-6.23(m,2H),7.23-7.40(m,5Hz).(7)7,9-二氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹啉(对映异构体B)将实施例27-(6)得到的化合物722mg溶解于10ml的甲醇中，加入甲酸铵0.69g和10％钯碳0.68g，加热回流1.5小时。过滤除去不溶物后，减压浓缩滤液。向残渣中加入饱和食盐水，用氯仿萃取后，用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用甲醇-氯仿(1∶9)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到标题化合物412mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-1.72(m,1H),1.87-1.95(m,1H),2.54-2.63(m,2H),2.70-2.81(m,2H),2.85-2.97(m,2H),3.01-3.06(m,1H),3.10-3.15(m,1H),3.60(brd,1H,J=12Hz),6.18(td,1H,J=9Hz,2Hz),6.28(d,1H,J=13Hz).(8)3-〔3-〔1-〔2-氨基-6-(4-甲氧基苯甲氧基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯-1-基〕-7,9-二氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹啉(异构体B)将实施例27-(7)得到的化合物220mg、3-〔〔2-氨基-6-(4-甲氧基苯甲氧基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯醛357mg和乙醇20ml组成的混合物在60℃下搅拌20分钟后，冷却至室温，加入醋酸0.56ml，分2次加入氰基硼氢化钠286mg，每隔3小时加入1次。室温下搅拌15小时后，在反应液中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用甲醇-氯仿(1∶99)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到标题化合物428mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55-1.75(m,1H),1.85-2.00(m,2H),2.66(s,3H),2.50-3.20(m,8H),3.63(brd,1H,J=12Hz),4.93(brs,2H),5.34(s,2H),6.04(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.19(td,1H,J=9Hz,2Hz),6.25-6.32(m,1H),6.38(d,1H,J=16Hz),6.67(s,1H),7.25-7.50(m,5H),7.77(s,1H).(9)3-〔3-〔1-〔2-氨基-6-氯-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯-1-基〕-7,9-二氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹啉(异构体B)在实施例27-(8)得到的化合物428mg中加入三氟醋酸10ml和苯硫基甲烷0.11ml后，在室温下搅拌2小时。浓缩反应液，向残渣中加入乙醚，在室温下搅拌后，过滤收集析出物。在得到的化合物439mg中加入氧氯化磷10ml，在90℃下搅拌6小时。浓缩反应液后，在残渣中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿-甲醇(9∶1)萃取4次。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法处理残渣，用氯仿-甲醇(99∶1)的混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到白色粉末状标题化合物177mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.65-1.80(m,1H),1.90-2.00(m,2H),2.20-2.30(m,1H),2.50-3.30(m,8H),2.70(s,3H),3.64(brd,1H,J=12Hz),5.15(s,2H),6.08(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.19(1d,1H,J=9Hz,2Hz),6.29(d,1H,J=13Hz),6.39(d,1H,J=16Hz),7.31(s,1H),7.81(s,1H).(10)3-〔3-〔1-〔2-氨基-6-(2-羟乙基)氨基-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-2-反式-丙烯-1-基〕-7,9-二氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹啉盐酸盐(异构体B)将实施例27-(9)得到的化合物18mg溶解于乙醇5ml，加入乙醇胺1ml，加热回流26小时。将反应液冷却至室温，用水稀释后，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂后，用制备TLC处理得到的残渣，用氯仿-甲醇(95∶5)混合溶剂展开，由含有目的产物的部分得到标题化合物的游离体15mg。将得到的化合物溶解于热乙醇2m1，加入lN盐酸/乙醇冷却，过滤析出的粉末，得到标题化合物6mg。熔点200℃以上(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.55-1.70(m,1H),2.00-2.10(m,1H),2.50-2.75(m.2H),2.65(s,3H),2.80-2.95(m,1H),3.00-3.30(m,2H),3.30-3.65(m,7H),3.80-4.00(m,2H),4.13(brd,1H,J=13Hz),6.24(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.45(s,1H),6.50(td,1H,J=9Hz,2Hz),6.69(d,1H,J=13Hz),6.80(d,1H,J=16Hz),8.12(s,1H).11.25(brs,1H).实施例283-[3-[1-[2-氨基-6-[N-甲基-N-(2-羟乙基)]氨基-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-7,9-二氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉盐酸盐(异构体B) 使用实施例27-(9)得到的化合物18mg，将实施例27-(10)中的乙醇胺变为N-甲基-N-(2-羟乙基)胺，与实施例27-(10)同样进行反应和后处理，得到标题化合物5mg。熔点206-211℃(分解)1H-NNR(DMSO-d6)δ:1.55-1.70(m,1H),2.00-2.10(m,1H),2.45-2.75(m.2H),2.67(s,3H),2.80-2.95(m,1H),3.07(s,3H),3.00-3.65(m,9H),3.80-4.00(m,2H),4.13(brd,1H,J=12Hz),6.17(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.27(s,1H),6.48(td,1H,J=9Hz,2Hz),6.67(d,1H,J=13Hz),6,77(d,1H,J=16Hz),7.95(s,1H),11.08(brs,1H)实施例293-[3-[1-[2-氨基-6-二(2-羟乙基)氨基-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-7,9-二氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉盐酸盐(异构体B) 使用实施例27-(9)得到的化合物18mg，将实施例27-(10)中的乙醇胺变为2,2’-亚氨基二乙醇，与实施例27-(10)同样进行反应和后处理，得到标题化合物6mg。熔点161-166℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.55-1.70(m,1H),2.00-2.10(m,1H),2.50-2.75(m,2H),2.66(s,3H),2.80-3.70(m,12H),3.67(t,2H,J=5Hz),3.80-4.00(m,2H),4.13(brd,1H,J=13Hz),6.16(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.30(s,1H),6.51(td,1H,J=9Hz,2Hz),6.69(d,1H,J=13Hz),6.78(d,1H,J=16Hz),7.97(s,1H),8.55(brs,1H).实施例30(+/-)-3-[3-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-2-反式-丙烯-1-基]-7,9-二氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噁嗪盐酸盐 将3-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯醛83mg悬浊在乙醇11ml中，加入(+/-)-7,9-二氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噁嗪63mg,80℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，加入乙酸158μl，接着加入氰基硼氢化钠52mg，室温下搅拌14小时。向反应液中加入水以及饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取4次后，用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(270-400目，80g)处理得到的残渣，用氯仿-甲醇(95∶5)的混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分。用1N盐酸/乙醇处理残渣(102mg)后，用异丙醇重结晶，得到标题化合物77mg。
1H-NMR(DMSO-d6):2.67(s,3H),2.80-4.45(m,15H),4.55-4.65(m,1H),6.03(s,1H),6.17(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.65(t,1H,J=9Hz),6.75-6.80(m,3H),8.01(s,1H),11.19(brs,1H)实施例311-[1-[4-氨基-6-(2-羟乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 (1)2-氯-4-(2-羟乙基氨基)-6-(4-甲氧基苯甲基氨基)-1,3,5-三嗪将2,4-二氯-6-(4-甲氧基苯甲基氨基)-1,3,5-三嗪1.43g(5.01mmol)悬浊在乙醇100ml中，加入2-氨基乙醇303μl(5.01mmol)和碳酸钾693mg,45℃下搅拌1天。减压蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入水，过滤收集析出物，得到白色粉末状标题化合物1.56g(定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.57-3.61(m,2H),3.76-3.79(m,2H),3.80(s,3 H),4.47-4.54(m,2H),6.86(d,2H,J=9Hz),721(d,2H,J=8Hz).(2)1-[4-(2-羟乙基氨基)-6-(4-甲氧基苯甲基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-5-甲基-4-吡唑羧酸乙酯将实施例31-(1)得到的化合物1.55g(5.00mmol)悬浊在乙醇30ml中，加入肼1水合物1.56ml(50.1mmol)和碳酸钾692mg(5.00mmol)，加热回流21小时。减压蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入水，用氯仿-甲醇(9∶1)混合溶剂萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解在乙醇30ml中，加入2-(乙氧基亚甲基)乙酰乙酸乙酯582mg(3.13mmol)，室温下搅拌2小时后，加热回流16小时。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用氯仿-甲醇(97∶3)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到淡白色粉末状标题化合物1.10g(51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(t,3H,J=7Hz),1.65(brs,1H),2.93,2.98(eachs,3H),3.56-3.64(m,2H),3.79(s,3H),3.75-3.86(m,2H),4.30(q,2H,J=7Hz),4.51-4.59(m,2H),5.63-6.03(m,2H),6.87(d,2H,J=8Hz),7.23(d,2H,J=8Hz),8.00,8.02(eachs,1H).(3)1-[4-(2-羟乙基氨基)-6-(4-甲氧基苯甲基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-5-甲基-4-吡唑甲醛将实施例31-(2)中得到的化合物1.10g(2.57mmol)溶解在二氯甲烷100ml中，氮气环境下，冷却至-78℃后，加入氢化二异丁基铝(1M己烷溶液)11ml，相同温度下搅拌1小时，加入氢化二异丁基铝(1M己烷溶液)5ml，搅拌1小时。向反应液中加入10％酒石酸钾水溶液500ml，室温下搅拌16小时。分离出有机层后，用氯仿萃取水层2次，用氯仿-甲醇(9∶1)混合溶剂萃取水层5次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解在1,4-二氧六环100ml中，加入活性二氧化锰1.79g后，室温下搅拌2天。用硅藻土过滤除去不溶物后，浓缩滤液，得到白色固体状标题化合物686mg(70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.83-2.94(m,3H),3.53-3.88(m,7H),4.47-4.63(m,2H),5.99-6.52(m,2H),6.81-6.87(m,2H),7.18-7.23(m,2H),7.99-8.07(m,1H),10.02(s,1H).(4)3-[[4-(2-羟乙基氨基)-6-(4-甲氧基苯甲基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯酸乙酯将实施例31-(3)得到的化合物686mg、(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦653mg和甲苯100ml组成的混合物加热回流19小时。减压蒸馏除去溶剂后，冷却至室温，过滤收集析出物，得到白色固体状标题化合物440mg(54％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(t,3H,J=7Hz),2.69-2.75(m,3H),3.55-3.64(m,2H),3.78-3.82(m,5H),4.24(q,2H,J=7Hz),4.52-4.59(m,2H),5.55-5.91(m,2H),6.25(d,1H,J=16Hz),6.87(d,2H,J=8Hz),7.25(d,2H,J=8Hz),7.57(d,1H,J=16Hz),7.89-7.91(m,1H).(5)3-[[4-(2-羟乙基氨基)-6-(4-甲氧基苯甲基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯醛将实施例31-(4)得到的化合物440mg溶解在二氯甲烷40ml中，氮气环境下冷却至-78℃后，加入氢化二异丁基铝(1M己烷溶液)5.0ml，相同温度下搅拌30分钟，0℃下搅拌1小时。将反应液冷却至-78℃后，向反应液中加入10％酒石酸钾水溶液，室温下搅拌4小时后，分离出有机层后，用氯仿萃取水层3次，用氯仿-甲醇(9∶1)混合溶剂萃取水层10次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解在1,4-二氧六环50ml中，加入活性二氧化锰844mg后，室温下搅拌18小时。用硅藻土过滤除去不溶物后，浓缩滤液，得到白色固体状标题化合物784mg(97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.68-2.76(m,3H),3.53-3.78(m,7H),4.50-5.56(m,2H),5.86-6.39(m,2H),6.48-6.54(m,1H),6.83-6.87(m,2H),7.21-7.25(m,2H),7.33(d,1H,J=16Hz),7.85-7.91(m,1H),9.61(d,1H,J=8Hz).(6)1-[1-[4-(2-羟乙基氨基)-6-(4-甲氧基苯甲基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯将实施例31-(5)得到的化合物384mg溶解在乙醇50ml中，加入1-(3,5-二氟苯基)哌嗪291mg，室温下搅拌16小时。接着加入乙酸537μl后，4小时中分3次加入氰基硼氢化钠147mg，室温下搅拌2天。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，减压蒸馏除去乙醇，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用氯仿-甲醇(49∶1)的混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到白色粉末状标题化合物365mg(66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.61-2.63(m,3H),3.16-3.23(m,6H),3.53-3.79(m,7H),4.54-4.58(m,2H),6.03-6.12(m,1H),6.24(dt,1H,J=9Hz,2Hz),6.34-6.37(m,2H),6.86(d,2H,J=8Hz),7.23(d,2H,J=8Hz),7.81(s,1H).(7)1-[1-[4-氨基-6-(2-羟乙基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐向实施例31-(6)得到的化合物365mg中加入三氟乙酸50ml和苯硫基甲烷1ml后，加热回流2天。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液100ml后，用氯仿-甲醇(9∶1)混合溶剂萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用氯仿-甲醇(19∶1)的混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分。用1N盐酸/乙醇使残渣成为盐酸盐后，用乙醇重结晶，得到白色粉末状标题化合物188mg(54％)。
1H-NMR(DMSO-d6).:2.68(s,3H),3.10(dd,2H,J=21Hz,9Hz),3.24(t,2H,J=8Hz),3.38-3.43(m,2H),3.49-3.57(m,4H),3.94-3.98(m,4H),6.21-6.30(m,1H),6.57(t,1H,J=9Hz),6.72(d,2H,J=9Hz),6.81(d,1H,J=16Hz),8.20(s,1H),11.25(brs,1H)实施例321-[1-[4-氨基-6-(3-羟基-l-氮杂环丁烷基)-1,3,5-三嗪-2-基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 (1)2-氯-4-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-6-(4-甲氧基苯甲基氨基)-1,3,5-三嗪将2,4-二氯-6-(4-甲氧基苯甲基氨基)-1,3,5-三嗪1.47g(5.16mmol)悬浊在乙醇100ml中，加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐568mg(5.18mmol)和碳酸钾1.43g，室温下搅拌7小时。减压蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入水，过滤收集析出物，得到白色粉末状标题化合物1.54g(93％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)δ:3.80(s,3H),3.83-4.01(m,2H),4.28-4.50(m,2H),4.64(brs,1H),6.83-6.85(m,2H),7.22(m,1H,J=9Hz).(2)1-[4-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-6-(4-甲氧基苯甲基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-5-甲基-4-吡唑甲酸乙酯使用实施例32-(1)中得到的化合物1.54g(4.79mmol)，与实施例31-(2)同样进行反应和后处理，得到淡黄色粉末状标题化合物1.80g(85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(t,3H,J=7Hz),2.95(s,3H),3.79(s,3H),4.03(dd,2H,J=10Hz,4Hz),4.30(q,2H,J=7Hz),4.41(t,2H,J=7Hz),4.55(d,2H,J=6Hz),4.77(brs,1H),5.76(brs,1H),6.85(d,2H,J=9Hz),7.24(d,2H,J=9Hz),8.00(s,1H).(3)1-[4-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-6-(4-甲氧基苯甲基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-5-甲基-4-吡唑甲醛使用实施例32-(2)得到的化合物1.80g(4.10mmol)，与实施例31-(3)同样进行反应和后处理，得到白色固体状标题化合物1.24g(77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.95(s,3H),3.80(s,3H),4.04(dd,2H,J=10Hz,4Hz),4.42(t,2H,J=7Hz),4.55(d,2H,J=6Hz),4.797(brs,1H),5.75(brs,1H),6.86(d,2H,J=9Hz),7.24(d,2H,J=9Hz),8.10(s,1H),10.00(s,1H).