含有硝基乙烯胺衍生物或其盐作为有效成分的医药组合物的利记博彩app

专利名称：含有硝基乙烯胺衍生物或其盐作为有效成分的医药组合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及含有硝基乙烯胺衍生物或其盐作为有效成分的医药组合物。
背景技术：
本发明涉及含有硝基乙烯胺衍生物或其盐作为有效成分的医药组合物，它们具有优异的基质金属蛋白酶抑制作用，是癌和炎症性疾病的治疗或预防用血管新生抑制剂、抗癌剂、癌浸润抑制剂、癌转移抑制剂，或慢性关节风湿病、变形性关节炎和类风湿性关节炎等关节性疾病的治疗、预防剂，及齿龈炎、肾小球性肾炎、间质性肾炎、脑脊髓炎、动脉硬化、肝硬变、血管再闭塞-再狭窄、糖尿病性视网膜症、新生血管性青光眼、角膜溃疡、表皮水泡症、椎间盘突出、骨质疏松症等骨吸收疾病、多发性硬化症、支气管哮喘、早老性痴呆症、自身免疫性疾病(克罗恩病、斯耶格伦(Sjogren)病等)等各种疾病的治疗、预防剂。该医药组合物的有效成分硝基乙烯胺衍生物或其盐一部分是新型化合物，本发明还涉及这些新型化合物。
高等生物的结缔组织是由细胞外基质构成的。细胞外基质根据靶组织的机能和形态反复新形成和分解(再构建)，维持机体机能的稳定性。基质金属蛋白酶(MMP)是与细胞外基质分解有关的主要酶，以活性中心保持二价锌离子为其特征。迄今已了解有包含分泌型、膜结合型的约20种MMP的存在，各种分子的生理机能和体内分布正在阐明中。正常机体中的MMP在胚胎发生期和创伤愈合等组织必须再构建成时发挥作用。为了防止超过需要的细胞外基质被破坏，严密的调节机制(表达调节或反馈控制)起着作用。即，由于来自外部的刺激，MMP通常作为无活性体分泌后由各种蛋白酶转换为活性体。另一方面，MMP的分解活性受其内源性抑制因子TIMP(组织的金属蛋白酶抑制剂)的控制。一旦上述调节机制发生异常，MMP处于过剩状态，可能诱发各种组织病变。
例如，(1)对于基底膜的主要构成成分Ⅳ型胶原具有强力分解活性的MMP-9(明胶酶B/92kDa Ⅳ型胶原酶)通常在人正常组织上皮细胞中几乎不能发现。另一方面，发现其在乳癌、肺癌等大多数上皮系癌细胞和血液系癌细胞中过剩。(2)在结肠癌中MMP-9的表达水平与转移性之间存在正相关[M.Nakajima等，Journal of National Cancer Institute,Vol.82,1890,(1990)]。(3)各种癌细胞的实验还显示，MMP-9和MMP-2(明胶酶A/72kDa Ⅳ型胶原酶)高表达的癌细胞，其转移能力或浸润能力比低表达的细胞亢进[(D.R.Welch等，Proceedings,of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America,vol.87,7687,(1990)；S.Yamagata等，Biochemical andBiophysical Research Communication,Vol.151,186-162,(1988))。(4)MMP-13(胶原酶3)在正常组织中未被发现，而在乳癌细胞中高表达[J.M.Freije,M.Nakajima等,Journal of Biological Chemistry,vol.269,16766-76773,(1994)]。
这样，恶性程度高的转移性癌细胞除了肿瘤生成细胞本来的异常增殖外，还具有异常的运动性、粘着性和组织浸润性，其背景因子之一涉及MMP的过量产生。
现已知道，(1)MMP与培养血管内皮细胞的疑似管腔形成有关[R.Montesano等，Cell,Vol.42,469-477,(1985)]；(2)MMP作为一种血管新生因子起作用，促进肿瘤增殖[T.Itoh等，Cancer Research,Vol.58,1048-1051,(1998)]；(3)过量表达TIMP-2的黑素瘤细胞，其组织浸润性、血管新生诱导能力低下[P.Valente等，International Journal of Cancer,Vol.75,246-253(1998)]。
任何原因诱导关节部位炎症性细胞因子，滑膜细胞MMP-1(间质胶原酶)和MMP-3(溶基质素1)均过量产生，大量储存于关节液中，作用于关节软骨，发生软骨基质破坏，引起以疼痛、关节活动范围受限、变形等症状为代表的所谓关节炎样疾患。
另外，在冠状动脉病，MMP促进平滑肌细胞从血管壁向内膜移行，促进粥样动脉硬化斑的形成。也得知其涉及心绞痛治疗中血管形成后的再狭窄[D.C.Celentano等，Journal of Clinical Pharmacology,Vol.37,991-1000,(1997)]。
另外，在齿龈炎可见MMP-1(间质胶原酶)的产生亢进。
这样，MMP在机体内承担广泛的生理作用，其过量产生扰乱了机体的稳定性，引起新病的诱发或病情的恶化。因此，MMP酶抑制剂可考虑用作癌和炎症性疾病治疗或预防用的血管新生抑制剂、制癌剂、癌浸润抑制剂、癌转移抑制剂；慢性关节风湿病、变形性关节病和类风湿性关节炎等关节炎的治疗预防剂；齿龈炎、肾小球性肾炎、间质性肾炎、脑脊髓炎、动脉硬化、肝硬变、血管再闭塞再狭窄、糖尿病性视网膜病、血管新生性青光眼、角膜溃疡、表皮水泡症、椎间盘突出、骨质疏松症等骨吸收疾病、多发性硬化症、支气管哮喘、早老性痴呆症、自身免疫性疾病(克罗恩病、斯耶格伦病等)等各种疾病的治疗预防剂。
迄今报告了具有MMP抑制作用的众多化合物[R.A.Nigel等，CurrentOpinion on Therapeutic Patents,Vol.4,7-16,(1994)；R.P.Beckett等，Drug Discovery Today,Vol.1,16-26,(1996)]，它们多数是根据作为MMP基质的胶原分子中酶切部位的氨基酸序列设计的多肽衍生物，包括例如羟肟酸类化合物；硫醇类化合物；羧酸类化合物；膦酸盐/酯类化合物；及次膦酸盐/酯类化合物等。其中对以羟肟酸衍生物为中心的一部分化合物进行了以癌和关节炎等疾病为对象的临床试验。
一般来说，已知基本骨架上具有肽的MMP酶抑制剂口服吸收性低，特别是羟肟酸类MMP酶抑制剂在血浆中的稳定性差，而羧酸类MMP抑制剂与血浆蛋白结合率高、难以排泄。为了克服这些问题，对非肽类新化合物的创制进行了试验[A.Katrin等，Journal of Medicinal Chemistry,Vol.41,2194-2200,(1998)]。最近知道的有特开平8-104628号公报上记载的含有黄酮或花色素作为有效成分的MMP抑制剂，特开平10-130271号公报上记载的稠合噻吩衍生物类MMP抑制剂等。然而，无人知道如本发明所述的非肽类硝基乙烯胺衍生物或其盐作为有效成分的医药组合物具有MMP酶抑制活性，特别对MMP-9(明胶酶B/92kDa Ⅳ型胶原酶)具有强力选择性酶抑制活性。
按照WO90/5134、特开平2-171号公报、特开平3-255072号公报、特开平3-204848号公报、东德专利第107276号公报、东德专利第107674号公报、特开平8-277253号公报和WO 97/17954等，本发明的医药组合物的有效成分硝基乙烯胺衍生物中部分是公知化合物。这些公知化合物主要作为杀虫剂使用，而WO97/17954中记载的化合物用作镇痛剂。然而，而WO97/17954只是在文字上记载了部分本发明中所用的硝基乙烯胺衍生物，而且完全没有揭示前述公知化合物具有MMP酶抑制作用。特公昭58-404956号中记载了作为医药组合物有效成分中间体的本发明医药组合物的有效成分硝基乙烯胺衍生物类似的化合物，但这些化合物没有具有“N-N”结构的离去基，这可与前述硝基乙烯胺相区别。而且，该公报中未记载这些化合物具有MMP酶抑制作用。
本发明者对具有MMP酶抑制活性的化合物的合成及其药理活性进行锐意研究的结果，发现了特别对MMP-9具有强力选择性酶抑制活性的非肽类化合物，本发明医药组合物的有效成分硝基乙烯胺衍生物及其盐。该硝基乙烯胺衍生物及其盐的一部分是新型化合物，本发明中包含这些新型化合物、这些新型化合物的制备方法及这些新型化合物制备用中间体。
发明的揭示本发明涉及以通式(Ⅰ)表示的硝基乙烯胺衍生物或其盐作为有效成分的医药组合物 式中，R1为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基或氰基；R2和R3各自独立地为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基、-A-R7基(式中，A为S、SO、SO2、SO3、CO或CO2,R7为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基或可被取代的杂环基)；或R2和R3也可与N原子一起形成N=CR8R9(式中，R8和R9各自独立地为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基、氰基、硝基、可被取代的烷氧基、可被取代的烷硫基、可被取代的芳氧基或-A-R7基(式中，A和R7如前所述))；R4和R5各自独立地为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基、可被取代的烷氧基、-A-R7基(式中，A和R7如前所述)、可被取代的氨基、氰基、酯基、羟基或可被取代的芳氧基；或R4和R5也可与N原子一起形成N=CR8R9(式中，R8和R9如前所述)；R6为氢原子、硝基、氰基、-A-R7基(式中，A和R7如前所述)、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基、可被取代的烷氧基、卤原子或可被取代的氨基；R1、R4、R3、R4和R5中也可任选至少两个一起形成含杂原子或不含杂原子的环。