(4)3-[[4-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-6-(4-甲氧基苯甲基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯酸乙酯使用实施例32-(3)得到的化合物1.24g、(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦1.15g，与实施例31-(4)同样进行反应和后处理，得到白色固体状标题化合物1.08g(74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(t,3H,J=7Hz),2.72(s,3H),3.80(s,3H),4.03(d,2H,J=7Hz),4.24(q,2H,J=7Hz),4.41(t,2H,J=7Hz),4.55(d,2H,J=6Hz),4.78(brs,1H),5.71(brs,1H),6.24(d,1H,J=16Hz),6.85(d,2H,J=9Hz),7.24(d,2H,J=9Hz),7.58(d,1H,J=16Hz),7.94(s,1H).(5)3-[[4-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-6-(4-甲氧基苯甲基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯醛使用实施例32-(4)得到的化合物1.08g，与实施例31-(5)同样反应后进行后处理，得到白色固体状标题化合物784mg(80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.77(s,3H),3.80(s,3H),4.04(dd,2H,J=10Hz,4Hz),4.42(t,2H,J=7Hz),4.55(d,2H,J=6Hz),4.80(brs,1H),5.75(brs,1H),6.55(dd,1H,J=16Hz,8Hz),6.86(d,2H,J=9Hz),7.24(d,2H,J=9Hz),7.37(d,1H,J=16Hz),7.96(s,1H),9.63(d,1H,J=8Hz).(6)1-[1-[4-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-6-(4-甲氧基苯甲基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯使用实施例32-(5)得到的化合物577mg，与实施例31-(6)同样反应后进行后处理，得到白色粉末状标题化合物627mg(56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.61-2.63(m,3H),3.20-3.23(m,6H),3.78(s,3H),3.96-4.01(m,2H),4.38(t,2H,J=7Hz),4.54(d,2H,J=6Hz),4.75(brs,1H),5.77(brs,1H),6.05(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.24(dt,1H,J=9Hz,2Hz),6.36(d,2H,J=9Hz),6.38(d,2H,J=9Hz),6.84(d,2H,J=8Hz),7.24(d,2H,J=8Hz),7.83(s,1H)(7)1-[1-[4-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-1,3,5-三嗪-2-基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐使用实施例32-(6)得到的化合物627mg，与实施例31-(7)同样反应后进行后处理，得到白色粉末状标题化合物360mg(59％)。
1H-NMR(DMSO-d6).:2.62(s,3H),3.08-3.23(m,4H),3.51(d,2H,J=11Hz),3.88-3.98(m,6H),4.22-4.30(m,2H),4.54-4.60(m,1H),6.22(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.57(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),6.79(d,1H,J=16Hz),8.07(s,1H),10.88(brs,1H).实施例331-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 将实施例11-(1)得到的化合物23mg(0.05mmol)悬浊在乙醇2ml中后，加入3-羟基吡咯烷13.5mg，加热回流6天。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法处理残渣，用氯仿-甲醇(19∶1)的混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分。用1N盐酸/乙醇使残渣成为盐酸盐后，用乙醇-乙醚混合溶剂重结晶，得到微褐色粉末状标题化合物10mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.94-2.03(m,2H),2.67(s,3H,),3.07-3.71(m,10H),3.94-3.98(m,4H),4.42(s,1H),6.25-6.40(m,2H),6.58(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),6.80(d,2H,J=16Hz),8.14(s,1H),11.08(brs,1H).实施例341-[1-[2-氨基-6-[(2S)-2-羟甲基-1-吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用实施例11-(1)得到的化合物23mg(0.05mmol)、(S)-2-羟甲基吡咯烷15.7mg，与实施例33同样进行反应、后处理，得到微褐色粉末状标题化合物6mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.99-2.08(m,3H),2.66(s,3H),3.08-3.52(m,10H),3.94-3.98(m,4H),6.21(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.59(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),6.80(d,2H,J=16Hz),8.12(s,1H),10.83(brs,1H)实施例351-[1-[2-氨基-6-[N-甲基-(2-羟乙基)氨基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用实施例11-(1)得到的化合物446mg(1.0mmol)、N-甲基-2-氨基乙醇803μl，与实施例33同样进行反应、后处理，得到淡粉红色粉末状的标题化合物230mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:2.65(s,3H),3.08-3.26(m,7H),3.50(d,2H,J=12Hz),3.63-3.79(m,4H),3.94-3.98(m,4H),6.24(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.47(brs,1H),6.58(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),6.81(d,2H,J=16Hz),8.15(s,1H).11.19(brs,1H)实施例361-[1-[2-氨基-6-(3-羟丙基)氨基-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用实施例11-(1)得到的化合物23mg(0.05mmol)、3-氨基丙醇201μl，与实施例33同样进行反应、后处理，得到微褐色粉末状标题化合物27mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.70-1.73(m,2H),2.64(s,3H),3.08-3.66(m,10H),3.94-3.98(m,4H),6.24(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6,43(brs,1H),6.57(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),6.80(d,2H,J=16Hz),8.15(s,1H),11.03(brs,1H)实施例371-[1-[2-氨基-6-(4-羟丁基)氨基-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用实施例11-(1)得到的化合物23mg(0.05mmol)、4-氨基丁醇238μl，与实施例33同样进行反应、后处理，得到微褐色粉末状标题化合物22mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.48-1.61(m,4H),2.64(s,3H),3.08-3.52(m,10H),3.94-3.98(m,4H),6.23(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.42(brs,1H),6.57(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),6.80(d,2H,J=16Hz),8.16(s,1H),10.95(brs,1H)实施例381-[1-[2-氨基-6-[(3S,4S)-3,4-二羟基-1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 将(3S,4S)-1-苯甲基-3,4-二羟基吡咯烷650mg(3.36mmol)溶解在乙醇100ml中后，加入氢氧化钯-碳500mg,50℃下催化加氢16小时。过滤除去不溶物后，减压蒸馏除去溶剂后，将残渣溶解在乙醇50ml中，加入实施例11-(1)得到的化合物500mg(1.12mmol)，加热回流1天。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法处理残渣，用氯仿-甲醇-水(20∶3∶1)的有机层展开，浓缩含有目的产物的部分。用1N盐酸/乙醇使残渣成为盐酸盐后，用乙醇重结晶，得到白色粉末状标题化合物485mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:2.51(s,3H),3.09-3.68(m,10H),3.95-3.98(m,4H),4.09(s,2H),6.23(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.27(brs,1H),6.58(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),6.81(d,2H,J=16Hz),8.16(s,1H),10.79(brs,1H)实施例391-[1-[2-氨基-6-(3-羟基哌啶子基)-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用实施例11-(1)得到的化合物23mg(0.05mmol)、3-羟基哌啶26mg，与实施例33同样进行反应、后处理，得到白色粉末状标题化合物24mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.35-1.49(m,2H),1.68-1.75(m,1H),1.83-1.92(m,1H),2.63(s,3H.),3.07-3.55(m,10H),3.90-3.97(m,5H),6.25(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.43(s,1H),6.59(t,1H,J=9Hz),6.74(d,2H,J=9Hz),6.79(d,2H,J=16Hz),8.09(s,1H),10.59(brs,1H).实施例401-[1-[2-氨基-6-(4-羟基哌啶子基)-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用实施例11-(1)得到的化合物23mg(0.05mmol)、4-羟基哌啶26mg，与实施例33同样进行反应、后处理,得到白色粉末状标题化合物24mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.36-1.48(m,2H),1.78-1.87(m,2H),2.63(s,3H.),3.07-3.97(m,15H),6.25(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.55(s,1H),6.58(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),6.80(d,2H,J=16Hz),8.14(s,1H),11.42(brs,1H)实施例411-[1-[2-氨基-6-[(2R)-2-羟甲基-1-吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用实施例11-(1)得到的化合物23mg(0.05mmol)、(R)-2-羟甲基吡咯烷15.7mg,与实施例33同样进行反应、后处理,得到微褐色粉末状标题化合物20mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.96-2.07(m,4H),2.65(s.3H),3.06-3.50(m,10H),3.93-3.97(m,4H),6.21-6.23(m,2H),6.58(t,1H,J=9Hz),6.72(d,2H,J=9Hz),6.79(d,2H,J=16Hz),8.12(s,1H),11.00(brs,1H)实施例421-[1-(2-氨基-6-羧甲基氨基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 将实施例11-(1)得到的化合物23mg(0.05mmol)悬浊在80％乙醇水溶液2ml中后，加入甘氨酸19.4mg和三乙胺40μl，加热回流7天。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法处理残渣，用氯仿-甲醇-水(7∶3∶1)的有机层展开精制。用1N盐酸/乙醇使残渣成为盐酸盐后，用乙醇-乙醚混合溶剂结晶，得到微褐色粉末状标题化合物14mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:2.67(s,3H),3.07-3.58(m,6H),3.95-3.98(m,4H),4.10(s,2H),6.12-6.23(m,1H),6.29(brs,1H),6.59(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),6.79(d,2H,J=16Hz),8.10(s,1H),10.78(brs,1H)实施例431-[1-[2-氨基-6-[(3R)-3-羟基-1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 将实施例11-(1)得到的化合物500mg悬浊在乙醇50ml中后，加入(R)-(-)-3-羟基吡咯烷盐酸盐416mg和三乙胺1.56ml，加热回流20小时。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法处理残渣，用氯仿-甲醇(19∶1)的混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分。用1N盐酸/乙醇使残渣成为盐酸盐后，用乙醇重结晶，得到白色粉末状标题化合物440mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.94-2.02(m,2H),2.67(s,3H),3.07-3.19(m,4H),3.46-3.58(m,4H),3.92-3.98(m,4H),4.41(s,1H),6.13-6.28(m,2H),6.59(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),6.80(d,2H,J=16Hz),8.13(s,1H),10.92(brs,1H)实施例441-[1-[2-氨基-5-甲氧基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 (1)2-氨基-4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶将胍盐酸盐12g、乙醇钠9g和乙醇100ml组成的混合物加热回流1小时后，将反应液冷却至室温，再加入甲氧基丙二酸二甲酯10g，加热回流48小时。将反应液冷却至室温，加入1N盐酸溶液，调节至pH4附近，搅拌后过滤收集析出的粉末，得到标题化合物2.0g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.32(s,3H),6.31(brs,2H),10.41(brs,2H).(2)2-氨基-4-氯-6-肼基-5-甲氧基嘧啶向实施例44-(1)得到的化合物2.0g中加入氧氯化磷10ml,60～80℃下搅拌5小时。将反应液缓慢加入到冰水中，搅拌后过滤收集析出物。向得到的2～氨基-4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶0.45g中加入乙醇20ml后，加入肼·1水合物0.14g和碳酸钾0.5g，加热回流72小时。减压蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入水，用氯仿-甲醇(9∶1)混合溶剂萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物0.39g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.31(s,2H),3.55(s,3H),4.24(brs,1H),6.24(brs,2H).(3)1-(2-氨基-6-氯-5-甲氧基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑羧酸乙酯向实施例44-(2)得到的化合物0.39g中加入乙醇50ml和2-(乙氧基亚甲基)乙酰乙酸乙酯0.42g，室温下搅拌20分钟后，加热回流24小时。浓缩反应液，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用己烷-乙酸乙酯(6∶1)的混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到标题化合物0.36g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(t,3H,J=7Hz),2.58(s,3H),3.59(s,3H),4.33(q,2H,J=7Hz),5.20(brs,2H),8.09(s,1H)(4)1-(2-氨基-6-氯-5-甲氧基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑甲醛使用实施例44-(3)得到的化合物0.36g，与实施例31-(3)同样反应后进行后处理，得到白色固体状标题化合物0.17g。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.62(s,3H),3,64(s,3H),5.21(brs,2H),8.12(s,1H),10.00(s,1H).(5)3-[1-(2-氨基-6-氯-5-甲氧基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯酸乙酯使用实施例44-(4)得到的化合物170mg、(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦270mg，与实施例31-(4)同样反应后进行后处理，得到标题化合物30mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(t,3H,J=7Hz),2.40(s,3H),3.59(s,3H),4.26(q,2H,J=7Hz),5.23(brs,2H),6.29(d,1H,J=16Hz),7.58(d,1H,J=16Hz),7.95(s,1H).(6)3-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-5-甲氧基-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯酸乙酯在实施例44-(5)得到的化合物21ml中悬浊，加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐20mg和碳酸钾30mg，加热回流18小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩后，向残渣中加入饱和食盐水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用氯仿-甲醇(49∶1)的混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到标题化合物30mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(t,3H,J=7Hz),2.37(s,3H),3.25(s,3H),4.09(dd,2H,J=10Hz,4Hz),4.25(q,2H,J=7Hz),4.47(t,2H,J=10Hz),4.7-4.8(m,3H),6.21(d,1H,J=16Hz),7.58(d,1H,J=16Hz),7.90(s,1H).(7)3-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-5-甲氧基-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯醛使用实施例44-(6)得到的化合物30mg，与实施例31-(5)同样反应后进行后处理，得到白色固体状标题化合物20mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.42(s,3H),3.29(s,3H),4.10(dd,2H,J=10Hz,4Hz),4.48(t,2H,J=10Hz),4.7-4.8(m,3H),6.52(dd,1H,J=16Hz,8Hz),7.37(d,1H,J=16Hz),7.94(s,1H),9.62(d,1H,J=8Hz).(8)1-[1-[2-氨基-5-甲氧基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐(D84-6058)使用实施例44-(7)得到的化合物20mg、1-(3,5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐16mg和乙酸10μl，与实施例31-(6)同样反应后进行后处理，得到白色粉末状标题化合物11mg。
1H-NMR(DMSO-d6):2.28(s,3H),3.0-3.1(m,2H),3.1-3.2(m,2H),3.21(s,3H),3.50(d,2H,J=7Hz),3.8-4.0(m,6H),3.3-3.5(m,2H),3.5-3.6(m,1H),6.15(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.57(tt,1H,J=9Hz,2Hz),6.72(dd,2H,J=9Hz,2Hz),6.74(d,1H,J=16Hz),8.03(s,1H),10.97(brs,1H)实施例451-[1-[2-氨基-6-(N-羟基-N-甲基氨基)-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 将实施例11-(1)得到的化合物23mg(0.05mmol)悬浊在乙醇50ml中后，加入氯化N-甲基羟铵22mg和碳酸钾36mg，加热回流7天。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法处理残渣，用氯仿-甲醇-水(7∶3∶1)的有机层展开精制。用1N盐酸/乙醇使残渣成为盐酸盐后，用乙醚-乙醇混合溶剂重结晶，得到暗灰色粉末状的标题化合物14mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:2.67(s,3H),3.07-3.12(m,2H),3.24(t,2H,J=12Hz),3.41(s,3H),3.49(d,2H,J=10Hz),3.85-3.97(m,4H),6.24(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.55(s,1H),6.58(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),6.80(d,2H,J=16Hz),8.13(s,1H),11.36(brs,1H)实施例461-[1-[2-氨基-6-[(2S)-1-羟基-2-丙基氨基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐
使用实施例11-(1)得到的化合物446mg(1.0mmol)、(L)-丙氨醇751mg，与实施例33同样进行反应、后处理，得到白色粉末状标题化合物454mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.15(d,3H,J=6Hz),2.63(s,3H),3.08(d,2H,J=11Hz),3.25(t,2H,J=12Hz),3.39-3.50(m,4H),3.93-3.97(m,4H,),4.16(brs,1H),6.25(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.51(s,1H),6.58(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=10Hz),6.81(d,2H,J=16Hz),8.16(s,1H),11.45(brs,1H)实施例471-[1-[2-氨基-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 将实施例11-(1)得到的化合物446mg(1.0mmol)和乙二醇558μl悬浊在叔丁醇40ml中后，加入碳酸钾691mg，加热回流7天。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法处理残渣，用氯仿-甲醇(19∶1)的有机层展开，浓缩含有目的产物的部分。用1N盐酸/乙醇使残渣成为盐酸盐后，用乙醇重结晶，得到白色粉末状标题化合物290mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:2.69(s,3H),3.08(d,2H,J=11Hz),3.20(t,2H,J=12Hz),3.50(d,2H,J=12Hz),3.68(t,2H,J=5Hz),3.91-3.98(m,4H),4.27(t,2H,J=5Hz),6.17(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.33(s,1H),6.59(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),6.79(d,2H,J=16Hz),8.03(s,1H),10.99(brs,1H)实施例481-[1-[2-氨基-6-[(2S)-1-羟基-3-甲基-2-丁基氨基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用实施例11-(1)得到的化合物23mg(0.05mmol)、D-缬氨醇27mg，与实施例33同样进行反应、后处理，得到淡粉红色粉末状标题化合物13mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:0.92(t,6H,J=7Hz),1.87-2.00(m,1H),2.64(s,3H),3.10-3.97(m,13H),6.23-6.29(m,1H),6.52-6.61(m,2H),6.73(d,2H,J=9Hz),6.80(d,2H,J=16Hz),8.15(s,1H),11.22(brs,1H)实施例491-[1-[2-氨基-6-[(1S)-2-羟基-1-苯基-1-乙基氨基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用实施例11-(1)得到的化合物23mg(0.05mmol)、(S)-(+)-苯基甘氨醇35mg，与实施例33同样进行反应、后处理，得到淡粉红色粉末状标题化合物13mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:2.61(s,3H),3.07-3.97(m,13H),5.23-5.31(m,1H),6.18-6.27(m,1H),6.59(t,2H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),6.79(d,2H,J=16Hz),7.27(d,1H,J=7Hz),7.35(t,2H,J=8Hz),7.41(d,2H,J=6Hz),8.14(s,1H),11.07(brs,1H)实施例501-[1-[2-氨基-6-(1,3-二羟基-2-丙基氨基)-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用实施例11-(1)得到的化合物23mg(0.05mmol)、丝氨醇24mg，与实施例33同样进行反应、后处理，得到白色粉末状标题化合物13mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:2.63(s,3H),3.01-3.11(m,2H),3.25(t,2H,J=12Hz),3.47-3.55(m,6H),3.93-3.97(m,4H,),4.08(brs,1H),6.25(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.51(s,1H),6.58(t,2H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=10Hz),6.81(d,2H,J=16Hz),8.16(s,1H),11.43(brs,1H)实施例511-[1-[2-氨基-6-[(3R)-3-(1-羟基-1-甲基)乙基-1-吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 将(3R)-3-(1-羟基-1-甲基)乙基-1-[(1S)-1-苯基-1-乙基]吡咯烷1.6g溶解在80％含水乙醇20ml中，加入10％钯碳(水分50.1％)2.0g，在红外灯照射下，4个大气压下催化加氢4小时。过滤除去催化剂后，减压浓缩滤液。将残渣溶解在乙醇20ml中，加入实施例11-(1)得到的化合物0.45g和碳酸钾0.5g，加热回流2天。冷却反应液至室温后，减压浓缩，然后向残渣中加入饱和食盐水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用氯仿-甲醇(19∶1)的混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分。用1N盐酸/乙醇使残渣成为盐酸盐后，用乙醇重结晶，得到白色粉末状标题化合物0.4g。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.12(s,3H),1.13(s,3H),1.9-2.0(m,2H),2.2-2.3(m,1H),2.66(s,3H),3.1-3.2(m,2H),3.2-3.3(m,2H),3.3-3.5(m,6H),3.9-4.0(m,4H),6.0-6.2(m,2H),6.58(t,1H,J=10Hz),6.73(d,2H,J=10Hz),6.77(d,1H,J=16Hz),8.02(s,1H),10.85(bs,1H)实施例521-[1-[2-氨基-6-[(3R,4R)-3,4-二羟基-1-吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 将(3R,4R)-1-苯甲基-3,4-二羟基吡咯烷387mg(2.00mmo1)溶解在乙醇50ml中后，加入1N盐酸3ml和氢氧化钯碳300mg,50℃下催化加氢3天。过滤除去不溶物后，减压蒸馏除去溶剂后，将残渣溶解在乙醇40ml中，加入实施例11-(1)得到的化合物400mg(0.90mmol)和三乙胺625μl，加热回流1天。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用氯仿-甲醇-水(20∶3∶1)的有机层展开，浓缩含有目的产物的部分。用1N盐酸/乙醇使残渣成为盐酸盐后，用乙醇结晶，得到白色粉末状标题化合物375mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:2.67(s,3H),3.07-3.72(m,10H),3.92-3.98(m,4H),4.10(s,2H),6.25(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.32(brs,1H),6.59(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),6.81(d,2H,J=16Hz),8.17(s,1H),11.38(brs,1H)实施例531-[1-[2-氨基-6-[顺式-3,4-二羟基-1-吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用顺式-1-苯甲基-3,4-二羟基吡咯烷580mg(3.00mmol)、实施例11-(1)得到的化合物400mg(0.90mmol)，与实施例33同样进行反应、后处理，得到淡粉红色粉末状标题化合物121mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:2.66(s,3H),3.07-3.70(m,10H),3.92-3.98(m,4H),4.16(s,2H),6.21-6.28(m,1H),6.59(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),6.81(d,2H,J=16Hz),8.15(s,1H),11.22(brs,1H)实施例541-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 将1-二苯甲基-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷329mg(1.30mmol)溶解在乙醇50ml中后，加入10％钯碳(水分50.1％)300mg,6个大气压下催化加氢18小时。过滤除去不溶物后，减压蒸馏除去溶剂后，将残渣溶解在乙醇50ml中，加入实施例11-(1)得到的化合物400mg(0.90mmol)和三乙胺625μl，加热回流1天。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用氯仿-甲醇(97∶3)的混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分。用1N盐酸/乙醇使残渣成为盐酸盐后，用乙醇重结晶，得到白色粉末状标题化合物246mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:2.66(s,3H),3.06-3.11(m,2H),3.19-3.22(m,2H),3.48(d,2H,J=12Hz),3.90-4.06(m,6H),6.13(s,1H),6.23(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.57(t,1H,J=9Hz),6.72(d,2H,J=9Hz),6.79(d,2H,J=16Hz),8.12(s,1H)实施例551-[1-[2-氨基-6-[(3S)-3-羟基-1-吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 将(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷936mg(5.00mmol)溶解在二氯甲烷10ml中后，加入三氟乙酸5ml，室温下搅拌15小时。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣溶解在乙醇50ml中，使用实施例11-(1)得到的化合物400mg(0.90mmol)和碳酸钾691mg，与实施例45同样反应后进行后处理，得到白色粉末状标题化合物451mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.96-2.03(m,2H),2.67(s,3H),3.07-3.12(m,2H),3.24(t,2H,J=12Hz),3.50(d,2H,J=12Hz),3.62(s,2H),3.92-3.98(m,4H),4.43(s,1H),6.25(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.33(s,1H),6.58(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),6.81(d,2H,J=16Hz),8.16(s,1H),11.30(brs,1H)实施例561-[1-[2-氨基-6-[3-[(1-羟基-1-甲基)-1-乙基]-1-氮杂环丁烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐
将1-二苯甲基-3-[(1-羟基-1-甲基)-1-乙基]氮杂环丁烷421mg(1.50mmol)溶解在乙醇50ml中后，加入10％钯碳(水分50.1％)400mg,50℃下催化加氢13小时。过滤除去不溶物后，减压蒸馏除去溶剂后，将残渣溶解在乙醇50ml中，加入实施例11-(1)得到的化合物300mg(0.67mmol)和碳酸钾93mg，加热回流1天。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用氯仿-甲醇(19∶1)的混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分。用1N盐酸/乙醇使残渣成为盐酸盐后，用乙醇重结晶，得到浅肉色粉末状标题化合物361mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.06(s,6H),2.67(s,3H),2.75-2.79(m,1H),3.07-3.12(m,2H),3.23(t,2H,J=12Hz),3.50(d,2H,J=11Hz),3.91-3.97(m,4H),4.13(s,4H),6.13(s,1H),6.25(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.58(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),6.80(d,2H,J=16Hz),8.15(s,1H),11.27(brs,1H)实施例571-[1-[2-氨基-6-(3-羟甲基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 将1-二苯甲基-3-羟甲基氮杂环丁烷477mg(1.88mmol)溶解在乙醇100ml中后，加入10％钯碳(水分50.1％)500mg,7个大气压下催化加氢19小时。过滤除去不溶物后，减压蒸馏除去溶剂后，将残渣溶解在乙醇30ml中，加入实施例11-(1)得到的化合物300mg(0.67mmol)和碳酸钾93mg，加热回流1天。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法处理残渣，用氯仿-甲醇(19∶1)的有机层展开，浓缩含有目的产物的部分。用1N盐酸/乙醇使残渣成为盐酸盐后，用乙醇重结晶，得到白色粉末状标题化合物336mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:2.67(s,3H),2.75-2.82(m,1H),3.07-3.12(m,2H),3.24(t,2H,J=12Hz),3.49(d,2H,J=11Hz),3.56(d,J=6Hz),3.91-3.97(m,6H),4.23(s,2H),6.13(s,1H),6.25(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.58(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),6.80(d,2H,J=16Hz),8.15(s,1H),11.33(brs,1H)实施例581-[1-[2-氨基-6-[(2S,4S)-4-羟基-2-羟甲基-1-吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用实施例11-(1)得到的化合物446mg、(2S,4S)-4-羟基-2-羟甲基吡咯烷1.43g，与实施例33同样进行反应、后处理，得到白色粉末状标题化合物348mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.85-2.00(m,1H),2.10-2.20(m,1H),2.67(s,3H),3.00-4.05(m,15H),4.40-4.50(m,1H),6.21(dt,1H.J=16Hz.7Hz),6.20-6.50(br,1H),6.50-6.65(m,1H),6.73(d,2H,J=11Hz),6.80(d,1H,J=16Hz),8.07(s,1H),11.24(brs,1H)实施例591-[1-[2-氨基-6-[(3R)-3-羟甲基-1-吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用实施例11-(1)得到的化合物446mg、(3R)-3-羟甲基吡咯烷503mg，与实施例33同样进行反应、后处理，得到白色粉末状标题化合物452mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.75-1.90(m,1H),2.00-2.15(m,1H),2.68(s,3H),3.00-4.05(m,17H),6.26(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.32(s,1H),6.57(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),6.81(d,1H,J=16Hz),8.15(s,1H),11.34(brs,1H)实施例601-[1-[2-氨基-6-[(3S)-3-羟甲基-1-吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐
使用实施例11-(1)得到的化合物446mg、(3S)-3-羟甲基吡咯烷567mg，与实施例33同样进行反应、后处理，得到白色粉末状标题化合物458mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.75-1.90(m,1H),2.00-2.15(m,1H),2.69(s,3H),3.00-4.05(m,17H),6.26(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.31(s,1H),6.57(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),6.81(d,1H,J=16Hz),8.15(s,1H),11.18(brs,1H)实施例611-[1-[2-氨基-6-[(3R,4R)-3-羟基-4-羟甲基-1-吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 0℃下，向(3R,4R)-1-[(1S)-1-苯乙基]-3-羟基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡咯烷-2-酮1.59g的干燥四氢呋喃(50ml)溶液中加入硼烷四氢呋喃络合物(1M四氢呋喃溶液)18ml后，室温下搅拌30小时。向反应液中加入含水乙醇30ml(水∶乙醇=1∶4)和三乙胺5ml后，加热回流1小时。浓缩反应液后，加水，用氯仿萃取3次，用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣(1.05g)中加入乙醇40ml和10％钯碳(水分50.1％)1.0g，在4.5个大气压的加压条件下催化加氢28小时。过滤除去不溶物，减压浓缩，对于得到的残渣，使用实施例11-(1)得到的化合物446mg，与实施例33同样反应后进行后处理，浓缩含有目的产物的部分。向得到的残渣中加入乙酸6ml、水3ml和四氢呋喃3ml,80℃下搅拌6小时。浓缩反应液后，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取5次。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用氯仿-甲醇(92∶8)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分。用1N盐酸/乙醇使残渣成为盐酸盐后，用乙醇重结晶，得到白色粉末状标题化合物326mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:2.25-2.40(m,1H),2.68(s,3H),3.00-4.05(m,16H),4.25-4.30(m,1H),6.26(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.33(brs,1H),6.58(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=11Hz),6.82(d,1H,J=16Hz),8.16(s,1H),11.25(brs,1H)实施例621-[1-[2-氨基-6-[(3R)-3-[(1R或S)-1-羟乙基]-1-吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐(异构体A) 使用(3R)-3-[(1R或S)-1-羟乙基]-1-[(S)-1-苯乙基]吡咯烷0.95g、实施例11-(1)得到的化合物0.4g和碳酸钾0.2g，与实施例51同样进行反应、后处理，得到白色粉末状标题化合物0.35g(实施例63的异构体)。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.08(d,3H,J=7Hz),1.7-1.8(m,1H),2.0-2.1(m,1H),2.1-2.2(m,1H),2.65(s,3H),3.0-3.1(m,4H),3.2-3.4(m,3H),3.5-3.6(m,3H),3.9-4.0(m,4H),4.5-4.7(m,1H),6.07(s,1H),6,13(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.28(brs,2H),6.58(t,1H,J=10Hz),6.72(d,2H,J=10Hz),6.76(d,1H,J=16Hz),7.97(s,1H),10.56(brs,1H)实施例631-[1-[2-氨基-6-[(3R)-3-[(1S或R)-1-羟乙基]-1-吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐(异构体B) 使用(3R)-3-[(1S或R)-1-羟乙基]-1-[(S)-1-苯乙基]吡咯烷0.62g、实施例11-(1)得到的化合物0.4g和碳酸钾0.2g，与实施例51同样进行反应、后处理，得到白色粉末状标题化合物0.3g(实施例62的异构体)。