前述通式(Ⅰ)所示的硝基乙烯胺衍生物的盐可以是药学上允许的盐，例如，盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐等无机酸盐；对甲苯磺酸盐、丙磺酸盐、甲磺酸盐等有机酸盐；钾盐、钠盐等碱金属盐；钙盐等碱土金属盐；三乙醇胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷等有机胺盐等。这些盐中也可具有结晶水。
前述通式(Ⅰ)中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中所含的可被取代的烷基、R4、R5、R6、R8和R9中所含的可被取代的烷氧基及R8和R9中所含的可被取代的烷硫基的烷基部分，一般为碳原子数1-18的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十九烷基等，它们包含直链或支链脂肪链的结构异构体。
前述通式(Ⅰ)中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中所含的可被取代的链烯基的链烯基部分为碳原子数2-18的链烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、癸烯基、十九碳烯基等，它们还包含直链或支链脂肪链的结构异构体。
前述通式(Ⅰ)中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中所含的可被取代的炔基的炔基部分，为碳原子数2-18的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、癸炔基、十九碳炔基等，它们还包含直链或支链脂肪链的结构异构体。
前述通式(Ⅰ)中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中所含的可被取代的环烷基的环烷基部分为碳原子数3-8的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等。
前述通式(Ⅰ)中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中所含的可被取代的环烯基的环烯基部分为碳原子数5-8的环烯基，例如环戊烯基、环己烯基、环辛烯基等。
前述通式(Ⅰ)中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中所含的可被取代的芳基及R4、R5、R8和R9中所含的可被取代的芳氧基的芳基部分可列举苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢茚基、金刚烷基、降金刚烷、降莰烷基、降莰酮基等。
前述通式(Ⅰ)中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中所含的可被取代的杂环基的杂环部分可列举吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、二氢二噻吩基、四氢噻吩基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、噁二唑基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噻二唑基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、三唑基、三唑啉基、三唑烷基、四唑基、四唑啉基、四唑烷基、间二氧杂环戊烯基、二氧戊环基、二硫杂环戊二烯基、二硫戊环基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、嘧啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、六氢嘧啶基、哒嗪基、二氢哒嗪基、四氢哒嗪基、六氢哒嗪基、吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、哌嗪基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氧芑基、二噁烯基、二噁烷基、二噻烷基、吗啉基等单环杂环基；噻吩并噻吩基、二氢环戊二烯并噻吩基、吲哚基、四氢吲哚基、异吲哚基、四氢异吲哚基、苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、苯并噁唑基、四氢苯并噁唑基、苯并异噁唑基、四氢苯并异噁唑基、苯并噻唑基、四氢苯并噻唑基、苯并异噻唑基、四氢苯并异噻唑基、苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二硫杂环戊二烯基、苯并二噁烷基、苯并二噻烷基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2,3-二氮杂萘基、1,5-二氮杂萘基、嘌呤基等稠合多环型杂环基；奎宁环基等桥联多环型杂环基等。
前述通式(Ⅰ)中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中所含的可被取代的烷基、可被取代的链烯基和可被取代的炔基，R2、R3、R4、R5和R6中所含的可被取代的氨基，R8和R9中所含的可被取代的羰基，R4、R5、R6、R8和R9中所含的可被取代的烷氧基及R8和R9中所含的可被取代的烷硫基，它们的取代基可以是卤原子、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烯氧基、炔氧基、烯硫基、炔硫基、环烷基、环烷氧基、环烯基、环烯氧基、环烷硫基、环烯硫基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、链烯基羰基、炔基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、链烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、烷基取代的氨基、链烯基取代的氨基、炔基取代的氨基、环烷基取代的氨基、环烯基取代的氨基、芳基取代的氨基、杂芳基取代的氨基、酰基取代的氨基、烷基磺酰基取代的氨基、芳基磺酰基取代的氨基、杂芳基磺酰基取代的氨基、氰基、酰基、硝基、羧基、氨基羰基、羟基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基等。这些取代基或这些取代基上带的取代基的数目可以是一个，也可以是两个以上，这些取代基可以相同，也可以不同。
前述通式(Ⅰ)中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中所含的可被取代的环烷基、可被取代的环烯基和可被取代的芳基和可被取代的杂环基及R4、R5、R8和R9中所含的可被取代的芳氧基，它们的取代基可以是卤原子、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、杂芳基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、烯氧基、炔氧基、烯硫基、炔硫基、环烷基、环烷氧基、环烯基、环烯氧基、环烷硫基、环烯硫基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、芳基、芳氧基、杂芳基氧基、芳硫基、杂芳基硫基、氨基、烷基取代的氨基、烯基取代的氨基、炔基取代的氨基、环烷基取代的氨基、环烯基取代的氨基、芳基取代的氨基、杂芳基取代的氨基、酰基取代的氨基、烷基磺酰基取代的氨基、芳基磺酰基取代的氨基、杂芳基磺酰基取代的氨基、氰基、酰基、硝基、羧基、氨基羰基、羟基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基等。这些取代基或这些取代基上带的取代基的数目可以是一个，也可以是两个以上，这些取代基可以相同，也可以不同。