1H-NMR(DMSO-d6):1.10(d,3H,J=7Hz),1.5-1.7(m,1H),1.8-1.9(m,1H),2.0-2.1(m,1H),2.66(s,3H),3.0-3.2(m,4H),3.2-3.4(m,3H),3.4-3.5(m,3H),3.9-4.0(m,4H),4.6-4.7(m,1H),6.06(s,1H),6.13(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.24(brs,2H),6.57(t,1H,J=10Hz),6.71(d,2H,J=10Hz),6.75(d,1H,J=16Hz),7.96(s,1H),10.69(brs,1H)实施例641-[1-[2-氨基-6-[(3S,4S)-3-羟基-4-羟甲基-1-吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用(3S,4S)-1-[(1S)-1-苯乙基]-3-羟基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-吡咯烷1.87mg、实施例11-(1)得到的化合物300mg，与实施例61同样进行反应、后处理，得到白色粉末状标题化合物30mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:2.25-2.40(m,1H),2.67(s,3H),3.00-4.05(m,16H),4.15-4.25(m,1H),6.22(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.20-6.35(br,1H),6.58(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=11Hz),6.81(d,1H,J=16Hz),8.15(s,1H),10.95(brs,1H)实施例651-[1-[2-氨基-6-[(2S,4S)-2-氨基甲酰基-4-羟基-1-吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用(2S,4S)-1-苯甲氧基羰基-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺116mg(0.44mmol)、实施例11-(1)得到的化合物89mg(0.2mmol)和碳酸钾28mg，与实施例56同样进行反应、后处理，得到白色粉末状标题化合物4mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.99-4.36(m,19H),6.03(s,1H),6.15(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.58(t,1H,J=9Hz),6.72(d,2H,J=9Hz),6.78(d,2H,J=16Hz),8.03(s,1H),10.63(brs,1H)实施例661-[1-[2-氨基-6-[(3R,4S)-3-羟基-4-[(1-羟基-1-甲基)-1-乙基]-1-吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐
使用(3R,4S)-3-羟基-4-[(1-羟基-1-甲基)-1-乙基]-1-[(S)-1-苯乙基]吡咯烷0.42g、实施例11-(1)得到的化合物0.25g和碳酸钾0.4g，与实施例51同样进行反应、后处理，得到白色粉末状标题化合物0.11g。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.13(s,3H),1.14(s,3H),2.0-2.1(m,1H),2.66(s,3H),3.0-3.2(m,4H),3.2-3.4(m,4H),3.51(d,2H,J=7Hz),3.9-4.0(m,4H),4.2-4.3(m,1H),6.0-6.2(m,2H),6.58(t,1H,J=10Hz),6.72(d,2H,J=10Hz),6.74(d,1H,J=16Hz),8.01(s,1H)实施例671-[1-[2-氨基-6-[(2S,4S)-2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-羟基-1-吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用N-甲基-(2S,4S)-1-苯甲氧基羰基-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺231mg(0.83mmol)、实施例11-(1)得到的化合物178mg(0.4mmol)和碳酸钾55mg，与实施例56同样进行反应、后处理，得到橙色粉末状标题化合物33mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:2.02-2.31(m,2H),2.59(d,3H,J=4Hz),2.62(s,3H),3.08(d,2H,J=4Hz),3.25(t,2H,J=12Hz),3.48(d,2H,J=12Hz),3.74-3.77(m,2H),3.92-3.96(m,4H),4.41-4.64(m,4H),6.14(s,1H),6.24(dt,1H,J=16Hz,8Hz),6.56(t,1H,J=9Hz),6.72(d,2H,J=9Hz),6.80(d,2H,J=16Hz),8.15(s,1H),11.51(brs,1H)实施例681-[1-[2-氨基-6-[(2S,4S)-2-(N,N-二甲基氨基甲酰基)-4-羟基-1-吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用N,N-二甲基-(2S,4S)-1-苯甲氧基羰基-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺374mg(1.28mmol)、实施例11-(1)得到的化合物223mg(0.5mmol)和碳酸钾69mg，与实施例56同样进行反应、后处理，得到白色粉末状标题化合物162mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.99-2.39(m,2H),2.64(s,3H),2.82(s,3H),3.06-3.12(m,5H),3.22-3.28(m,2H),3.47-4.41(m,10H),6.21-6.25(m,2H),6.57(t,1H,J=9Hz),6.72(d,2H,J=9Hz),6.80(d,2H,J=16Hz),8.14(s,1H),11.21(brs,1H)实施例691-[1-[2-氨基-6-[(3R,4S)-3-羟基-4-羟甲基-1-吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用(3R,4S)-3-羟基-4-羟甲基-1-((S)-1-苯乙基)吡咯烷0.19g、实施例11-(1)得到的化合物0.2g和碳酸钾0.2g，与实施例51同样进行反应、后处理，得到白色粉末状标题化合物0.11g。
1H-NMR(DMSO-d6):2.2-2.3(m,1H),2.66(s,3H),3.0-3.2(m,4H),3.3-3.4(m,2H),3.4-3.6(m,2H),3.67(d,2H,J=7Hz),3.9-4.0(m,6H),4.2-4.3(m,1H),6.0-6.2(m,2H),6.58(t,1H,J=10Hz),6.74(d,2H,J=10Hz),6.78(d,1H,J=16Hz),8.04(s,1H),10.75(brs,1H)实施例701-[1-[2-氨基-6-[(3R,4R)-3-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-1-乙基)-1-吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用(3R,4R)-3-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-1-乙基)-1-[(S)-1-苯乙基]吡咯烷0.5g、实施例11-(1)得到的化合物0.25g和碳酸钾0.3g，与实施例51同样进行反应、后处理，得到白色粉末状标题化合物0.26g。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.15(s,3H),1.31(s,3H),2.0-2.2(m,1H),2.66(s,3H),3.0-3.1(m,2H),3.1-3.2(m,2H),3.2-3.4(m,4H),3.50(d,2H,J=7Hz),3.9-4.0(m,4H),4.4-4.5(m,1H),6.0-6.2(m,2H),6.58(dt,1H,J=10Hz,2Hz),6.72(dd,2H,J=10Hz),6.77(d,1H,J=16Hz),8.02(s,1H),10.84(brs,1H)实施例711-[2-氨基-6-[(3S,4S)-二羟基吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基)-3-[(2S)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]-1-反式-丙烯盐酸盐 (1)(3S)-1-(3,5-二氟代苯基)-3-甲基哌嗪氮气环境、100℃下，将(S)-2-甲基哌嗪2.48g、3,5-二氟溴苯3.97g、叔丁醇钠2.76g、二氯二[(三邻甲苯基)膦]钯(Ⅱ)(PdCl2[P(o-tolyl)3]2)326mg和甲苯100ml组成的混合物加热搅拌24小时。过滤除去不溶物后，依次用水、饱和食盐水洗涤滤液。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压浓缩，采用硅胶柱色谱法(270-400目，100g)处理残渣，用甲醇-氯仿(6∶94)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到标题化合物1.89g。
1H-NMR(CDCl3).:1.13(d,3H,J=6Hz),2.38(dd,1H,J=12Hz,10Hz),2.74(td,1H,J=12Hz,3Hz),2.90-3.01(m,1H),2.98(td,1H,J=12Hz,3Hz),3.11(ddd,1H,J=12Hz,3Hz,2Hz),3.48(dm,2H,J=10Hz),6.24(tt,1H,J=9Hz,2Hz),6.36(dd,2H,J=11Hz,2Hz).(2)3-[1-[2-氨基-6-氯-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯醛使用3-[1-[2-氨基-6-氯-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯酸乙酯11.3g，与实施例31-(5)同样反应后进行后处理，得到标题化合物4.04g。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.83(s,3H),5.24(bs,2H),6.56(dd,1H,J=16Hz,9Hz),7.35(s,1H),7.39(d,1H,J=16Hz),7.93(s,1H),9.66(d,1H,J=9Hz).(3)1-[(2-氨基-6-氯-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基]-3-[(2S)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]-1-反式-丙烯使用实施例71-(2)得到的化合物418mg、实施例71-(1)得到的化合物420mg和乙酸1.13ml，与实施例31-(6)同样反应后进行后处理，由含有目的产物的部分得到标题化合物71mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20(d,3H,J=6Hz),2.35-2.45(m,1H),2.50-2.80(m,2H),2.69(s,3H),2.95-3.10(m,3H),3.35-3.50(m,2H),3.60-3.70(m.1H),5.18(s,2H),6.09(ddd,1H,J=16Hz,8Hz,6Hz),6.24(tt,1H,J=9Hz,2Hz),6.33-6.38(m,2H),6.38(d,1H,J=16Hz),7.31(s,1H),7.80(s,1H).(4)1-[2-氨基-6-[(3S,4S)-二羟基吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[(2S)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]-1-反式-丙烯盐酸盐使用实施例71-(2)得到的化合物71mg、(3S,4S)-二羟基吡咯烷49mg，与实施例33同样反应后进行后处理，得到白粉末状标题化合物62mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.46(d,3H,J=3Hz),2.69(s,3H),3.00-4.20(m,15H),6.20-6.40(m,2H),6.55(t,1H,J=9Hz),6.74(d,2H,J=10Hz),6.89(d,1H,J=16Hz),8.21(s,1H),11.43(brs,1H)实施例721-[2-氨基-6-[(3S,4S)-二羟基吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[(2R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]-1-反式-丙烯盐酸盐 (1)(3R)-1-(3,5-二氟苯基)-3-甲基哌嗪使用(R)-2-甲基哌嗪代替(S)-2-甲基哌嗪，与实施例71-(1)同样反应后进行后处理，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3).:1.13(d,3H,J=6Hz),2.38(dd,1H,J=12Hz,10Hz),2.74(td.1H,J=12Hz,3Hz),2.90-3.01(m,1H),2.98(td,1H,J=12Hz,3Hz),3.11(ddd,1H,J=12Hz,3Hz,2Hz),3.48(dm,2H,J=10Hz),6.24(tt,1H,J=9Hz,2Hz),6.36(dd,2H,J=11Hz,2Hz).(2)1-[(2-氨基-6-氯-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基]-3-[(2R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]-1-反式-丙烯使用实施例11-(1)得到的化合物145mg、实施例31-(6)得到的化合物145mg和乙酸394μl，与实施例33同样反应后进行后处理，得到标题化合物33mg。NMR图谱与实施例71-(2)得到化合物的-致。(3)1-[2-氨基-6-[(3S,4S)-二羟基吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[(2R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]-1-反式-丙烯盐酸盐使用实施例72-(2)得到的化合物33mg以及(3S,4S)-二羟基吡咯烷23mg，与实施例33同样反应后进行后处理，得到白色粉末状标题化合物22mg。1H-NMR(DMSO-d6)与实施例71-(3)得到化合物的-致。实施例731-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[(2S)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 (1)3-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-乙基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯酸乙酯将3-[1-[2-氨基-6-氯-4-嘧啶基]-5-乙基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯酸乙酯4.14g悬浊在乙醇150ml中，加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐3.07g和三乙胺7.8ml后，加热回流2天。将反应液放置到室温后，过滤收集析出物，得到无色晶体状标题化合物4.10g。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.25(t,3H,J=7Hz),2.72(s,3H),3.72(dd,2H,J=9Hz,4Hz),4.10-4.25(m,4H),4.50-4.60(m,1H),5.73(d,1H,J=6Hz),5.96(s,1H),6.41(s,2H),6.42(d,1H,J=16Hz),7.52(d,1H,J=16Hz),8.19(s,1H).(2)3-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯醛使用实施例73-(1)得到的化合物4.0g，与实施例31-(5)同样进行反应和后处理，得到标题化合物1.76g。
1H-NMR(DMSO-d6).:2.81(s,3H),3.73(dd,2H,J=9Hz,4Hz),4.19(dd,2H,J=6Hz,7Hz),4.50-4.60(m,1H),5.74(d,1H,J=7Hz),5.90(s,1H),6.43(s,2H),6.66(dd,1H,J=16Hz,8Hz),7.72(d,1H,J=16Hz),8.22(s,1H),9.61(d,1H,J=8Hz).(3)1-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[(2S)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐使用实施例73-(2)得到的化合物450mg、实施例71-(1)得到的化合物414mg和乙酸688μl，与实施例30同样反应后进行后处理，得到标题化合物113mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.45(d,3H,J=6Hz),2.68(s,3H),3.00-4.20(m,11H),4.30-4.40(m,2H),4.55-4.70(m,1H),6.09(s,1H),6.24(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.55(t,1H,J=9Hz),6.74(d,2H,J=10Hz),6.87(d,1H,J=16Hz),8.12(s,1H),11.16(brs,1H)实施例741-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[(2R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用3-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯醛450mg、实施例72-(1)得到的化合物414mg和乙酸688μl，与实施例30同样反应后进行后处理，得到白色粉末状标题化合物213mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.44(d,3H,J=6Hz),2.68(s,3H),3.00-4.20(m,11H),4.25-4.35(m,2H),4.55-4.70(m,1H),6.02(s,1H),6.20(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.56(t,1H,J=9Hz),6.74(d,2H,J=10Hz),6.86(d,1H,J=16H),8.06(s,1H),10.92(brs,1H)实施例751-[1-[4-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-2-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[(2S)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 (1)1-[1-[4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[(2S)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯使用3-[[4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯醛590mg、实施例71-(1)得到的化合物180g和乙酸688μl，与实施例31-(6)同样反应后进行后处理，得到标题化合物288mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20(d,3H,J=6Hz),2.40-2.50(m,1H),1.50-2.80(m,2H),2.64(s,3H),2.90-3.15(m,3H),3.35-3.50(m,2H),3.60-3.70(m.1H),3.81(s,3H),4.30-4.60(brs,2H),6.08(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.20-6.30(m,1H),6.25(s,1H),6.30-6.45(m,2H),6.38(d,1H,J=16Hz),6.89(d,2H,J=8Hz),7.23(d,2H,J=8Hz),7.83(s,1H).(2)1-[1-(4-氨基-6-氯-2-嘧啶基)-5-丙基-4-吡唑基]-3-[(2S)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯使用实施例75-(1)得到的化合物288mg，与实施例31-(7)同样反应后进行后处理，得到标题化合物230mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20(d,3H,J=6Hz),2.30-2.50(m,1H),2.55-2.80(m,2H),2.69(s,3H),2.90-3.10(m,3H),3.35-3.50(m,2H),3.65(dd,1H,J=13Hz,5Hz),5.18(s,2H),6.09(ddd,1H,J=16Hz,8Hz,6Hz),6.24(tt,1H,J=9Hz,2Hz),6.33-6.38(m,2H),6.38(d,1H,J=16Hz),7.31(s,1H),7.80(s,1H).(3)1-[1-[4-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-2-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[(2S)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐使用实施例75-(2)得到的化合物230mg、3-羟基-1-氮杂环丁烷盐酸盐164mg和碳酸钾138mg，与实施例45同样反应后进行后处理，得到白色粉末状标题化合物213mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.46(d,3H,J=6Hz),2.64(s,3H),3.00-4.20(m,11H),4.25-4.40(m,2H),4.60-4.70(m,1H),5.29(s,1H),6.35(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.56(t,1H,J=9Hz),6.74(d,2H,J=11Hz),6.91(d,1H,J=16Hz),8.30(s,1H),11.59(brs,1H)实施例761-[1-[4-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-2-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[(2R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 (1)1-[1-[4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[(2R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯使用3-[[4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯醛590mg和实施例72-(1)得到的化合物180mg，与实施例31-(6)同样进行反应、后处理、精制，得到标题化合物286mg。NMR图谱与实施例75-(1)得到化合物的一致。(2)1-[1-(4-氨基-6-氯-2-嘧啶基)-5-丙基-4-吡唑基]-3-[(2R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯使用实施例76-(1)得到的化合物286mg，与实施例31-(7)同样进行反应、后处理、精制，得到标题化合物220mg。NMR图谱与实施例75-(2)得到化合物的一致。(3)1-[1-[4-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-2-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-3-[(2R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐使用实施例76-(1)得到的化合物230mg，与实施例45同样进行反应、后处理、精制，得到白色粉末状标题化合物154mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.47(d,3H,J=6Hz),2.65(s,3H),3.00-4.20(m,11H),4.30-4.40(m,2H),4.60-4.70(m,1H),5.30(s,1H),6.37(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.55(t,1H,J=9Hz),6.74(d,2H,J=11Hz),6.92(d,1H,J=16Hz),8.34(s,1H),11.77(brs,1H)实施例773-[3-[1-[2-氨基-6-[(3S,4S)-二羟基吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噁嗪盐酸盐(异构体A) (1)2-(4-氟-2-硝基苯氧基)-1,1-二甲氧基乙烷室温下，用20分钟向氢化钠4.32g的干燥DMF(60ml)悬浊液中加入2,2-二甲氧基乙醇16.7g的DMF溶液(50ml)。室温下搅拌1小时后，将反应液冷却至0℃，加入2,5-二氟硝基苯23.9g的DMF(20ml)溶液，0℃下搅拌1小时。将反应液注入冰水700ml中，用己烷-乙酸乙酯(9∶1)的混合溶剂萃取2次。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到淡红色油状标题化合物35.88g。
1H-NMR(CDCl3).:3.49(s,6H),4.10(d,2H,J=5Hz),4.70(t,1H,J=5Hz),7.09(dd,1H,J=9Hz),7.28(dt,1H,J=3Hz,8Hz),7.60(dd,1H,J=8Hz,3Hz).(2)2-(2-乙酰氨基-4-氟苯氧基)-1,1-二甲氧基乙烷将实施例77-(1)得到的化合物35.88g溶解在乙醇500ml中，加入10％钯碳(含水50％)7.0g，加压(4个大气压)下进行催化加氢5小时后，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去溶剂。将残渣溶解在氯仿中后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙醚400ml和二异丙基乙胺32ml后，室温下搅拌的同时用10分钟加入乙酰氯12.8ml的乙醚(30ml)溶液。室温下搅拌2小时后，过滤除去不溶物，依次用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水洗涤滤液后，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩、干燥得到的溶液，得到淡黄色固体状标题化合物36.01g。
1H-NMR(CDCl3).:2.20(s,3H),3.46(s,6H),4.00(d,2H,J=5Hz),4.68(t,1H,J=5Hz),6.69(dt,1H,J=9Hz,4Hz),6.88(dd,1H,J=9Hz,5Hz),8.22(dd,1H,J=11Hz,3Hz),8.20-8.30(brs,1H).(3)4-乙酰基-6-氟-3-甲氧基[1,4]苯并噁嗪向甲苯130ml中加入对甲苯磺酸80mg，使用Dean-Stark装置，通过共沸脱水。向冷却至室温的溶液中加入实施例77-(2)所得化合物2.3g的甲苯(10ml)溶液后，75℃下搅拌15小时。冷却反应液后，加入乙酸乙酯100ml，稀释，依次用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用乙酸乙酯-已烷(1∶4)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到标题化合物1.07g。
1H-NMR(CDCl3).:2.38(s,3H),3.35(s,3H),4.13(dd,1H,J=11Hz,2Hz),4.46(dd,1H,J=11Hz,2Hz),5.4-6.0(m,1H),6.80-7.20(m,3H).(4)4-乙酰基-3-氰基-6-氟[1,4]苯并噁嗪向实施例77-(3)得到的化合物1.058g、乙醚38ml、BF3-乙醚络合物0.094ml组成的混合物中加入氰基三甲基硅烷0.63ml，室温下搅拌8小时。向反应液中分另追加BF3-乙醚络合物0.094ml和氰基三甲基硅烷0.63ml，室温下再搅拌24小时后，加入乙酸乙酯100ml稀释，依次用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物1.034g。
1H-NMR(CDCl3).:2.41(s,3H),4.18(dd,1H,J=11Hz,3Hz),4.62(dd,1H,J=11Hz,2Hz),5.90-6.15(m,1H),6.90-7.10(m,3H).(5)N-[(S)-1-苯乙基]-6-氟[1,4]苯并噁嗪-3-甲酰胺(异构体A和异构体B)向6N盐酸30ml中加入实施例77-(4)得到的化合物1.034g,100℃下搅拌13小时后，减压浓缩干燥反应液。向残渣中加入水，用甲醇-氯仿(5∶95)混合溶剂萃取后，用无水硫酸钠干燥有机层。向残渣中加入二氯甲烷40ml、(S)-(-)-苯乙胺0.94ml、二甲氨基吡啶1.19g和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐1.4g，室温下搅拌5天。将反应液用氯仿稀释后，依次用水、1N磷酸水溶液、水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法处理残渣，用乙酸乙酯-己烷(2∶3)混合溶剂展开，由低极性部分得到无色晶体状标题化合物的异构体A347mg。再由高极性部分得到无色糖浆状标题化合物的异构体B367mg。异构体A1H-NMR(CDCl3).:1.43(d,3H,J=6.8Hz),3.96(dd,1H,J=10.7Hz,3.4Hz),4.04(dt,1H,J=5.9Hz,3.4Hz),4.18(d,1H,J=5.9Hz),4.53(dd,1H,J=10.7Hz,3.4Hz),5.09-5.17(m,1H),6.42-6.47(m,2H),6.80(dd,1H,9.8Hz,5.4Hz),6.88(d,1H,J=7.8Hz),7.27-7.37(m,5H).异构体B1H-NMR(CDCl3).:1.49(d,3H,J=6.8Hz),3.95(dd,1H,J=10.7Hz,3.4Hz),4.09(dt,1H,J=5.9Hz,3.4Hz),4.26(d,1H,J=5.9Hz),4.49(dd,1H,J=10.7Hz,3.4Hz),5.09-5.17(m,1H),6.42-6.49(m,2H),6.79(dd,1H,8.8Hz,5.4Hz),6.88(d,1H,J=7.8Hz),7.12-7.28(m,5H).(6)N-叔丁氧基羰基-N-[(S)-1-苯乙基]氨基甲基-6-氟[1,4]苯并噁嗪(异构体A)将实施例77-(5)得到的异构体A 2.08g溶解在四氢呋喃30ml中，0℃搅拌的条件下，加入10N硼烷-二甲基硫醚络合物6.93ml后，室温下搅拌1天。加入6N盐酸水溶液，搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用氯仿萃取后，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣溶解在二氧六环50ml中，加入二碳酸二叔丁酯3.18ml后，室温下搅拌6小时。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法处理残渣，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到标题化合物2.05g。
1H-NMR(CDCl3).:1.49(s,9H),1.52(d,3H,J=7Hz),2.96(brs,1H),3.18(dd,1H,J=15Hz,4Hz),3.40(brs,1H),3.79(dd,1H,J=11Hz,6Hz),4.03(dd,1H,J=11Hz,2Hz),5.89(brs,1H),6.22(dt,1H,J=8Hz,3Hz),6.59(dd,1H,J=9Hz,5Hz),7.33-7.39(m.5H).(7)9-氟-3-[(S)-1-苯乙基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-2-氧代吡嗪并[2,1-c]苯并噁嗪(异构体A)将实施例77-(6)得到的化合物2.05g溶解在四氢呋喃15ml中，加入吡啶644μl,0℃、搅拌条件下，滴加氯代乙酰氯465μl的四氢呋喃1.5ml溶液。室温下搅拌2.5小时后，向反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣溶解在四氢呋喃15ml中，加入三氟乙酸20ml后，室温下搅拌1小时，再在50℃下搅拌3小时。减压下浓缩、干燥反应液后，将残渣溶解在二甲基甲酰胺15ml中，加入碳酸钾1.32g,50℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温，用水稀释后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法处理残渣，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到微褐色油状标题化合物1.88g。
1H-NMR(CDCl3).:1.41(d,3H,J=7Hz),2.09(dd,1H,J=12Hz,9Hz),2.97(ddd,1H,J=12Hz,5Hz,2Hz),3.08(d,1H,J=17Hz),3.39(q,1H,J=7Hz),3.84-3.87(m,2H),4.14(d,1H,J=8Hz),6.74-6.81(m,2H),7.27-7.37(m,5H),.8.19(dd,1H,J=12Hz,2Hz).(8)9-氟-3-[1-(S)-苯乙基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]苯并噁嗪(异构体A)将实施例77-(7)得到的化合物1.88g溶解在四氢呋喃30ml中，0℃、搅拌条件下，加入10N硼烷-二甲基硫醚络合物6ml后，室温下搅拌3天。加入乙醇，接着加入6N盐酸水溶液。搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用氯仿萃取后，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用氯仿-甲醇(98∶2)的混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到白色粉末状标题化合物1.33g。
1H-NMR(CDCl3).:1.39(d,3H,J=6Hz),1.68(t,1H,J=11Hz),2.24(dt,1H,J=12Hz,3Hz),2.66-2.70(m,1H),2.87(dt,1H,J=12Hz,3Hz),3.06-3.13(m,1H),3.18-3.22(m,1H),3.38(q,1H,J=7Hz),3.57(d,1H,J=13Hz),3.83(dd,J=11Hz,9Hz),4.01(dd,1H,J=11Hz,3Hz),6.35(dt,1H,J=11Hz,3Hz),6.47(dd,1H,J=11Hz,3Hz),6.64(dd,1H,J=8Hz,5Hz),7.23-7.35(m,5H).(9)9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-(1H)-吡嗪并[2,1-c]苯并噁嗪(异构体A)将实施例77-(8)得到的化合物1.33g溶解在50ml的甲醇中，加入甲酸铵1.34g和10％钯碳1.35g后，加热回流2小时。过滤除去不溶物后，减压浓缩滤液。向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂，得到茶色油状标题化合物1.56g。
1H-NMR(CDCl3).:2.49(t,1H,J=11Hz),2.71(dt,1H,J=12Hz,3Hz),2.93(dt,1H,J=16Hz,3Hz),3.00(d,1H,J=12Hz),3.07-3.16(m,2H),3.52(d,1H,J=12Hz),3.93(dd,1H,J=11Hz,9Hz),4.14(dd,1H,J=11Hz,3Hz),6.38(dt,1H,J=9Hz,3Hz),6.48(dd,1H,J=11Hz,3Hz),6.67(dd,1H,J=9Hz,6Hz).(10)3-[3-[1-(2-氨基-4-氯-6-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噁嗪(异构体A)将实施例77-(9)得到的化合物229mg溶解在乙醇20ml中，加入3-[1-(2-氨基-4-氯-6-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯醛264mg和乙酸286μl，室温下搅拌4小时。接着加入氰基硼氢化钠157mg，室温下搅拌2天。减压蒸馏除去乙醇，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用氯仿-甲醇(97∶3)的混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到白色粉末状标题化合物248mg。
1H-NMR(CDCl3).:1.85(t,1H,J=11Hz),2.27(dt,1H,J=12Hz,3Hz),2.68(s,3H),2.81-2.95(m,2H),3.07(d,1H,J=12Hz),3.14-3.27(m,3H),3.57(d,1H,J=12Hz),3.95(dd,1H,J=10Hz,9Hz),4.17(dd,1H,J=11Hz,3Hz),5.43(brs,2H),6.07(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.36-6.40(m,2H),6.49(dd,1H,J=11Hz,3Hz),6.68(dd,1H,J=9Hz,6Hz),7.29(s,1H),7.80(s,1H).(11)3-[3-[1-[2-氨基-6-[(3S,4S)-二羟基吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噁嗪盐酸盐(异构体A)使用实施例77-(10)得到的化合物37mg(0.08mmol)和(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷25mg，与实施例33同样反应后进行后处理，得到白色粉末状标题化合物27mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:2.66(s,3H),2.83(q,1H,J=10Hz),3.05-3.08(m,1H),3.24(t,1H,J=12Hz),3.54(d,1H,J=12Hz),3.62-3.70(m,4H),3.87-3.98(m,3H),4.06-4.09(m,3H),4.29(dd,1H,J=11Hz,3Hz),6.24(dt,2H,J=16Hz,7Hz),6.31(s,1H),6.49(dt,1H,J=9Hz,3Hz),6.73(dd,1H,J=9Hz,6Hz),6.80(d,1H,J=16Hz),6.87(dd,1H,J=12Hz,3Hz),8.14(s,1H),11.80(brs,1H)实施例783-[3-[1-[2-氨基-6-[(3S,4S)-二羟基吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噁嗪盐酸盐(异构体B) (1)N-叔丁氧基羰基-N-[(S)-1-苯乙基]氨基甲基-6-氟[1,4]苯并噁嗪(异构体B)使用实施例77-(5)得到的异构体B2.43g，与实施例77-(6)同样进行反应、后处理和精制，得到标题化合物2.69g。
1H-NMR(CDCl3).:1.47(s,9H),1.48(s,3H),3.02-3.11(m,2H),3.32(S1H),3.54(dd,1H,J=11Hz,4Hz),3.69(d,1H,J=10Hz),4.03(dd,1H,J=11Hz,2Hz),5.41(brs,1H),6.21-6.28(m,2H),6.61(dd,1H,J=9Hz),7.27-7.36(m.5H).(2)9-氟-3-[1-(S)-苯乙基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-2-氧代吡嗪并[2,1-c]苯并噁嗪(异构体B)使用实施例78-(1)得到的化合物2.69g，与实施例77-(7)同样进行反应、后处理和精制，得到微褐色油状标题化合物1.45g。
1H-NMR(CDCl3).:1.42(d,3H,J=6Hz),2.09(dd,1H,J=12Hz,7Hz),3.04(dd,1H,J=12Hz,3Hz),3.24(d,1H,J=17Hz),3.41(d,1H,J=17Hz),3.47(q,1H,J=7Hz),3.85(dt,1H,J=6Hz,3Hz),4.05(t,1H,J=10Hz),4.19(dd,1H,J=10Hz,3Hz),6.73-6.82(m,2H),7.28-7.37(m,5H),8.06(dd,1H,J=11Hz,3Hz).(3)9-氟-3-[1-(S)-苯乙基]-2,3,4,4a,5,6-六氢-(1H)-吡嗪并[2,1-c]苯并噁嗪(异构体B)使用实施例78-(2)得到的化合物1.45g，与实施例77-(8)同样进行反应、后处理和精制，得到白色粉末状标题化合物1.52g。
1H-NMR(CDCl3).:1.39(d,3H,J=7Hz),1.83(t,1H,J=11Hz),2.14(dt,1H,J=11Hz,3Hz),2.74(dt,1H,J=11Hz,3Hz),2.82-2.86(m,1H),2.99-3.03(m,1H),3.18-3.25(m,1H),3.39-3.44(m,2H),3.94(d,1H,J=11Hz,9Hz),4.16(cd,1H,J=11Hz,3Hz),6.35(dt,1H,J=11Hz,3Hz),6.42(dd,1H,J=11Hz,3Hz),6.66(dd,1H,J=9Hz,5Hz),7.23-7.33(m,5Hz).(4)9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-(1H)-吡嗪并[2,1-c]苯并噁嗪(异构体B)使用实施例78-(3)得到的化合物1.52g，与实施例77-(9)同样进行反应、后处理和精制，得到暗褐色油状标题化合物762mg。
1H-NMR(CDCl3),:2.54(t,1H,J=11Hz),2.71(t,1H,J=12Hz),2.96(dt,1H,J=16Hz,3Hz),3.04(d,1H,J=13Hz),3.19(d,2H,J=11Hz),3.56(d,1H,J=12Hz),3.94(t,1H,J=11Hz),4.15(dd,1H,J=11Hz,3Hz),6.39(dt,1H,J=9Hz,3Hz),6.49(dd,1H,J=11Hz,3Hz),6.68(dd,1H,J=9Hz,6Hz).(5)3-[3-[1-(2-氨基-4-氯-6-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噁嗪(异构体B)使用实施例78-(4)得到的化合物229mg和3-[1-(2-氨基-4-氯-6-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-2-丙烯醛264mg，与实施例77-(10)同样进行反应、后处理和精制，得到白色粉末状标题化合物248mg。