通式(Ⅰ)表示的化合物或其盐中，通式(Ⅰ-1)表示的硝基乙烯胺衍生物或其盐是从未具体揭示过的化合物 式中，R1’为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基或氰基；R2’和R3’各自独立地为氢原子、可被取代的烷基(但可被取代的杂环甲基除外)、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基或-A’-R7’基(式中，A’为S、SO、SO2、SO3、CO或CO2,R7’为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基或可被取代的杂环基)；或R2’和R3’也可与N原子一起形成N=CR8’R9’(式中，R8’和R9’各自独立地为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基、氰基、硝基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳氧基或-A’-R7’基(式中，A’和R7’如前所述))；R4’为可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的烷氧基、-A’-R7’基(式中，A’和R7’如前所述)或可被取代的氨基；R5’为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的烷氧基、-A’-R7’基(式中，A’和R7’如前所述)或可被取代的氨基；或R4’和R5’也可与N原子一起形成N=CR8’R9’(式中，R8’和R9’如前所述)；R6’为氢原子、硝基、氰基、-A’-R7’基(式中，A’和R7’如前所述)、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基、可被取代的烷氧基、卤原子或可被取代的氨基；R1’、R2’、R3’、R4’和R5’中也可任选至少两个一起形成含杂原子或不含杂原子的环；但是，以下情况除外(1)R1’或R4’为被可被取代的杂环取代的烷基，(2)R1’、R2’、R3’、R5’和R6’均为氢原子，R4’为 (式中，R10’为氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、二烷基氨基)，(3)R1’、R3’、R5’和R6’均为氢原子，R2’为氢原子、可被取代的烷基或可被取代的芳基，R4’为 式中，j为1-6的整数。
前述从未具体揭示过的化合物，通式(Ⅰ-1)表示的硝基乙烯胺衍生物或其盐中，具有如下取代基的硝基乙烯胺衍生物或其盐是理想的化合物R1’为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基或氰基；R2’和R3’各自独立地为氢原子、可被取代的烷基(但可被取代的杂环甲基除外)、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的杂环基或-A’-R7’基(式中，A’为S、SO、SO2、SO3、CO或CO2,R7’为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基或可被取代的杂环基)；或R2’和R3’也可与N原子一起形成N=CR8”R9”(式中，R8”R9”各自独立地为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基或可被取代的烷氧基)；R4’为可被取代的烷基、烷氧基苯基、卤代烷氧基苯基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的烷氧基、-A’-R7’基(式中，A’和R7’如前所述)或可被取代的氨基；R5’为氢原子、烷基、烷氧基苯基、卤代烷氧基苯基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的烷氧基、-A’-R7’基(式中，A’和R7’如前所述)或可被取代的氨基；R6’为氢原子、硝基、氰基或-A’-R7’基(式中，A’和R7’如前所述)或可被取代的烷基；或R4’和R5’也可与N原子一起形成N=CR8”R9”(式中，R8”和R9”如前所述)；R1’、R2’、R3’、R4’和R5’中也可任选至少两个一起形成含杂原子或不含杂原子的环；但是，以下情况除外(1)R1’或R4’为被可被取代的杂环取代的烷基；(2)R1’、R3’、R5’和R6’均为氢原子，R2’为氢原子、可被取代的烷基或可被取代的芳基，R4’为 式中，j为1-6的整数；(3)R1’为氢原子，R2’和R3’各自独立地为氢原子、可被取代的烷基或可被取代的苯基，R4’为可被取代的烷基、可被取代的苯基、-A’-R7’基(式中，A’和R7’如前所述)或可被取代的氨基，R5’为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的苯基，R6’为氢原子。
前述理想的通式(Ⅰ-1)化合物中，具有如下取代基的硝基乙烯胺衍生物或其盐是新的化合物R1’为氢原子；R2’为氢原子、可被取代的杂环基或-A”-R7”基(式中，A”为CO、CO2或SO2,R7”为可被取代的烷基或可被取代的芳基)；R3’为氢原子、可被取代的烷基(但可被取代的杂环甲基除外)、可被取代的杂环基或-A”-R7”基(式中A”和R7”如前所述)；或R2’和R3’在一起形成N=CR8”R9”(式中，R8”和R9”各自独立地为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基或可被取代的烷氧基)；R4’为可被取代的烷基(但可被取代的杂环烷基除外)、烷氧基苯基、卤代烷氧基苯基、可被取代的环烷基、可被取代的烷基磺酰基、可被取代的烯基磺酰基、可被取代的炔基磺酰基、可被取代的环烷基磺酰基、可被取代的环烯基磺酰基、可被取代的芳基磺酰基、可被取代的杂环取代的磺酰基或可被取代的氨基；R5’为氢原子；R6’为氢原子或烷基；R2’和R3’在一起形成含杂原子或不含杂原子的环；但是，以下情况除外(1)R1’、R2’、R5’和R6’为氢原子，R3’为氢原子或可被取代的烷基，R4’为可被取代的烷基、可被取代的烷氧基苯基、可被取代的卤代烷氧基苯基、可被取代的烷基磺酰基、可被取代的烯基磺酰基、可被取代的炔基磺酰基、可被取代的环烷基磺酰基、可被取代的环烯基磺酰基、可被取代的芳基磺酰基或可被取代的杂环取代的磺酰基；(2)R1’、R3’、R5和R6’为氢原子，R2’为杂环基(至少一个卤原子取代的杂环基除外)，R4’为可被取代的烷基。
上述新化合物作为基质金属蛋白酶抑制剂的有效成分是特别好的化合物，可用作如下医药组合物的有效成分(1)选自MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9的至少一种基质金属蛋白酶抑制剂，尤其是MMP-9酶抑制剂；(2)血管新生抑制剂；(3)抗癌剂；(4)癌浸润抑制剂；(5)癌转移抑制剂。(6)风湿性关节炎治疗和预防剂等。这些新化合物中，如下化合物是特别好的基质金属蛋白酶抑制剂的有效成分。
(1)前述通式(Ⅰ-1)化合物中的如下硝基乙烯胺衍生物或其盐R1’为氢原子；R2’为可被取代的杂环基或-A”-R7”基(式中，A”为CO、CO2或SO2,R7”为可被取代的烷基或可被取代的芳基)；R3’为氢原子、可被取代的烷基(但可被取代的杂环甲基除外)、可被取代的杂环基或-A”-R7”基(式中A”和R7”如前所述)；或R2’和R3’在一起形成N=CR8”R9”(式中，R8”和R9”各自独立地为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基或可被取代的烷氧基)或形成含杂原子或不含杂原子的环；R4’为可被取代的烷基磺酰基、可被取代的烯基磺酰基、可被取代的炔基磺酰基、可被取代的环烷基磺酰基、可被取代的环烯基磺酰基、可被取代的芳基磺酰基、可被取代的杂环取代的磺酰基或可被取代的氨基；R5’为氢原子；R6’为氢原子或烷基。
(2)前述通式(Ⅰ-1)化合物中的如下硝基乙烯胺衍生物或其盐R1’为氢原子；R2’为可被取代的杂环基或-A”-R7”基(式中，A”为CO、CO2或SO2,R7”为可被取代的烷基或可被取代的芳基)；R3’为氢原子、可被取代的烷基(但可被取代的杂环甲基除外)、可被取代的杂环基或-A”-R7”基(式中A”和R7”如前所述)；或R2’和R3’在一起形成N=CR8”R9”(式中，R8”和R9”各自独立地为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基或可被取代的烷氧基)；R4’为可被取代的烷基磺酰基、可被取代的烯基磺酰基、可被取代的炔基磺酰基、可被取代的环烷基磺酰基、可被取代的环烯基磺酰基、可被取代的芳基磺酰基、可被取代的杂环取代的磺酰基或可被取代的氨基；R5’为氢原子；R6’为氢原子或烷基。
(3)前述通式(Ⅰ-1)化合物中的如下硝基乙烯胺衍生物或其盐R1’为氢原子；R2’为可被取代的杂环基或-A”-R7”基(式中，A”为CO、CO2或SO2,R7”为可被取代的烷基或可被取代的芳基)；R3’为氢原子、可被取代的烷基(但可被取代的杂环甲基除外)、可被取代的杂环基或-A”-R7”基(式中A”和R7”如前所述)；或R2’和R3’在一起形成N=CR8”R9”(式中，R8”和R9”各自独立地为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基或可被取代的烷氧基)；R4’为可被取代的烷基磺酰基、可被取代的芳基磺酰基或可被取代的氨基；R5’为氢原子；R6’为氢原子或烷基。
(4)前述通式(Ⅰ-1)化合物中的如下硝基乙烯胺衍生物或其盐R1’为氢原子；R2’为可被取代的杂环基或-A”-R7”基(式中，A”为CO、CO2或SO2,R7”为可被取代的烷基或可被取代的芳基)；R3’为氢原子或甲基；或R2’和R3’在一起形成N=CR8”R9”(式中，R8”和R9”各自独立地为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基或可被取代的烷氧基)；R4’为可被取代的烷基磺酰基、可被取代的芳基磺酰基或可被取代的氨基；R5’为氢原子；R6’为氢原子或烷基。