1H-NMR(CDCl3).:1.88(t,1H,J=11Hz),2.29(dt,1H,J=12Hz,3Hz),2.68(s,3H),2.91(dt,1H,J=12Hz,3Hz),2.97(d,1H,J=11Hz),3.11(d,1H,J=11Hz),3.20-3.27(m,3H),3.58(d,1H,J=12Hz),3.95(dd,1H,J=11Hz,9Hz),4.17(dd,1H,J=11Hz,3Hz),5.52(brs,2H),6.07(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.36-6.40(m,2H),6.49(dd,1H,J=11Hz,3Hz),6.68(dd,1H,J=9Hz,6Hz),7.29(s,1H),7.81(s,1H)(6)3-[3-[1-[2-氨基-6-[(3S,4S)-二羟基吡咯烷基]-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噁嗪盐酸盐(异构体B)使用实施例78-(5)得到的化合物32mg和(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷22mg，与实施例33同样进行反应、后处理和精制，得到白色粉末状标题化合物27mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:2.66(s,3H),2.83(q,1H,J=10Hz),3.05-3.08(m,1H),3.25(t,1H,J=12Hz),3.54(d,1H,J=12Hz),3.63-3.71(m,4H),3.87-3.98(m,3H),4.06-4.10(m,3H),4.29(dd,1H,J=11Hz,3Hz),6.24(dt,2H,J=16Hz,7Hz),6.32(s,1H),6.49(dt,1H,J=9Hz,3Hz),6.74(dd,1H,J=9Hz,6Hz),6.80(d,1H,J=16Hz),6.87(dd,1H,J=12Hz,3Hz),8.14(s,1H),11.87(brs,1H)实施例793-[3-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噁嗪盐酸盐(异构体A) 使用实施例77-(10)得到的化合物248mg、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐179mg和碳酸钾150mg，与实施例45同样进行反应、后处理，得到白色粉末状标题化合物241mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:2.65(s,3H),2.82(q,1H,J=10Hz),3.05-3.08(m,1H),3.22(t,1H,J=12Hz),3.54(d,1H,J=12Hz),3.62-3.67(m,1H),3.86-3.98(m,5H),4.08(d,1H,J=14Hz),4.29(dd,1H,J=11Hz,3Hz),4.39-4.41(m,2H),4.58-4.64(m,1H),6.12(s,1H),6.22(dt,2H,J=16Hz,7Hz),6.49(dt,1H,J=8Hz,3Hz),6.74(dd,1H,J=9Hz,6Hz),6.78(d,1H,J=16Hz),6.88(dd,1H,J=12Hz,3Hz),8.11(s,1H),11.60(brs,1H)实施例803-[3-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噁嗪盐酸盐(异构体B) 使用实施例78-(5)得到的化合物188mg、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐136mg和碳酸钾114mg，与实施例45同样进行反应、后处理，得到白色粉末状标题化合物209mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:2.65(s,3H),2.82(q,1H,J=10Hz),3.04-3.07(m,1H),3.22(t,1H,J=12Hz),3.54(d,1H,J=12Hz),3.62-3.67(m,1H),3.86-3.98(m,5H),4.08(d,1H,J=14Hz),4.29(dd,1H,J=11Hz,3Hz),4.39-4.41(m,2H),4.58-4.64(m,1H),6.13(s,1H),6.22(dt,2H,J=16Hz,7Hz),6.49(dt,1H,J=8Hz,3Hz),6.74(dd,1H,J=9Hz,6Hz),6.80(d,1H,J=16Hz),6.88(dd,1H,J=11Hz,2Hz),8.11(s,1H),11.67(brs,1H)实施例813-[3-[1-[4-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-2-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噁嗪盐酸盐(异构体A) (1)3-[3-[1-[4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基氨基)-2-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噁嗪(异构体A)将实施例77-(9)得到的化合物386mg溶解在乙醇35ml中，使用3-[1-(4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基氨基)-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯醛644mg和乙酸480μl，与实施例77-(10)同样进行反应、后处理，得到标题化合物897mg。
1H-NMR(CDCl3).:1.88(t,1H,J=11Hz),2.22-2.31(m,1H),2.64(s,3H),2.88-2.93(m,2H),3.09(d,1H,J=12Hz),3.19-3.27(m,3H),3.58(d,1H,J=12Hz),3.81(s,3H),3.96(t,1H,J=9Hz),4.18(dd,1H,J=11Hz,3Hz),4.43(brs,2H),6.05(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.25(s,1H),6.37-6.40(m,2H),6.49(dd,1H,J=11Hz,3Hz),6.68(dd,1H,J=9Hz,6Hz),6.89(d,2H,J=9Hz),7.22(d,2H,J=9Hz),7.82(s,1H).(2)3-[3-[1-(6-氨基-4-氯-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噁嗪(异构体A)使用实施例81-(1)得到的化合物897mg，与实施例31-(7)同样进行反应、后处理，得到白色固体状标题化合物495mg。
1H-NMR(CDCl3).:1.84(t,1H,J=11Hz),2.26-2.34(m,1H),2.67(s,3H),2.85-2.95(m,2H),3.07(d,1H,J=11Hz),3.16-3.26(m,3H),3.58(d,1H,J=12Hz),3.96(dd,1H,J=11Hz,9Hz),4.18(dd,1H,J=11Hz,3Hz),5.28(brs,1H),6.07(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.34(s,1H),6.35-6.41(m,2H),6.49(dd,1H,J=11Hz,3Hz),6.68(dd,1H,J=9Hz,6Hz),7.84(s,1H).(3)3-[3-[1-[4-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-2-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噁嗪盐酸盐(异构体A)使用实施例81-(2)得到的化合物357mg、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐357mg和碳酸钾300mg，与实施例45同样进行反应、后处理，得到白色粉末状标题化合物390mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:2.62(s,3H),2.79-284(m,1H),3.05-3.08(m,1H),3.26(t,1H,J=12Hz),3.54(d,1H,J=11Hz),3.69-3.71(m,1H),3.83-3.98(m,5H),4.08(d,1H,J=13Hz),4.28-4.32(m,3H),4.59-4.65(m,1H),5.27(5,1H),6.30(dt,2H,J=16Hz,7Hz),6.49(dt,1H,J=8Hz,3Hz),6.74(dd,1H,J=9Hz,6Hz),6.81(d,1H,J=16Hz),6.88(dd,1H,J=12Hz,3Hz),8.25(s,1H),11.93(brs,1H)实施例823-[3-[1-[4-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-2-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噁嗪盐酸盐(异构体B) (1)3-[3-[1-[4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基氨基)-2-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噁嗪(异构体B)使用实施例78-(4)得到的化合物487mg和3-[1-(4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基氨基)-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯醛813mg，与实施例81-(1)同样进行反应、后处理和精制，得到标题化合物588mg。
1H-NMR(CDCl3).:1.90(t,1H,J=11Hz),2.25-2.32(m,1H),2.63(s,3H),2.90-3.00(m,2H),3.12(d,1H,J=11Hz),3.20-3.31(1,3H),3.58(d,1H,J=11Hz),3.81(s,3H),3.96(t,1H,J=9Hz),4.18(dd,1H,J=11Hz,3Hz),4.48(brs,2H),6.05(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.25(s,1H),6.37-6.43(m,2H),6.49(dd,1H,J=11Hz,3Hz),6.68(dd,1H,J=9Hz,6Hz),6.89(d,2H,J=9Hz),7.23(d,2H,J=9Hz),7.84(s,1H).(2)3-[3-[1-(6-氨基-4-氯-2-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噁嗪(异构体B)使用实施例82-(1)得到的化合物588mg，与实施例31-(7)同样进行反应、后处理和精制，得到白色固体状标题化合物277mg。
1H-NMR(CDCl3).:1.84(t,1H,J=11Hz),2.26(dt,1H,J=12Hz,3Hz),2.67(s,3H),2.84-2.95(m,2H),3.07(d,1H,J=10Hz),3.13-3.26(m,3H),3.57(d,1H,J=12Hz),3.96(t,1H,J=9Hz),4.18(dd,1H,J=10Hz,3Hz),5.33(brs,1H),6.06(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.34(s,1H),6.35-6.41(m,2H),6.49(dd,1H,J=11Hz,3Hz),6.68(dd,1H,J=9Hz,6Hz),7.84(s,1H).(3)3-[3-[1-[4-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-2-嘧啶基]-5-甲基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯-1-基]-9-氟-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噁嗪盐酸盐(异构体B)使用实施例82-(2)得到的化合物277mg、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐200mg和碳酸钾170mg，与实施例45同样进行反应、后处理，得到白色粉末状标题化合物212mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:2.62(s,3H),2.79-284(m,1H),3.05-3.08(m,1H),3.26(t,1H,J=12Hz),3.54(d,1H,J=12Hz),3.68-3.71(m,1H),3.84-3.98(m,5H),4.08(d,1H,J=14Hz),4.28-4.32(m,3H),4.59-4.62(m,1H),5.27(s,1H),6.30(dt,2H,J=16Hz,7Hz),6.49(dt,1H,J=8Hz,3Hz),6.74(dd,1H,J=9Hz,6Hz),6.81(d,1H,J=16Hz),6.88(dd,1H,J=12Hz,3Hz),8.25(s,1H),12.00(brs,1H)实施例831-[1-[4-氨基-6-(3-羟基氮杂环丁烷基)-2-嘧啶基]-5-乙基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 (1)1-[4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基]-5-乙基-4-吡唑羧酸甲酯室温下，向2-(甲氧基亚甲基)丙酰基乙酸甲酯(Methyl 2-methoxymethylene-3-oxopentanoate)1.72g的乙醇溶液(20ml)中加入4-氯-2-肼基-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基嘧啶2.8g，搅拌30分钟后，加热回流3小时。减压浓缩反应液后，向残渣中加入乙醚和己烷，过滤收集析出物，得到白色固体状标题化合物2.53g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(t,3H,J=7Hz),3.47(q,2H,J=7Hz),3.82(s,3H),3.86(s,3H),4.3-4.7(brs,2H),6.34(s,1H),6.90(d,2H,J=9Hz),7.24(d,2H,J=9Hz),8.05(s,1H).(2)1-[4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基]-5-乙基-4-吡唑甲醛使用实施例83-(1)得到的化合物2.52g，与实施例31-(3)同样进行反应和后处理，得到标题化合物2.52g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(t,3H,J=7Hz),3.45(q,2H,J=7Hz),3.82(s,3H),4.35-4.80(br,2H),6.36(s,1H),6.90(d,2H,J=9Hz),7.24(d,2H,J=9Hz),8.09(s,1H),10.00(s,1H).(3)3-[1-[4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基]-5-乙基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯酸乙酯使用实施例83-(2)得到的化合物2.52g和(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦2.62g，与实施例31-(4)同样进行反应、后处理，得到白色固体状标题化合物3.24g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(t,3H,J=7Hz),1.33(t,3H,J=7Hz),3.25(q,2H,J=7Hz),3.82(s,3H),4.25(q,2H,J=7Hz),6.27(d,1H,J=16Hz),6.30(s,1H),6.90(d,2H,J=9Hz),7.24(d,2H,J=9Hz),7.59(d,1H,J=16Hz),7.93(s,1H).(4)3-[1-[4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基]-5-乙基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯醛使用实施例83-(3)得到的化合物3.24g，与实施例31-(5)同样进行反应和后处理，得到标题化合物1.78g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(t,3H,J=7Hz),3.27(q,2H,J=7Hz),3.82(s,3H),4.3-4.7(br,2H),6.33(s,1H),6.56(dd,1H,J=16Hz,8Hz),6.91(d,2H,J=9Hz),7.24(d,2H,J=9Hz),7.38(d,1H,J=16Hz),7.95(s,1H),9.65(d,1H,J=8Hz).(5)1-[1-[4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基]-5-乙基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯将实施例83-(4)得到的化合物796mg溶解在乙醇20ml中，加入1-(3,5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐515mg后，加入氰基硼氢化钠500mg，室温下搅拌24小时。向反应液中加入水以及饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取3次。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，用氯仿-甲醇(98.5∶1.5)的混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到白色固体状标题化合物712mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22(t,3H,J=7Hz),2.63(1,4H,J=5Hz),3.10-3.25(m,8H),3.82(s,3H),4.30-4.70(brs,2H),6.08(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.20-6.30(m,1H),6.25(s,1H),6.35-6.45(m,3H),6.90(d,2H,J=9Hz),7.24(d,2H,J=9Hz),7.83(s,1H).(6)1-[1-(4-氨基-6-氯-2-嘧啶基)-5-乙基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯使用实施例83-(5)得到的化合物58mg，与实施例31-(7)同样进行反应、后处理，得到标题化合物46mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(t,3H,J=7Hz),2.66(t,4H,J=5Hz),3.20(q,2H,J=7Hz),3.21(d,2H,J=7Hz),3.24(t,4H,J=5Hz),5.35(brs,2H),6.09(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.25(tt,1H,J=9Hz,2Hz),6.36(s,1H),6.35-6.42(m,2H),6.40(d,1H,J=16Hz),6.90(d,2H,J=9Hz),7.83(s,1H).(7)1-[1-[4-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-2-嘧啶基]-5-乙基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐使用实施例83-(6)得到的化合物46mg、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐44mg和碳酸钾55mg，与实施例45同样进行反应、后处理，得到白色粉末状标题化合物28mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.18(t,3H,J=7Hz),3.00-3.30(m,6H),3.50-3.60(m,2H),3.70-3.80(m,2H),3.90-4.05(m,4H),4.21(t,2H,J=8Hz),4.55-4.65(m,1H),5.24(s,1H),6.20(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.58(t,1H,J=9Hz),6.73(dd,2H,J=11Hz,2Hz),6.78(d,1H,J=16Hz),8.02(s,1H),10.98(brs,1H)实施例841-[1-[4-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-2-嘧啶基]-5-丙基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 (1)1-[4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基]-5-丙基-4-吡唑甲酸乙酯使用2-(乙氧基亚甲基)丁酰基乙酸乙酯(Ethyl 2-ethoxymethylene-3-oxohexanoate)1.11g和4-氯-2-肼基-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基嘧啶1.32g，与实施例83-(1)同样进行反应和后处理，得到乳白色固体状标题化合物1.57g。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.97(t,3H,J=7Hz),1.37(t,3H,J=7Hz),1.70(m,2H),3.45(m,2H),3.81(s,3H),4.32(q,2H,J=7Hz),4.3-4.7(br,2H),6.32(s,1H),6.90(d,2H,J=9Hz),7.24(d,2H,J=9Hz),8.05(s,1H).(2)1-[4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基]-5-丙基-4-吡唑甲醛使用实施例84-(1)得到的化合物1.24g，与实施例31-(3)同样进行反应和后处理，得到标题化合物0.97g。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.95(t,3H,J=7Hz),1.73(m,2H),3.42(t,2H,J=7Hz),3.82(s,3H),4.35-4.70(br,2H),6.35(s.1H),6.90(d,2H,J=9Hz),7.24(d,2H,J=9Hz),8.10(s,1H),9.99(s,1H).(3)3-[1-[4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基]-5-丙基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯酸乙酯使用实施例84-(2)得到的化合物0.94g和(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦1.11g，与实施例31-(4)同样反应后进行后处理，得到白色固体状标题化合物1.10g。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.96(t,3H,J=7Hz),1.33(t,3H,J=7Hz),1.65(m,2H),3.21(t,2H,J=7Hz),3.81(s,3H),4.25(q,2H,J=7Hz),4.35-4.70(br,2H),6.27(d,1H,J=16Hz),6.29(s,1H),6.90(d,2H,J=9Hz),7.24(d,2H,J=9Hz),7.58(d,1H,J=16Hz),7.93(s,1H).(4)3-[1-[4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基]-5-丙基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯醛使用实施例84-(3)得到的化合物1.10g，与实施例31-(5)同样反应后进行后处理，得到标题化合物0.76g。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.99(t,3H,J=7Hz),1.70(m,2H),3.24(t,2H,J=7Hz),3.82(s,3H),4.3-4.7(br,2H),6.32(s,1H),6.56(dd,1H,J=16Hz,8Hz),6.90(d,2H,J=9Hz),7.24(d,2H,J=9Hz),7.38(d,1H,J=16Hz),7.96(s,1H),9.65(d,1H,J=8Hz).(5)1-[1-[4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基]-5-丙基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯使用实施例84-(4)得到的化合物41mg和1-(3,5-二氟代苯基)哌嗪30mg，与实施例83-(5)同样反应后进行后处理，得到标题化合物61mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.94(t,3H,J=7Hz),1.60-1.70(m,2H),2.64(t,4H,J=5Hz),3.13(t,2H,J=7Hz),3.20(d,2H,J=7Hz),3.23(t,4H,J=5Hz),3.81(s,3H),4.30-4.60(brs,2H),6.07(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.20-6.30(m,1H),6.24(s,1H),6.35-6.40(m,2H).6.38(d,1H,J=16Hz),6.89(d,2H,J=8Hz),7.23(d,2H,J=8Hz),7.84(s,1H).(6)1-[1-(4-氨基-6-氯-2-嘧啶基)-5-丙基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯使用实施例84-(5)得到的化合物61mg，与实施例31-(7)同样反应后进行后处理，得到标题化合物47mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.98(t,3H,J=7Hz),1.60-1.70(m,2H),2.65(t,4H,J=5Hz),3.13(t,2H,J=7Hz),3.21(d,2H,J=7Hz),3.24(t,4H,J=5Hz),5.36(brs,2H),6.08(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.25(tt,1H,J=9Hz,2Hz),6.35(s,1H),6.35-6.40(m,2H),6.39(d,1H,J=16Hz),7.84(s,1H).(7)1-[1-[4-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-2-嘧啶基]-5-丙基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐使用实施例84-(6)得到的化合物61mg、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐44mg和碳酸钾55mg，与实施例45同样反应后进行后处理，得到白色粉末状标题化合物29mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:0.89(t,3H,J=7Hz),1.50-1.65(m,2H),3.00-3.30(m,6H),3.45-3.55(m,2H),3.70-3.80(m,2H),3.90-4.05(m,4H),4.15-4.25(m,2H),4.55-4.65(m,1H),5.22(s,1H),6.18(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.58(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=10Hz),6.77(d,1H,J=16Hz),8.00(s,1H),10.81(brs,1H)实施例851-[1-[4-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-2-嘧啶基]-5-(2-丙基)-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 (1)1-[4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基]-5-(2-丙基)-4-吡唑羧酸乙酯室温下，向2-(乙氧基亚甲基)异丁酰基乙酸乙酯(Ethyl 2-ethoxymethylene-4-methyl-3-oxopentanoate)1.07g的乙醇溶液(10ml)中加入4-氯-2-肼基-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基嘧啶1.40g，加热回流5天。减压浓缩反应液后，采用硅胶柱色谱法处理残渣，用乙酸乙酯-己烷(3∶7)的混合溶剂展开，浓缩含有目的产物的部分，得到白色固体状标题化合物1.18g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(t,3H,J=7Hz),1.42(d,6H,J=7Hz),3.81(s,3H),3.95(quint.,1H,J=7Hz),4.31(q,2H,J=7Hz),4.3-4.7(br,2H),6.37(s,1H),6.90(d,2H,J=9Hz),7.23(d,2H,J=9Hz),8.03(s,1H).(2)1-[4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基]-5-(2-丙基)-4-吡唑甲醛使用实施例85-(1)得到的化合物1.18g，与实施例31-(3)同样反应后进行后处理，得到标题化合物1.00g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(d,6H,J=7Hz),3.82(s,3H),3.99(quint.,1H,J=7Hz),4.30-4.70(br,2H),6.39(s,1H),6.90(d,2H,J=9Hz),7.23(d,2H,J=9Hz),8.11(s,1H),10.16(s,1H).(3)3-[1-[4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基]-5-(2-丙基)-4-吡唑基]-2-反式-丙烯酸乙酯使用实施例85-(2)得到的化合物1.00g，与实施例31-(4)同样反应后进行后处理，得到白色固体状标题化合物1.10g。
1H-NNR(CDCl3)δ:1.33(t,3H,J=7Hz),1.41(d,6H,J=7Hz),3.82(s,3H),3.98(quint.,1H,J=7Hz),4.25(q,2H,J=7Hz),4.35-4.65(br,2H),6.21(d,1H,J=16Hz),6.33(s,1H),6.90(d,2H,J=9Hz),7.23(d,2H,J=9Hz),7.83(d,1H,J=16Hz),7.88(s,1H)(4)3-[1-[4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基]-5-(2-丙基)-4-吡唑基]-2-反式-丙烯醛使用实施例85-(3)得到的化合物1.07g，与实施例31-(5)同样反应后进行后处理，得到标题化合物0.87g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(d,6H,J=7Hz),3.81(s,3H),4.02(quint.,1H,J=7Hz),4.35-4.70(br,2H),6.36(s,1H),6.50(dd,1H,J=16Hz,8Hz),6.90(d,2H,J=9Hz),7.25(d,2H,J=9Hz),7.63(d,1H,J=16Hz),7.90(s,1H),9.63(d,1H,J=8Hz).(5)1-[1-[4-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)氨基-2-嘧啶基]-5-(2-丙基)-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯使用实施例85-(4)得到的化合物41mg和1-(3,5-二氟苯基)哌嗪30mg，与实施例83-(5)同样反应后进行后处理，得到标题化合物62mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(d,6H,J=7Hz),2.64(t,4H,J=5Hz),3.19(d,2H,J=7Hz),3.24(t,4H,J=5Hz),3.81(s,3H),3.98(quint.,1H,J=7Hz),4.30-4.70(brs,2H),6.00(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.25(tt,1H,J=9Hz,2Hz),6.29(s,1H),6.36(dd,2H,J=11Hz,2Hz),6.62(d,1H,J=16Hz),6.89(d,2H,J=9Hz),7.22(d,2H,J=9Hz),7.77(s,1H).(6)1-[1-(4-氨基-6-氯-2-嘧啶基)-5-(2-丙基)-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯使用实施例85-(5)得到的化合物62mg，与实施例31-(7)同样反应后进行后处理，得到标题化合物47mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(d,6H,J=7Hz),2.66(t,4H,J=5Hz),3.20(d,2H,J=7Hz),3.24(t,4H,J=5Hz),4.00(quint.,1H,J=7Hz),5.45(brs,2H),6.01(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.25(tt,1H,J=9Hz,2Hz),6.37(dd,2H,J=11Hz,2Hz),6.38(s,1H),6.63(d,1H,J=16Hz),7.78(s,1H).(7)1-[1-[4-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-2-嘧啶基]-5-(2-丙基)-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐使用实施例85-(6)得到的化合物47mg、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐44mg和碳酸钾55mg，与实施例45同样反应后进行后处理，得到白色粉末状标题化合物32mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.32(d,6H.J=7Hz),3.00-3.30(m,4H),3.45-3.60(m,2H),3.65-3.85(m,3H),3.90-4.05(m,4H),4.10-4.25(m,2H),4.55-4.65(m,1H),5.25(s,1H),6.11(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.57(t,1H,J=9Hz),6.74(dd,2H.J=11Hz,2Hz),6.97(d,1H,J=16Hz),7.91(s,1H),10.90(brs,1H)实施例861-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-(2-丙基)-4-吡唑基]-3-[(2R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 (1)1-(2-氨基-6-氯-4-嘧啶基)-5-(2-丙基)-4-吡唑羧酸甲酯将2-氨基-4-氯-6-肼基嘧啶3.9g悬浊在乙醇50ml中后，加入2-(乙氧基亚甲基)异丁酰基乙酸乙酯5.8g，室温下搅拌20分钟，再在80℃下搅拌48小时。将反应液冷却至室温后，加入己烷50ml，再搅拌24小时。过滤收集析出物，用己烷洗涤后，干燥，得到淡褐色固体状标题化合物5.4g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(t,3H,J=7Hz),1.45(d,6H,J=7Hz),4.15-4.26(m,1H),4.33(q,2H,J=7Hz),5.27(brs,2H),7.17(s,1H),8.02(5,1H).(2)3-[1-(2-氨基-6-氯-4-嘧啶基)-5-(2-丙基)-4-吡唑基]-2-反式-丙烯酸乙酯使用1-(2-氨基-6-氯-4-嘧啶基)-5-乙基-4-吡唑羧酸甲酯5.27g，与实施例31-(3)同样反应后进行后处理，得到白色固体3.99g。使用该固体和(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦6.28g，与实施例31-(4)同样反应后进行后处理，得到白色固体状标题化合物2.34g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(t,3H,J=7Hz),1.44(d,6H,J=7Hz),4.22-4.28(m,3H),5.24(brs.2H),6.21(d,1H,J=16Hz),7.23(s,1H),7.83(d,1H,J=16Hz),7.85(s.1H).(3)3-[1-(2-氨基-6-氯-4-嘧啶基)-5-(2-丙基)-4-吡唑基]-2-反式-丙烯醛使用实施例86-(2)得到的化合物2.15g，与实施例31-(5)同样进行反应和后处理，得到白色固体状标题化合物1.90g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(d,6H,J=7Hz),4.32(quint.,1H,J=7Hz),5.22(brs,2H),6.50(dd,1H,J=16Hz,8Hz),7.24(s,1H),7.63(d,1H,J=16Hz),7.88(s,1H),9.64(d,1H,J=8Hz).(4)1-[1-(2-氨基-6-氯-4-嘧啶基)-5-(2-丙基)-4-吡唑基]-3-[(2R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯将实施例86-(3)得到的化合物583mg溶解在乙醇80ml中，使用实施例72-(1)得到的化合物468mg和乙酸630μl，与实施例77-(10)同样反应后进行后处理，得到白色固体状标题化合物755mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19(d,3H,J=6Hz),1.39(d,6H,J=7Hz),2.41-2.46(m,1H),2.57-2.72(m,2H),2.94-3.08(m,3H),3.38-3.50(m,2H),3.60-3.65(m,1H),4.25(quint.,1H,J=7Hz),5.16(brs,2H),6.02(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.21-6.26(m,1H),6.35(dd,2H,J=11Hz,2Hz),6.61(d,1H,J=16Hz),7.23(s,1H),7.74(s,1H).(5)1-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-(2-丙基)-4-吡唑基]-3-[(2R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐将实施例86-(4)得到化合物377mg悬浊在乙醇30ml中，使用3-甲基-3-羟基氮杂环丁烷150mg和碳酸钾107mg，与实施例45同样反应后进行后处理，得到白色粉末状标题化合物155mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.04(d,3H,J=6H),1.33(d,6H,J=7Hz),1.44(s,3H),2.98-4.10(m,14H),5.94(s,1H),6.16(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.55(t,1H,J=9Hz),6.70-6.75(m,2H),7.06(d,1H,J=16Hz),8.01(s,1H),10.92(brs,1H)实施例871-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-(2-丙基)-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 (1)1-[1-(2-氨基-6-氯-4-嘧啶基)-5-(2-丙基)-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯使用实施例86-(3)得到的化合物583mg和1-(3,5-二氟苯基)哌嗪801mg，与实施例77-(10)同样反应后进行后处理，得到白色固体状标题化合物1.35g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(d,6H,J=7Hz),2.63(t,4H,J=5Hz),3.18-3.25(m,6H),4.25(quint.,1H,J=7Hz),5.19(brs,2H),6.01(dt,1H,J=16,7Hz),6.25(tt,1H,J=9Hz,2Hz),6.37(dd,2H,J=11Hz,2Hz),6.61(d,1H,J=16Hz),7.23(s,1H),7.75(s,1H).(2)1-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-(2-丙基)-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐使用实施例87-(1)得到的化合物398mg、3-甲基-3-羟基氮杂环丁烷150mg和碳酸钾116mg，与实施例45同样反应后进行后处理，得到白色粉末状标题化合物231mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.33(d,6H,J=7Hz),1.44(s,3H),3.08-3.3(m,4H),3.3-3.7(m,4H),3.8-4.2(m,7H),5.90(s,1H),6.11(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.54-6.60(m,1H),6.73(dd,2H.J=9Hz,2Hz),6.98(d,1H,J=16Hz),7.95(s,1H),10.82(brs,1H)实施例881-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-(2-丙基)-4-吡唑基]-3-[(2R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用实施例86-(4)得到的化合物377mg、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐180mg和碳酸钾226mg，与实施例45同样进行反应和后处理，得到白色粉末状标题化合物362mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.33(d,6H,J=7Hz),1.44(s,3H),3.08-3.3(m,4H),3.3-3.7(m,4H),3.8-4.2(m,7H),5.90(s,1H),6.11(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.54-6.60(m,1H),6.73(dd,2H,J=9Hz,2Hz),6.98(d,1H,J=16Hz),7.95(s,1H),10.82(brs,1H)实施例891-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-(2-丙基)-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用实施例87-(1)得到的化合物474mg、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐328mg和碳酸钾276mg，与35同样进行反应和后处理，得到白色粉末状标题化合物435mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.34(d,6H,J=7Hz),3.0-3.2(m,2H),3.2-3.3(m,2H),3.45-3.60(m,2H),3.8-4.2(m,7H),4.3-4.5(m,2H),4.55-4.70(m,1H),6.01(s,1H),6.16(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.57(t,1H,J=9Hz),6.73(d,2H,J=9Hz),7.00(d,1H,J=16Hz),8.03(s,1H),11.07(brs,1H)实施例901-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-乙基-4-吡唑基]-3-[(2R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 (1)1-(2-氨基-6-氯-4-嘧啶基)-5-乙基-4-吡唑羧酸甲酯将2-氨基-4-氯-6-肼基嘧啶7.79g悬浊在乙醇100ml中后，加入甲氧基亚甲基丙酰基乙酸甲酯10.7g，室温下搅拌20分钟，再在80℃下搅拌3小时。0℃下将反应液放置48小时后，过滤收集析出物，干燥，得到标题化合物12.88g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(1,3H,J=7Hz),3.55(q,2H,J=7Hz),3.87(s,3H),5.22(brs,2H),7.33(s,1H),8.01(s,1H).(2)1-(2-氨基-6-氯-4-嘧啶基)-5-乙基-4-吡唑甲醛使用实施例90-(1)得到的化合物4.0g，与实施例31-(3)同样进行反应和后处理，得到白色固体状标题化合物3.0g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(t,3H,J=7Hz),3.53(q,2H,J=7Hz),5.30(brs,2H),7.34(s,1H),8.06(s,1H),10.00(s,1H).(3)3-[1-(2-氨基-6-氯-4-嘧啶基)-5-乙基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯酸乙酯使用实施例90-(2)得到的化合物2.95g，与实施例31-(4)同样进行反应和后处理，得到白色固体状标题化合物2.1g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(t,3H,J=7Hz),1.33(t,3H,J=7HZ),3.30(q,2H,J=/Hz,),4.26(q,2H,J=7Hz),5.23(brs,2H),6.27(dd,1H,J=16Hz),7.33(s,1H),7.57(d,1H,J=16Hz),7.88(s,1H).(4)3-[1-(2-氨基-6-氯-4-嘧啶基)-5-乙基-4-吡唑基]-2-反式-丙烯醛使用实施例90-(3)得到的化合物2.1g，与实施例31-(5)同样进行反应和后处理，得到白色固体状标题化合物1.6g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(t,3H,J=8Hz),3.33(q,2H,J=8Hz),5.25(brs,2H),6.56(dd,1H,J=16Hz,9Hz),7.36(s,1H),7.37(d,1H,J=16Hz),7.91(s,1H),9.66(d,1H,J=9Hz).(5)1-[1-[2-氨基-6-氯-4-嘧啶基]-5-乙基-4-吡唑基]-3-[(2R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯使用实施例90-(4)，与实施例77-(10)同样反应后进行后处理，得到白色粉末状标题化合物860mg。