(5)前述通式(Ⅰ-1)化合物中的如下硝基乙烯胺衍生物或其盐R1’为氢原子；R2’和R3’在一起形成含杂原子或不含杂原子的环；R4’为可被取代的烷基、烷氧基苯基、卤代烷氧基苯基、可被取代的环烷基、可被取代的烷基磺酰基、可被取代的烯基磺酰基、可被取代的炔基磺酰基、可被取代的环烷基磺酰基、可被取代的环烯基磺酰基、可被取代的芳基磺酰基或可被取代的杂环取代的磺酰基；R5’为氢原子；R6’为氢原子或烷基。
(6)前述通式(Ⅰ-1)化合物中的如下硝基乙烯胺衍生物或其盐R1’为氢原子；R2’和R3’在一起形成含杂原子或不含杂原子的环；R4’为可被取代的烷基磺酰基或可被取代的芳基磺酰基；R5’为氢原子；R6’为氢原子或烷基。
前述通式(Ⅰ)所示化合物或其盐可按公知的类似化合物的制备方法(例如特开平2-171号公报中记载的方法)或参照这些方法加以制备，而较佳实施方式示于如下制法1-12。
制法1由如下步骤(1)和步骤(2)构成的通式(Ⅰ)所示硝基乙烯胺衍生物的制备方法步骤(1)将通式(Ⅱ)所示化合物 式中，Z为烷基或芳烷基，R6如前所述，与通式(Ⅲ)所示化合物反应 式中，Y为氢原子或碱金属，R4和R5如前所述，得到通式(Ⅳ)所示化合物； 步骤(2)将步骤(1)中所得的前述通式(Ⅳ)化合物与通式(Ⅴ)所示化合物反应 式中，Y为氢原子或碱金属元素，R1、R2和R3如前所述，得到前述通式(Ⅰ)所示硝基乙烯胺衍生物。
制法2由如下步骤(1)和步骤(2)构成的通式(Ⅰ)所示硝基乙烯胺衍生物的制备方法步骤(1)将前述通式(Ⅱ)所示化合物与前述通式(Ⅴ)所示化合物反应，得到通式(Ⅵ)所示化合物 式中，Z、R1、R2、R3和R6如前所述；步骤(2)将步骤(1)所得的前述通式(Ⅵ)所示化合物与通式(Ⅲ)所示化合物反应，得到前述通式(Ⅰ)所示的硝基乙烯胺衍生物。
制法1和制法2的原料，前述通式(Ⅱ)所示化合物和前述通式(Ⅲ)所示化合物可用公知的方法或参照该方法进行制备。
制法1和制法2的各反应可在适当的溶剂存在下进行。具体使用的溶剂可列举甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类；苯、甲苯、二甲苯等芳烃类；戊烷、己烷、庚烷、石油醚、石油英、轻质汽油等脂烃类；乙醚、丙醚、丁醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；乙腈、丙腈等腈类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；环丁砜等砜类；六甲基磷酰胺等磷酰胺类；氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，及它们的混合溶剂。
制法1和制法2中，为了有效地进行各反应，以在碱存在下进行反应为宜。具体使用的碱可列举三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一烯-7、N,N-二甲基苯胺等有机碱；锂、钠、钾等碱金属；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属的碳酸氢盐；氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属的氢化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等醇盐类。前述通式(Ⅲ)所示化合物和/或前述通式(Ⅴ)所示化合物也可作为碱起作用。
制法1和制法2的各反应通常在-30～150℃的反应温度下进行，较佳在0～100℃的反应温度下进行。反应时间一般为0.1-48小时。
制法1的步骤1中，对应于前述通式(Ⅱ)化合物1摩尔，前述通式(Ⅲ)的化合物可按1-1.2当量的比例使用。如果使用过量前述通式(Ⅲ)化合物，除前述通式(Ⅳ)化合物外，还产生通式(Ⅶ)所示的副产物 式中，R4、R5和R6如前所述，因而是不理想的。制法1的步骤2中，对应于前述通式(Ⅳ)化合物1摩尔，前述通式(Ⅴ)的化合物可按1-1.5当量的比例使用，但即使用量过剩，也无特别不妥。
制法2的步骤1中，对应于前述通式(Ⅱ)化合物1摩尔，前述通式(Ⅴ)的化合物可按1-1.2当量的比例使用。如果使用过量前述通式(Ⅴ)化合物，除前述通式(Ⅵ)化合物外，还产生通式(Ⅷ)所示的副产物 式中，R1、R2、R3和R6如前所述，因而是不理想的。制法2的步骤2中，对应于前述通式(Ⅵ)化合物1摩尔，前述通式(Ⅲ)的化合物可按1-1.5当量的比例使用，但即使用量过剩，也无特别不妥。
制法1中所得的前述通式(Ⅳ)化合物和制法2中所得的前述通式(Ⅵ)化合物也可用公知的方法如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、重结晶、色谱法等分离、精制后或直接以反应混合物的形式供给下面的前述通式(Ⅰ)化合物的制备反应。
制法1中各反应条件，即(1)前述通式(Ⅱ)化合物的种类和/或用量、(2)前述通式(Ⅲ)化合物的种类和/或用量、(3)步骤1的反应中有无使用溶剂、(4)步骤1的反应中溶剂的种类和/或用量、(5)步骤1的反应中有无使用碱、(6)步骤1的反应中碱的种类和/或用量、(7)步骤1反应的反应温度、(8)步骤1反应的反应时间、(9)步骤1中中间生成物通式(Ⅳ)化合物的种类、(10)前述通式(Ⅳ)化合物有无分离、精制、(11)通式(Ⅴ)化合物的种类和/或用量、(12)步骤2的反应中有无使用溶剂、(13)步骤2的反应中溶剂的种类和/或用量、(14)步骤2的反应中有无使用碱、(15)步骤2的反应中碱的种类和/或用量、(16)步骤2反应的反应温度、(17)步骤2反应的反应时间、(18)最终目的物通式(Ⅰ)化合物的种类，等等，可适当地进行相互组合。这些反应条件中，有通常范围的反应条件和较佳范围的反应条件，但它们可适当地相互选择、组合。
上述反应条件的组合也属于制法1的范畴。
制法2中各反应条件，即(1)前述通式(Ⅱ)化合物的种类和/或用量、(2)前述通式(Ⅴ)化合物的种类和/或用量、(3)步骤1的反应中有无使用溶剂、(4)步骤1的反应中溶剂的种类和/或用量、(5)步骤1的反应中有无使用碱、(6)步骤1的反应中碱的种类和/或用量、(7)步骤1反应的反应温度、(8)步骤1反应的反应时间、(9)步骤1中中间生成物通式(Ⅵ)化合物的种类、(10)前述通式(Ⅵ)化合物有无分离、精制、(11)通式(Ⅲ)化合物的种类和/或用量、(12)步骤2的反应中有无使用溶剂、(13)步骤2的反应中溶剂的种类和/或用量、(14)步骤2的反应中有无使用碱、(15)步骤2的反应中碱的种类和/或用量、(16)步骤2反应的反应温度、(17)步骤2反应的反应时间、(18)最终目的物通式(Ⅰ)化合物的种类，等等，可适当地进行相互组合。这些反应条件中，有通常范围的反应条件和较佳范围的反应条件，但它们可适当地相互选择、组合。
上述反应条件的组合也属于制法2的范畴。
制法3由如下步骤(1)和步骤(2)构成的前述通式(Ⅰ)所示硝基乙烯胺衍生物的制备方法步骤(1)将通式(Ⅸ)所示化合物 式中，X为卤原子，R6如前所述，和/或通式(Ⅹ):O2N-CH(R6)CX3所示化合物(式中X和R6如前所述)与前述通式(Ⅲ)化合物反应，得到通式(Ⅺ)所示化合物 式中，X和R4、R5和R6如前所述；步骤(2)将步骤1所得的前述通式(Ⅺ)化合物与前述通式(Ⅴ)化合物反应，得到前述通式(Ⅰ)所示硝基乙烯胺衍生物。
制法4由如下步骤(1)和步骤(2)构成的前述通式(Ⅰ)所示硝基乙烯胺衍生物的制备方法步骤(1)将前述通式(Ⅸ)所示化合物和/或前述通式(Ⅹ)所示化合物与前述通式(Ⅴ)化合物反应，得到通式(Ⅻ)所示化合物 式中，X、R1、R2R3和R6如前所述；步骤(2)将步骤1所得的前述通式(Ⅻ)化合物与前述通式(Ⅲ)化合物反应，得到前述通式(Ⅰ)所示硝基乙烯胺衍生物。
制法3和制法4的原料，前述通式(Ⅸ)化合物和前述通式(Ⅹ)化合物可用例如Journal of Organic Chemistry,Vol.25,1312(1960)等记载的公知方法或参照这些方法进行制备。
制法3和制法4的各反应可在适当的溶剂存在下进行。具体使用的溶剂可列举苯、甲苯、二甲苯等芳烃类；戊烷、己烷、庚烷、石油醚、石油英、轻质汽油等脂烃类；乙醚、丙醚、丁醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；乙腈、丙腈等腈类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；环丁砜等砜类；六甲基磷酰胺等磷酰胺类；氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，及它们的混合溶剂。
制法3和制法4中，为了有效地进行各反应，以在碱存在下进行反应为宜。具体使用的碱可列举三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一烯-7、N,N-二甲基苯胺等有机碱；锂、钠、钾等碱金属；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属的碳酸氢盐；氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属的氢化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等醇盐类。前述通式(Ⅲ)所示化合物和/或前述通式(Ⅴ)所示化合物也可作为碱起作用。
制法3和制法4的各反应通常在-30～150℃的反应温度下进行，较佳在0-80℃的反应温度下进行。反应时间一般为0.1-48小时。
制法3的步骤1中，对应于前述通式(Ⅸ)化合物1摩尔，前述通式(Ⅲ)的化合物可按0.8-2当量的比例使用，以1-1.2当量为佳。制法3的步骤2中，对应于前述通式(Ⅺ)化合物1摩尔，前述通式(Ⅲ)的化合物可按1-1.5当量的比例使用，但即使用量过剩，也无特别不妥。
制法4的步骤1中，对应于前述通式(Ⅸ)化合物1摩尔，前述通式(Ⅴ)的化合物可按1-2当量的比例使用，以1-1.2当量为佳。制法4的步骤2中，对应于前述通式(Ⅻ)化合物1摩尔，前述通式(Ⅲ)的化合物可按1-1.5当量的比例使用，但即使用量过剩，也无特别不妥。
制法3中所得的前述通式(Ⅺ)化合物和制法4中所得的前述通式(Ⅻ)化合物也可用公知的方法如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、重结晶、色谱法等分离、精制后或直接以反应混合物的形式供给下面的前述通式(Ⅰ)化合物的制备反应。
制法3中各反应条件，即(1)前述通式(Ⅸ)化合物和/或前述化合物(Ⅹ)的种类、(2)前述通式(Ⅸ)化合物和/或前述化合物(Ⅹ)的用量、(3)前述通式(Ⅲ)化合物的种类和/或用量、(4)步骤1的反应中有无使用溶剂、(5)步骤1的反应中溶剂的种类和/或用量、(6)步骤1的反应中有无使用碱、(7)步骤1的反应中碱的种类和/或用量、(8)步骤1的反应温度、(9)步骤1的反应时间、(10)步骤1中中间生成物通式(Ⅺ)化合物的种类、(11)前述通式(Ⅺ)化合物有无分离、精制、(12)通式(Ⅴ)化合物的种类和/或用量、(13)步骤2的反应中有无使用溶剂、(14)步骤2的反应中溶剂的种类和/或用量、(15)步骤2的反应中有无使用碱、(16)步骤2的反应中碱的种类和/或用量、(17)步骤2反应中的反应温度、(18)步骤2反应中的反应时间、(19)最终目的物通式(Ⅰ)化合物的种类，等等，可适当地进行相互组合。这些反应条件中，有通常范围的反应条件和较佳范围的反应条件，但它们可适当地相互选择、组合。
上述反应条件的组合也属于制法3的范畴。
制法4中各反应条件，即(1)前述通式(Ⅸ)化合物和/或前述通式(Ⅹ)化合物的种类、(2)前述通式(Ⅸ)化合物和/或前述通式(Ⅹ)化合物的用量、(3)前述通式(Ⅴ)化合物的种类和/或用量、(4)步骤1的反应中有无使用溶剂、(5)步骤1的反应中溶剂的种类和/或用量、(6)步骤1的反应中有无使用碱、(7)步骤1的反应中碱的种类和/或用量、(8)步骤1的反应温度、(9)步骤1的反应时间、(10)步骤1中中间生成物通式(Ⅻ)化合物的种类、(11)前述通式(Ⅻ)化合物有无分离、精制、(12)通式(Ⅲ)化合物的种类和/或用量、(13)步骤2的反应中有无使用溶剂、(14)步骤2的反应中溶剂的种类和/或用量、(15)步骤2的反应中有无使用碱、(16)步骤2的反应中碱的种类和/或用量、(17)步骤2反应中的反应温度、(18)步骤2反应中的反应时间、(19)最终目的物通式(Ⅰ)化合物的种类，等等，可适当地进行相互组合。这些反应条件中，有通常范围的反应条件和较佳范围的反应条件，但它们可适当地相互选择、组合。
上述反应条件的组合也属于制法4的范畴。
制法5由如下步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)构成的前述通式(Ⅰ’)所示硝基乙烯胺衍生物的制备方法步骤(1)将前述通式(Ⅴ)所示化合物与通式(ⅩⅢ)化合物R4-NCS[式中，R4如前所述]反应，得到通式(ⅩⅣ)所示化合物 式中，R1、R2、R3和R4如前所述；步骤(2)将步骤1所得的前述通式(ⅩⅣ)化合物与通式(ⅩⅤ):Z-X[式中，Z和X如前所述]化合物反应，得到通式(ⅩⅥ)所示化合物 式中，Z、R1、R2、R3和R4如前所述；(3)将步骤2所得的前述通式(ⅩⅥ)化合物与通式(ⅩⅦ):R6-CH2NO2[式中，R6如前所述]所示化合物反应，得到通式(Ⅰ’)所示硝基乙烯胺衍生物 式中，R1、R2、R3、R4和R6如前所述。
前述通式(Ⅰ’)化合物是前述通式(Ⅰ)化合物中R5为氢原子时的化合物。
制法5步骤1的反应可在适当的溶剂存在下进行。具体使用的溶剂可列举甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类；苯、甲苯、二甲苯等芳烃类；戊烷、己烷、庚烷、石油醚、石油英、轻质汽油等脂烃类；乙醚、丙醚、丁醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；乙腈、丙腈等腈类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；环丁砜等砜类；六甲基磷酰胺等磷酰胺类；氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，及它们的混合溶剂。
制法5步骤1中，为了有效地进行各反应，以在碱存在下进行反应为宜。具体使用的碱可列举三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一烯-7、N,N-二甲基苯胺等有机碱；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属的碳酸氢盐等。前述通式(Ⅴ)所示化合物也可作为碱起作用。
制法5步骤1的反应通常在-30～200℃的反应温度下进行，较佳在0-150℃的反应温度下进行。反应时间一般为0.1-48小时。
制法5的步骤1中，对应于前述通式(Ⅴ)化合物1摩尔，前述通式(ⅩⅢ)的化合物可按0.8-2当量的比例使用，以1-1.2当量为佳。所得的前述通式(ⅩⅣ)化合物也可用公知的方法如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、重结晶、色谱法等分离、精制后或直接以反应混合物的形式供给下面的步骤2的反应。
制法5步骤2的反应可在适当的溶剂存在下进行。具体使用的溶剂可列举甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类；丙酮、甲基乙基酮、二甲基酮、二乙基酮等酮类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丁酯、丙酸乙酯等酯类；苯、甲苯、二甲苯等芳烃类；戊烷、己烷、庚烷、石油醚、石油英、轻质汽油等脂烃类；乙醚、丙醚、丁醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；乙腈、丙腈等腈类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；环丁砜等砜类；六甲基磷酰胺等磷酰胺类；氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，及它们的混合溶剂。
制法5步骤2中，为了有效地进行各反应，以在碱存在下进行反应为宜。具体使用的碱可列举三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一烯-7、N,N-二甲基苯胺等有机碱；锂、钠、钾等碱金属；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属的碳酸氢盐；氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属的氢化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等醇盐类等。
制法5步骤2的反应通常在-30～150℃的反应温度下进行，较佳在0-100℃的反应温度下进行。反应时间一般为0.1-48小时。
制法5的步骤2的反应中，对应于前述通式(ⅩⅣ)的化合物1摩尔，前述通式(ⅩⅤ)的化合物可按1当量以上的比例使用。前述通式(ⅩⅤ)的化合物可以使用各种化合物，例如溴苄、碘甲烷等。所得的前述通式(ⅩⅥ)的化合物，也可用公知的方法如浓缩、减压浓缩、党课提取、重结晶、色谱法等分离、精制后或直接以反应混合物的形式供给下面的步骤3的反应。
制法5步骤3的反应可在适当的溶剂存在下进行。具体使用的溶剂可列举甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类；苯、甲苯、二甲苯等芳烃类；戊烷、己烷、庚烷、石油醚、石油英、轻质汽油等脂烃类；乙醚、丙醚、丁醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；乙腈、丙腈等腈类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；环丁砜等砜类；六甲基磷酰胺等磷酰胺类；氯仿、二氯甲烷、四氯化碳，1,2-二氯乙烷等卤代烃类，及它们的混合溶剂。