1H-NMR(CDCl3)(δ:1.18(d,3H,J=6Hz),1.23(t,3H,J=7Hz),2.3-2.4(m,1H),2.5-2.6(m,1H),2.69(dd,1H,J=12Hz,10Hz),2.9-3.0(m,3H),3.20(q,2H,J=7Hz),3.4-3.5(m,2H),3.64(dd,1H,J=16Hz,6Hz),5.14(brs,2H),6.10(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.23(tt,1H,J=9Hz,2Hz),6.35(dd,2H,J=9Hz,2Hz),6.37(d,1H,J=16Hz),7.31(s,1H),7.78(s,1H).(6)1-[2-氨基-4-[4-[3-[(2R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基哌嗪基]-1-丙烯基]-5-乙基-1H-1-吡唑基]-6-嘧啶基]-3-甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐使用实施例90-(5)得到的化合物400mg、3-甲基-3-羟基氮杂环丁烷0.15g和乙酸0.1ml，与实施例33同样进行反应、后处理和精制后，用乙醇重结晶，得到白色粉末状标题化合物0.26g。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.13(t,3H,J=7Hz),1.41(s,3H),1.42(d,3H,J=6Hz),2.9-3.0(m,2H),3.0-3.5(m,6H),3.7-4.1(m,7H),5.99(s,1H),6.17(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.56(t,1H,J=10Hz),6.73(d,2H,J=10Hz),6.83(d,1H,J=16Hz),8.00(s,1H),10.97(brs,1H)实施例911-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-乙基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 (1)1-[1-(2-氨基-6-氯-4-嘧啶基)-5-乙基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯使用实施例90-(4)得到的化合物800mg和1-(3,5-二氟苯基)哌嗪630mg，与实施例77-(10)同样进行反应和后处理，得到白色粉末状标题化合物1.1g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(t,3H,J=7Hz),2.63(t,4H,J=5Hz),3.1-3.2(m,8H),5.14(brs,2H),6.11(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.25(tt,1H,J=9Hz,2Hz),6.36(dd,2H,J=9Hz,2Hz),6.39(d,1H,J=16Hz),7.32(s,1H),7.79(s,1H).(2)1-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-乙基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐使用实施例91-(1)得到的化合物400mg和3-甲基-3-羟基氮杂环丁烷150mg，与实施例33同样进行反应和后处理，得到白色粉末状标题化合物210mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.12(t,3H,J=7Hz),1.43(s,3H),3.0-3.1(m,2H),3.2-3.3(m,4H),3.58(d,2H,J=7Hz),3.8-4.0(m,8H),6.06(s,1H),6.18(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.58(tt,1H,J=9Hz,2Hz),6.72(dd,2H,J=9Hz,2Hz),6.78(d,1H,J=16Hz),8.04(s,1H),10.99(brs,1H)实施例921-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-乙基-4-吡唑基]-3-[(2R)-4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用实施例90-(5)得到的化合物400mg、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐180mg和碳酸钾0.12g，与实施例45同样进行反应和后处理，得到白色粉末状标题化合物300mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.12(t,3H,J=7Hz),1.41(d,3H,J=6Hz),2.9-3.0(m,2H),3.1-3.5(m,8H),3.73(dd,2H,J=9Hz,4Hz),3.8-4.1(m,3H),4.20(t,2H,J=9Hz),4.5-4.6(m,1H),5.95(s,1H),6.18(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.42(brs,2H),6.56(t,1H,J=10Hz),6.73(d,2H,J=10Hz),6.83(d,1H,J=16Hz),8.00(s,1H),10.99(brs,1H)实施例931-[1-[2-氨基-6-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基]-5-乙基-4-吡唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基)-1-哌嗪基]-1-反式-丙烯盐酸盐 使用实施例91-(1)得到的化合物400mg、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐180mg和碳酸钾0.12g，与实施例45同样进行反应和后处理，得到白色粉末状标题化合物260mg。
1H-NMR(DMSO-d6).:1.12(t,3H,J=7Hz),2.9-3.0(m,2H),3.1-3.3(m,6H),3.51(d,2H,J=7Hz),3.72(dd,2H,J=9Hz,4Hz),3.8-4.0(m,4H),4.18(t,2H,J=9Hz),4.5-4.6(m,1H),5.94(s,1H),6.14(dt,1H,J=16Hz,7Hz),6.40(brs,2H),6.58(t,1H,J=10Hz),6.72(d,2H,J=10Hz),6.75(d,1H,J=16Hz),7.96(s,1H),10.55(brs,1H)
权利要求
1．通式(Ⅰ)表示的化合物及其盐， 式中，R1表示氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，烷基也可以具有作为取代基的卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基，R2表示氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基、烷基或环烷基，该烷基和该环烷基也可以具有作为取代基的卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基，R3表示氢原子、卤素原子、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，烷基也可以具有作为取代基的卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基，R4表示氢原子、卤素原子、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，烷基也可以具有作为取代基的卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基，R5表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，烷基也可以具有作为取代基的卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基，Q表示脒基、环烷基、苯基或单环杂环基团，这些脒基、环烷基、苯基和单环杂环基团也可以具有作为取代基的1个或多个选自烷基(也可以被卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代)、卤素原子、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷氨基烷氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基和芳基的基团，G表示稠合三环杂环，该稠合三环杂环也可以具有作为取代基的1个或多个选自烷基(也可以被卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代)、卤素原子、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氨基、烷氨基、酰氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基和芳基的取代基；另外，稠合三环杂环也可以具有桥氧基；另外，稠合三环杂环也可以含有作为成环要素的羰基，但是，这些化合物及其盐中，G为稠合三环杂环，该稠合环的饱和或不饱和烃环或杂环为没有取代基的饱和烃环或饱和杂环的(Q为嘧啶基并在2位结合时除外)化合物及其盐除外。
2．如权利要求1所述的化合物及其盐，稠合三环杂环由含氮杂环、饱和或不饱和烃环或杂环、以及苯环构成。
3．通式(Ⅰa)表示的化合物及其盐， 式中，R1、R2、R3、R4、R5和Q表示与上述相同的意思，G1表示稠合三环杂环，该稠合三环杂环由含氮杂环、饱和或不饱和烃环或杂环及苯环组成，构成该稠合三环杂环的含氮杂环也可以有作为取代基的1个或多个选自烷基(也可以被卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代)、卤素原子、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氨基、烷氨基、酰氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基和芳基的取代基；另外，含氮杂环也可以含有作为成环要素的羰基，构成该稠合三环杂环的饱和或不饱和烃环或杂环也可以有作为取代基的1个或多个选自烷基(也可以被卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代)、卤素原子、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氨基、烷氨基、酰氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基和芳基的取代基；另外，横跨成环的2个原子之间也可以有桥氧基；而且，饱和或不饱和烃环或杂环也可以含有作为成环要素的羰基，构成该稠合三环杂环的苯环也可以有作为取代基的1个或多个选自烷基(也可以被卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代)、卤素原子、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氨基、烷氨基、酰氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基和芳基的取代基，但是，这些化合物及其盐中，G1为稠合三环杂环，该稠合环的饱和或不饱和烃环或杂环为没有取代基的饱和烃环或饱和杂环的(Q为嘧啶基并在2位结合时除外)化合物及其盐除外。
4．如权利要求2或3所述的化合物及其盐，其中Q为嘧啶基，其2位与吡唑环结合。
5．如权利要求2或3所述的化合物及其盐，构成稠合三环杂环的饱和或不饱和烃环或杂环具有取代基。
6．通式(Ⅰb)表示的化合物及其盐， 式中，R1、R2、R3、R4和R5与权利要求1中记载的含义相同，G2为基团-Z1-Z2式中，Z1为下式表示的含氮饱和杂环结构，其中也可以包含酮部分， X表示氮原子或CH，另外，在该环上也可以具有作为取代基的1个或多个选自烷基(也可以被卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代)、卤素原子、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基和芳基的取代基，Z2表示苯基或杂环基团，这些苯基或杂环基团也可以具有作为取代基的1个或多个选自烷基(也可以被卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代)、卤素原子、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氨基、烷氨基、酰氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基和芳基的取代基，或者，G2表示稠合三环杂环基团，该稠合三环杂环基团也可以有作为取代基的1个或多个选自烷基(也可以被卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代)、卤素原子、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氨基、烷氨基、酰氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基和芳基的取代基，另外，该稠合三环杂环基团也可以有桥氧基；另外，稠合三环杂环也可以含有作为成环要素的羰基，Q1表示环烷基、苯基或单环杂环基团，这些环烷基、苯基或单环杂环基团上也可以具有1个以上选自下述(A)的基团作为取代基，还可以进一步具有1个或多个选自(B)的基团作为取代基，(A)具有取代基的烷基(该烷基取代基可以是选自三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基和芳基氨磺酰基的基团，也可以进一步具有1个以上选自上述的基团)、基团-R71-R7R7表示单环的含氮杂环基团或环烷基，R71表示单键或碳原子数1至3的亚烷基，R7和R71(单键的场合除外)各自独立，作为取代基可以具有1个或多个选自烷基(也可以具有1个或多个选自卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的取代基)、卤素原子、羟基、氨基、烷基氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的基团，基团-R72-R73-R74-R7R7表示单环的含氮杂环基团或环烷基，R72和R74各自独立，表示单键或碳原子数为1至3的亚烷基，R73表示氧原子或硫原子，R7、R72(单键的场合除外)和R74(单键的场合除外)各自独立，作为取代基可以具有1个或多个选自烷基(也可以有1个或多个选自卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的取代基)、卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的取代基，基团-R72-NR75-R74-R8R72和R74各自独立，表示单键或碳原子数为1至3的亚烷基，R75表示烷基(也可以具有1个或多个选自卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的取代基)、氢原子、羟基、烷氧基或-R74-R8,R8表示烷基磺酰基、芳基磺酰基、单环含氮杂环基团或环烷基，R8(烷基磺酰基和芳基磺酰基的场合除外)、R72(单键的场合除外)和R74(单键的场合除外)各自独立，作为取代基可以有1个或多个选自烷基(也可以具有1个或多个选自卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的取代基)、卤素原子、羟基、氨基、烷基氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的取代基，基团-R81-R82-R9R81表示单键或碳原子数1至3的亚烷基，R82表示氧原子或硫原子，R81(单键的场合除外)作为取代基可以具有1个或多个选自烷基(也可以有1个或多个选自卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的取代基)、卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的取代基，R9表示具有取代基的烷基，这些烷基的取代基是选自卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的基团，也可以进一步具有1个以上选自上述的基团，或基团-R81-NR83-R9R81表示单键或碳原子数为1至3的亚烷基，R81(单键的场合除外)作为取代基可以有1个或多个选自烷基(也可以有1个或多个选自卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的取代基)、卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的取代基，R83表示烷基(也可以有1个或多个选自卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的取代基)、氢原子、羟基或烷氧基，R9表示具有取代基的烷基，这些烷基的取代基是选自卤素原子、羟基、氨基、烷氨基、三烷基铵基、氰基、脲基、烷基脲基、脒基、胍基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氨基、氨基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、巯基和烷硫基的基团，也可以进一步具有1个以上选自上述的基团(但是，R81为单键、R83为氢原子、R9为烷氨基的场合除外)，(B)烷基(也可以被卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代)、卤素原子、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷氨基烷氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基和芳基。
7．如权利要求6所述的化合物及其盐，其中G2的稠合三环杂环由含氮杂环、饱和或不饱和烃环或杂环、以及苯环构成。
8．如权利要求2至7中任意一项所述的化合物及其盐，其中G、G1或G2中，构成稠合三环杂环基团的含氮杂环的氮原子具有游离原子价。
9．如权利要求2至8中任意一项所述的化合物及其盐，其中构成G、G1或G2的稠合三环杂环基团的含氮杂环为6元环。
10．如权利要求2至9中任意一项所述的化合物及其盐，其中构成G、G1或G2的稠合三环杂环基团的含氮杂环为哌嗪、哌啶和四氢吡啶。
11．如权利要求2至10中任意一项所述的化合物及其盐，其中构成G、G1或G2的稠合三环杂环基团的饱和或不饱和烃环或杂环为5至7元环。
12．如权利要求2至11中任意一项所述的化合物及其盐，其中G、G1或G2的稠合三环杂环为下述基团， 式中，X1表示氧原子、硫原子、NH、CH2或C=O,m和n分别独立，表示0或1至2的整数，另外， 表示的部分结构也可以形成含有双键的不饱和环。
13．如权利要求2至12中任意一项所述的化合物及其盐，其中Q或Q1为单环杂环基团。
14．如权利要求2至13中任意一项所述的化合物及其盐，其中Q或Q1的单环杂环基团为含氮杂环基团。
15．如权利要求2至14中任意一项所述的化合物及其盐，其中Q或Q1的单环杂环基团为5或6元环的含氮杂环基团。
16．如权利要求2至15中任意一项所述的化合物及其盐，其中Q或Q1的单环杂环基团为5或6元不饱和含氮杂环基团。
17．如权利要求2至16中任意一项所述的化合物及其盐，其中Q或Q1的单环杂环基团是由吡啶、哌嗪、哒嗪、吡嗪或三嗪衍生得到的基团。
18．如权利要求6所述的化合物及其盐，其中Z1为哌嗪或哌啶。
19．如权利要求6所述的化合物及其盐，其中Z2为苯基，该苯基具有1个或多个选自烷基(也可以被卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代)、卤素原子、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氨基、烷氨基、酰氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基以及芳基的基团作为取代基。
20．如权利要求6所述的化合物及其盐，其中Z2为苯基，该苯基具有相同或不同的2个选自卤素原子、羟基、氰基和烷基(也可以被卤素原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代)的基团作为取代基。
全文摘要
本发明提供具有抗肿瘤效果的化合物,即G、G
文档编号C07D403/14GK1320122SQ99811387
公开日2001年10月31日 申请日期1999年7月23日 优先权日1998年7月24日
发明者江岛明男, 大薄悟, 大木仁, 内藤博之, 牧野智惠 申请人:第一制药株式会社