制法5的步骤3中，为了有效地进行各反应，以在碱存在下进行反应为宜。具体使用的碱可列举三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7、N,N-二甲基苯胺等有机碱；锂、钠、钾等碱金属；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等醇盐类。
制法5步骤3的反应，通常在-30～200℃的反应温度进行，以在0～150℃的反应温度进行为宜。反应时间，通常在0.1～48小时。
制法5的步骤3中，对应于前述通式(ⅩⅥ)化合物1摩尔，前述通式(ⅩⅦ)的化合物可按1～5当量的比例使用。
制法5的各反应条件，即(1)通式(Ⅴ)化合物的种类和/或用量、(2)通式(ⅩⅢ)化合物的种类和/或用量、(3)步骤1的反应中有无使用溶剂、(4)步骤1的反应中溶剂的种类和/或用量、(5)步骤1的反应中有无使用碱、(6)步骤1的反应中碱的种类和/或用量、(7)步骤1的反应温度、(8)步骤1的反应时间、(9)步骤1中中间生成物前述通式(ⅩⅣ)化合物的种类、(10)步骤1中中间生成物(ⅩⅣ)化合物有无分离、精制、(11)通式(ⅩⅤ)化合物的种类和/或用量、(12)步骤2的反应中有无使用溶剂、(13)步骤2的反应中溶剂的种类和/或用量、(14)步骤2的反应中有无使用碱、(15)步骤2的反应中碱的种类和/或用量、(16)步骤2反应中的反应温度、(17)步骤2的反应时间、(18)步骤2中中间生成物前述通式(ⅩⅥ)化合物的种类、(19)步骤2中中间生成物(ⅩⅥ)化合物有无分离、精制、(20)通式(ⅩⅦ)化合物的种类和/或用量、(21)步骤3的反应中有无使用溶剂、(22)步骤3的反应中溶剂的种类和/或用量、(23)步骤2的反应中有无使用碱、(24)步骤2的反应中碱的种类和/或用量、(25)步骤3反应中的反应温度、(26)步骤3的反应时间、(27)最终目的物通式(Ⅰ’)化合物的种类，等等，可适当地进行相互组合。这些反应条件中，有通常范围的反应条件和较佳范围的反应条件，但它们可适当地相互选择、组合。
上述反应条件的组合也属于制法5的范畴。
制法6由如下步骤(1)和步骤(2)构成的前述通式(Ⅰ)所示硝基乙烯胺衍生物的制备方法步骤(1)将通式(ⅩⅧ)化合物 式中，R4、R5和R6如前所述，与卤化剂反应，得到前述通式(Ⅺ)所示化合物步骤(2)将步骤1所得的前述通式(Ⅺ)化合物与前述通式(Ⅴ)化合物反应，得到前述通式(Ⅰ)所示化合物。
制法7由如下步骤(1)和步骤(2)构成的前述通式(Ⅰ)所示硝基乙烯胺衍生物的制备方法步骤(1)将通式(ⅩⅨ)化合物 式中，R1、R2、R3和R6如前所述，与卤化剂反应，得到前述通式(Ⅻ)所示化合物；
步骤(2)将步骤1所得的前述通式(Ⅻ)化合物与前述通式(Ⅲ)化合物反应，得到前述通式(Ⅰ)所示化合物。
制法6和制法7的原料，前述通式(ⅩⅧ)化合物和前述通式(ⅩⅨ)化合物可用公知方法或参照这些方法进行制备。
制法6步骤1和制法7步骤1的反应可在适当的溶剂存在下进行。具体使用的溶剂可列举苯、甲苯、二甲苯等芳烃类；戊烷、己烷、庚烷、石油醚、石油英、轻质汽油等脂烃类；乙醚、丙醚、丁醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，及它们的混合溶剂。反应在无水系统中进行较理想。
制法6步骤1和制法7步骤1的反应中使用的卤化剂可列举五氯化磷、氧氯化磷、三氯化磷、亚硫酰氯、草酰氯等，其用量相对于前述通式(ⅩⅧ)化合物或前述通式(ⅩⅨ)化合物1摩尔为1～10当量，较佳为1～5当量。为了捕获此反应中生成的氯化氢，较佳为与碱共存。这样的碱可列举三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一烯-7、N,N-二甲基苯胺等有机碱。
制法6步骤1和制法7步骤1的反应通常在-30～200℃的反应温度下进行，较佳在0-150℃的反应温度下进行。反应时间一般为0.1-48小时。
制法6步骤1所得的前述通式(Ⅺ)化合物和制法7步骤1所得的前述通式(Ⅻ)化合物也可用公知的方法如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、重结晶、色谱法等分离、精制后或直接以反应混合物的形式供给分别与制法3的步骤2相同的反应即制法6步骤2的反应和与制法4的步骤2相同的反应即制法7步骤2的反应。
制法6的各反应条件，即(1)通式(ⅩⅧ)化合物的种类和/或用量、(2)卤化剂的种类和/或用量、(3)步骤1的反应中有无使用溶剂、(4)步骤1的反应中溶剂的种类和/或用量、(5)步骤1的反应中有无使用碱、(6)步骤1的反应中碱的种类和/或用量、(7)步骤1的反应温度、(8)步骤1的反应时间、(9)步骤1中中间生成物前述通式(Ⅺ)化合物的种类、(10)前述通式(Ⅺ)化合物有无分离、精制、(11)通式(Ⅴ)化合物的种类和/或用量、(12)步骤2的反应中有无使用溶剂、(13)步骤2的反应中溶剂的种类和/或用量、(14)步骤2的反应中有无使用碱、(15)步骤2的反应中碱的种类和/或用量、(16)步骤2反应中的反应温度、(17)步骤2的反应时间、(18)最终目的物通式(Ⅰ)化合物的种类，等等，可适当地进行相互组合。这些反应条件中，有通常范围的反应条件和较佳范围的反应条件，但它们可适当地相互选择、组合。
上述反应条件的组合也属于制法6的范畴。
制法7的各反应条件，即(1)通式(ⅩⅨ)化合物的种类和/或用量、(2)卤化剂的种类和/或用量、(3)步骤1的反应中有无使用溶剂、(4)步骤1的反应中溶剂的种类和/或用量、(5)步骤1的反应中有无使用碱、(6)步骤1的反应中碱的种类和/或用量、(7)步骤1的反应温度、(8)步骤1的反应时间、(9)步骤1中中间生成物通式(Ⅻ)化合物的种类、(10)前述通式(Ⅻ)化合物有无分离、精制、(11)通式(Ⅲ)化合物的种类和/或用量、(12)步骤2的反应中有无使用溶剂、(13)步骤2的反应中溶剂的种类和/或用量、(14)步骤2的反应中有无使用碱、(15)步骤2的反应中碱的种类和/或用量、(16)步骤2反应中的反应温度、(17)步骤2的反应时间、(18)最终目的物通式(Ⅰ)化合物的种类，等等，可适当地进行相互组合。这些反应条件中，有通常范围的反应条件和较佳范围的反应条件，但它们可适当地相互选择、组合。
上述反应条件的组合也属于制法7的范畴。
制法8将通式(ⅩⅩ)所示化合物 式中，R1、R2、R4、R5和R6如前所述，与通式(ⅩⅪ):X-R3[式中，R3和X如前所述]所示化合物反应，制备前述通式(Ⅰ)所示硝基乙烯胺衍生物的方法。
制法8的反应在适当的溶剂存在下进行较为理想。具体使用的溶剂可列举苯、甲苯、二甲苯等芳烃类；戊烷、己烷、庚烷、石油醚、石油英、轻质汽油等脂烃类；乙醚、丙醚、丁醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；乙腈、丙腈等腈类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；环丁砜等砜类；六甲基磷酰胺等磷酰胺类；氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，及它们的混合溶剂。
制法8的反应中，为了有效地进行反应，以在碱存在下进行反应为宜。具体使用的碱可列举三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一烯-7、N,N-二甲基苯胺等有机碱；锂、钠、钾等碱金属；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属的碳酸氢盐等；氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属的氢化物；正丁基锂、二异丙氨基锂、氨基钠等。
制法8的反应通常在-70～150℃的反应温度下进行，较佳在-50～100℃的反应温度下进行。反应时间一般为0.1-48小时。
制法8中，对应于前述通式(ⅩⅩ)化合物1摩尔，前述通式(ⅩⅪ)的化合物可按0.8～2当量(较佳为1～1.5当量)的比例使用。
制法8的各反应条件，即(1)通式(ⅩⅩ)化合物的种类和/或用量、(2)通式(ⅩⅪ)化合物的种类和/或用量、(3)有无使用溶剂、(4)溶剂的种类和/或用量、(5)有无使用碱、(6)碱的种类和/或用量、(7)反应温度、(8)反应时间、(9)最终目的物通式(Ⅰ)化合物的种类，等等，可适当地进行相互组合。这些反应条件中，有通常范围的反应条件和较佳范围的反应条件，但它们可适当地相互选择、组合。
上述反应条件的组合也属于制法8的范畴。
通式(Ⅰ”)所示化合物 式中，R1、R4、R5、R6、R8和R9如前所述，是前述通式(Ⅰ)的化合物当R2和R3与N原子一起形成N=CR8R9基[式中，R8和R9如前所述]时的化合物。此化合物可用如下制法9所示的方法进行制备。
制法9将通式(ⅩⅫ)所示化合物 式中，R1、R4、R5和R6如前所述，与通式(ⅩⅩⅢ)所示化合物反应， 式中，R8和R9如前所述，制备前述通式(Ⅰ”)所示硝基乙烯胺衍生物的方法。
制法9的反应在适当的溶剂存在下进行较为理想。具体使用的溶剂可列举甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类；苯、甲苯、二甲苯等芳烃类；戊烷、己烷、庚烷、石油醚、石油英、轻质汽油等脂烃类；乙醚、丙醚、丁醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；乙腈、丙腈等腈类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；环丁砜等砜类；六甲基磷酰胺等磷酰胺类；氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，及它们的混合溶剂。
制法9中，为了有效地进行反应，以在碱存在下进行反应为宜。具体使用的碱可列举三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一烯-7、N,N-二甲基苯胺等有机碱；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属的碳酸氢盐等。
制法9中，为了有效地进行反应，以在分子筛等脱水剂存在下进行反应为宜。也可用适当的溶剂，通过共沸将生成的水分从反应系统中除去。
制法9的反应通常在-30～150℃的反应温度下进行，较佳在0～100℃的反应温度下进行。反应时间一般为0.1-48小时。
制法9的反应中，对应于前述通式(ⅩⅫ)化合物1摩尔，前述通式(ⅩⅩⅢ)化合物可按0.8～2当量(较佳为1～1.5当量)的比例使用。
制法9的各反应条件，即(1)通式(ⅩⅫ)化合物的种类和/或用量、(2)通式(ⅩⅩⅢ)化合物的种类和/或用量、(3)有无使用溶剂、(4)溶剂的种类和/或用量、(5)有无使用碱、(6)碱的种类和/或用量、(7)有无使用脱水剂、(8)脱水剂的种类和/或用量、(9)反应温度、(10)反应时间、(11)最终目的物通式(Ⅰ”)化合物的种类，等等，可适当地进行相互组合。这些反应条件中，有通常范围的反应条件和较佳范围的反应条件，但它们可适当地相互选择、组合。
上述反应条件的组合也属于制法9的范畴。
制法10由如下步骤(1)和步骤(2)构成的通式(Ⅰ’)所示硝基乙烯胺衍生物的制备方法步骤(1)将通式(ⅩⅩⅣ)所示化合物 式中，R4和Z如前所述，与前述通式(ⅩⅦ)所示化合物反应，得到通式(ⅩⅩⅤ)所示化合物 式中，R4、R6和Z如前所述；步骤(2)将步骤(1)中所得的前述通式(ⅩⅩⅤ)化合物与前述通式(Ⅴ)所示化合物反应，得到前述通式(Ⅰ’)所示硝基乙烯胺衍生物。
制法11由如下步骤(1)和步骤(2)构成的通式(Ⅰ)所示硝基乙烯胺衍生物的制备方法步骤(1)将通式(ⅩⅩⅥ)所示化合物 式中，R2、R3和Z如前所述，与前述通式(ⅩⅦ)所示化合物反应，得到通式(ⅩⅩⅦ)所示化合物 式中，R2、R3、R6和Z如前所述；步骤(2)将步骤(1)所得的前述通式(ⅩⅦ)所示化合物与前述通式(Ⅲ)所示化合物反应，得到通式(Ⅰ)所示的硝基乙烯胺衍生物 式中，R2、R3、R4、R5和R6如前所述。
前述通式(Ⅰ)化合物为前述通式(Ⅰ)所示化合物当R1为氢原子时的化合物。制法10和制法11的原料，前述通式(ⅩⅩⅣ)化合物和通式(ⅩⅩⅥ)化合物可用公知的方法或参照该方法进行制备。
制法10和制法11的各步骤的反应可在适当的溶剂存在下进行。具体使用的溶剂可列举甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类；苯、甲苯、二甲苯等芳烃类；戊烷、己烷、庚烷、石油醚、石油英、轻质汽油等脂烃类；乙醚、丙醚、丁醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；乙腈、丙腈等腈类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；环丁砜等砜类；六甲基磷酰胺等磷酰胺类；氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，及它们的混合溶剂。
制法10和制法11中，为了有效地进行各步骤的反应，以在碱存在下进行反应为宜。具体使用的碱可列举三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一烯-7、N,N-二甲基苯胺等有机碱；锂、钠、钾等碱金属；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属的碳酸氢盐；氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属的氢化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等醇盐类。制法10步骤2中，前述通式(Ⅴ)所示化合物也可作为碱起作用。而制法11步骤2中，前述通式(Ⅲ)化合物也可作为碱起作用。
制法10步骤1和制法11步骤1的各反应通常在-30～150℃的反应温度下进行，较佳在0～80℃的反应温度下进行。反应时间一般为0.1-48小时。制法10的步骤1中，对应于前述通式(ⅩⅩⅣ)化合物1摩尔，前述通式(ⅩⅦ)的化合物可按0.8～2当量(较佳为1～1.5当量)的比例使用。而制法11步骤1中，对应于前述通式(ⅩⅩⅥ)的化合物1摩尔，前述通式(ⅩⅦ)化合物可按0.8～2当量(较佳为1～1.5当量)的比例使用。
制法10步骤2和制法11步骤2的各反应，通常在-30～150℃的反应温度进行，较佳在0～80℃的反应温度进行。反应时间，通常为0.1～48小时。而制法10步骤2中，对应于前述通式(ⅩⅩⅤ)的化合物1摩尔，前述通式(Ⅴ)的化合物可按1～1.5当量的比例使用。而制法11步骤2中，对应于前述通式(ⅩⅩⅦ)的化合物1摩尔，前述通式(Ⅲ)的化合物可按1～1.5当量的比例使用。
制法10的步骤1中所得的前述通式(ⅩⅩⅤ)化合物和制法11步骤1中所得的前述通式(ⅩⅩⅦ)化合物也可用公知的方法如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、重结晶、色谱法等分离、精制后或直接以反应混合物的形式分别供给制法10的步骤2和制法11步骤2的反应。
制法10中各反应条件，即(1)通式(ⅩⅩⅣ)化合物的种类和/或用量、(2)通式(ⅩⅦ)化合物的种类和/或用量、(3)步骤1的反应中有无使用溶剂、(4)步骤1的反应中溶剂的种类和/或用量、(5)步骤1的反应中有无使用碱、(6)步骤1的反应中碱的种类和/或用量、(7)步骤1的反应温度、(8)步骤1的反应时间、(9)步骤1中中间生成物通式(ⅩⅩⅤ)化合物的种类、(10)前述通式(ⅩⅩⅤ)化合物有无分离、精制、(11)通式(Ⅴ)化合物的种类和/或用量、(12)步骤2的反应中有无使用溶剂、(13)步骤2的反应中溶剂的种类和/或用量、(14)步骤2的反应中有无使用碱、(15)步骤2的反应中碱的种类和/或用量、(16)步骤2反应的反应温度、(17)步骤2反应的反应时间、(18)最终目的物通式(Ⅰ’)化合物的种类，等等，可适当地进行相互组合。这些反应条件中，有通常范围的反应条件和较佳范围的反应条件，但它们可适当地相互选择、组合。
上述反应条件的组合也属于制法10的范畴。
制法11中各反应条件，即(1)通式(ⅩⅩⅥ)化合物的种类和/或用量、(2)通式(ⅩⅦ)化合物的种类和/或用量、(3)步骤1的反应中有无使用溶剂、(4)步骤1的反应中溶剂的种类和/或用量、(5)步骤1的反应中有无使用碱、(6)步骤1的反应中碱的种类和/或用量、(7)步骤1的反应温度、(8)步骤1的反应时间、(9)步骤1中中间生成物通式(ⅩⅩⅦ)化合物的种类、(10)前述通式(ⅩⅩⅦ)化合物有无分离、精制、(11)通式(Ⅲ)化合物的种类和/或用量、(12)步骤2的反应中有无使用溶剂、(13)步骤2的反应中溶剂的种类和/或用量、(14)步骤2的反应中有无使用碱、(15)步骤2的反应中碱的种类和/或用量、(16)步骤2反应的反应温度、(17)步骤2反应的反应时间、(18)最终目的物通式(Ⅰ)化合物的种类，等等，可适当地进行相互组合。这些反应条件中，有通常范围的反应条件和较佳范围的反应条件，但它们可适当地相互选择、组合。
上述反应条件的组合也属于制法11的范畴。
制法12由如下步骤(1)和步骤(2)构成的通式(Ⅰ’)所示硝基乙烯胺衍生物的制备方法步骤(1)将前述通式(ⅩⅢ)所示化合物与前述通式(ⅩⅦ)所示化合物反应，然后与前述通式(ⅩⅤ)的化合物反应得到通式(ⅩⅩⅤ)所示化合物 式中，R4、R6和Z如前所述；步骤(2)将步骤(1)所得的前述通式(ⅩⅩⅤ)所示化合物与前述通式(Ⅴ)所示化合物反应，得到通式(Ⅰ’)所示的硝基乙烯胺衍生物。
制法12的各反应可在适当的溶剂存在下进行。具体使用的溶剂可列举甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类；苯、甲苯、二甲苯等芳烃类；戊烷、己烷、庚烷、石油醚、石油英、轻质汽油等脂烃类；乙醚、丙醚、丁醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；乙腈、丙腈等腈类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；环丁砜等砜类；六甲基磷酰胺等磷酰胺类；氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，及它们的混合溶剂。
制法12中，为了有效地进行各反应，以在碱存在下进行反应为宜。具体使用的碱可列举三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一烯-7、N,N-二甲基苯胺等有机碱；锂、钠、钾等碱金属；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属的碳酸氢盐；氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属的氢化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等醇盐类。制法12步骤2中，前述通式(Ⅴ)所示化合物也可作为碱起作用。
制法12步骤1反应一般在-30～150℃的反应温度下进行，较佳在0～80℃的反应温度下进行。反应时间一般为0.1-48小时。
制法12的步骤1中，对应于前述通式(ⅩⅢ)化合物1摩尔，前述通式(ⅩⅦ)化合物和通式(ⅩⅤ)化合物可分别按0.8～2当量(较佳为1～1.5当量)的比例使用。
制法12的步骤1中所得的前述通式(ⅩⅩⅤ)化合物也可用公知的方法如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、重结晶、色谱法等分离、精制后或直接以反应混合物的形式供给制法12步骤2的反应。
制法12步骤2的反应一般在-30～150℃的反应温度下进行，较佳在0～80℃的反应温度下进行。反应时间一般为0.1-48小时。
制法12的步骤2中，对应于前述通式(ⅩⅩⅤ)化合物1摩尔，前述通式(Ⅴ)化合物可使用1～1.5当量。
制法12中各反应条件，即(1)通式(ⅩⅢ)化合物的种类和/或用量、(2)通式(ⅩⅦ)化合物的种类和/或用量、(3)通式(ⅩⅤ)化合物的种类和/或用量、(4)步骤1的反应中有无使用溶剂、(5)步骤1的反应中溶剂的种类和/或用量、(6)步骤1的反应中有无使用碱、(7)步骤1的反应中碱的种类和/或用量、(8)步骤1的反应温度、(9)步骤1的反应时间、(10)步骤1中中间生成物通式(ⅩⅩⅤ)化合物的种类、(11)前述通式(ⅩⅩⅤ)化合物有无分离、精制、(12)通式(Ⅴ)化合物的种类和/或用量、(13)步骤2的反应中有无使用溶剂、(14)步骤2的反应中溶剂的种类和/或用量、(15)步骤2的反应中有无使用碱、(16)步骤2的反应中碱的种类和/或用量、(17)步骤2反应的反应温度、(18)步骤2反应的反应时间、(19)最终目的物通式(Ⅰ’)化合物的种类，等等，可适当地进行相互组合。这些反应条件中，有通常范围的反应条件和较佳范围的反应条件，但它们可适当地相互选择、组合。
上述反应条件的组合也属于制法12的范畴。
如上所述，用制法1-制法12中记载的方法所得的前述通式(Ⅰ)化合物(包含通式(Ⅰ’)、通式(Ⅰ”)和通式(Ⅰ)的化合物)可用公知的方法如浓缩、减压浓缩、蒸馏、分馏、转溶、溶剂提取、结晶、重结晶、色谱法等进行分离、精制。
前述通式(Ⅰ)化合物以游离状态得到时，也可用常规方法形成盐。前述通式(Ⅰ)化合物也可形成内盐。前述通式(Ⅰ)化合物、其立体异构体和互变异构体各自单独地或以混合物的状态均显示基质金属蛋白酶抑制作用。以下记载上述制法1～制法12的制造流程。
[方法3] [方法4] [方法6] [方法7] [方法8] [方法9] [方法10] [方法12] 实施发明的最佳方式下面包含了前述通式(Ⅰ)所示硝基乙烯胺衍生物制法的具体方案，记载了前述通式(Ⅰ)所示硝基乙烯胺衍生物及其制备用中间体的具体合成例。
合成例1(2-吡啶甲醛)1-甲基氨基-2-硝基乙烯基腙(化合物No.29)的合成将N-甲基-1-肼基-2-硝基乙烯胺250mg、2-吡啶甲醛210mg和乙醇5ml在加热回流下搅拌30分钟，然后冷却至室温，滤取析出的结晶，滤取的结晶用少量乙醇洗涤后干燥，得到熔点为165℃(分解)的(2-吡啶甲醛)1-甲基氨基-2-硝基乙烯基腙(化合物No.29)300mg。
合成例2N-甲基-1-(2-甲基-2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)肼基)-硝基乙烯胺(化合物No.35)的合成将N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺500mg、1-甲基-1-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)肼770mg和1,4-二噁烷7ml于加热回流下搅拌约4小时后冷却至室温，减压蒸去溶剂，浓缩的残渣用硅胶柱层析法精制，得到熔点159-160℃(分解)的N-甲基-1-(2-甲基-2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)肼基)-硝基乙烯胺(化合物No.35)370mg。
合成例3N-甲基-1-(2-(4-三氟甲基-6-甲氧基-2-吡啶基)肼基)-2-硝基乙烯胺(化合物No.98)的合成(1)将28％甲醇钠甲醇溶液9g溶于30ml甲醇中，缓缓滴加2,6-二氯-4-三氟甲基吡啶10g溶于15ml甲醇后的溶液，加热回流下搅拌约90分钟。反应结束后，冷却至室温，加入约40ml乙醚，滤除不溶物后，将滤液减压浓缩，在浓缩的残渣中，加入15ml正丙醇、6g肼一水合物，加热回流下搅拌约19小时。反应结束后冷至室温，减压蒸去溶剂，浓缩的残渣用氯仿提取，硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得到粗制的4-三氟甲基-6-甲氧基-2-吡啶基肼(中间体No.71)6.6g。
(2)将N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺4.7g、粗制的4-三氟甲基-6-甲氧基-2-吡啶基肼(中间体No.71)6.6g和乙醇35ml于加热回流下搅拌约5.5小时后冷却至室温，滤取析出的结晶，将滤取的结晶用少量甲醇洗涤后干燥，得到熔点193℃(分解)的N-甲基-1-(2-(4-三氟甲基-6-甲氧基-2-吡啶基)肼基)-2-硝基乙烯胺(化合物No.98)2.7g。
合成例4N-(1-肼基-2-硝基乙烯基)-4-三氟甲氧基苯胺(化合物No.61)的合成将1,1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯3.00g、4-三氟甲氧基苯胺3.38g和乙醇30ml于加热回流下反应5小时后，冷却至室温，滤取析出的结晶，在用少量乙醇洗净、干燥的结晶3.40g中加入4-三氟甲氧基苯胺1.81g和乙醇30ml，于加热回流下反应6.5小时。反应结束后，冷却至室温，滤取析出的结晶，用少量乙醇洗净、干燥，得到熔点114-115℃的N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)-4-三氟甲氧基苯胺(中间体No.30)2.51g。
(2)室温下在上述步骤(1)所得的N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)-4-三氟甲氧基苯胺(中间体No.30)2.00g中加入乙醇40ml后，滴加肼一水合物0.36g。然后加热回流反应一小时。反应结束后，冷却至室温，滤取析出的结晶，用少量乙醇洗净，干燥，得到熔点161℃(分解点)的目的物(化合物No.61)1.36g。
合成例5N-(1-(6-氯-4-三氟甲基-2-吡啶基)肼基-2-硝基乙烯基)甲磺酰胺(化合物No.157)的合成(1)在20ml二甲亚砜中加入N-((二甲硫基)亚甲基)甲磺酰胺2.00g、硝基甲烷0.92g、碳酸钾2.27g，室温下反应6小时。将反应混合物倾入75ml冰水中，用6N盐酸使其呈酸性(pH=3)，滤取析出的结晶，用少量水洗涤，干燥，得到熔点81-82℃的N-(1-(甲硫基)-2-硝基乙烯基)甲磺酰胺(中间体No.57)0.49g。
(2)将上述步骤(1)中所得的N-(1-(甲硫基)-2-硝基乙烯基)甲磺酰胺(中间体No.57)0.40g、6-氯-4-三氟甲基-2-吡啶基肼0.40g和乙醇10ml于加热回流下搅拌1.5小时，冷却至室温，滤取析出的结晶，滤取的结晶用少量乙醇洗净，干燥，得到熔点190℃(分解)的N-(1-(6-氯-4-三氟甲基-2-吡啶基)肼基-2-硝基乙烯基)甲磺酰胺(化合物No.157)0.37g。
合成例6N-(1-(6-(2-乙氧基乙氧基)-4-三氟甲基-2-吡啶基)肼基-2-硝基乙烯基)甲磺酰胺(化合物No.164)的合成(1)将N-(1-(甲硫基)-2-硝基乙烯基)甲磺酰胺(中间体No.57)1.40g、6-(2-乙氧基乙氧基)-4-三氟甲基-2-吡啶基肼1.80g和乙醇11ml于加热回流下搅拌15小时，冷却至室温，滤取析出的结晶，滤取的结晶用少量乙醇洗净，干燥，得到熔点153℃的N-(1-(6-(2-乙氧基乙氧基)-4-三氟甲基-2-吡啶基)肼基-2-硝基乙烯基)甲磺酰胺(化合物No.164)0.97g。
合成例7N-(1-(N-吗啉基)氨基-2-硝基乙烯基)甲磺酰胺(化合物No.163)的合成(1)将硝基甲烷0.32ml、氢化钠0.24g和N,N-二甲基甲酰胺20ml在氮氛围气下搅拌1小时后，加入N-((二甲硫基)亚甲基)苯磺酰胺1.57g，室温下反应22小时。将反应混合物倾入200ml冰水中，加入正己烷，搅拌30分钟后，分液，除去有机层。水层用6N盐酸调节成酸性(pH=3)后，用乙醚提取油分，所得的提取液用水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得到油状N-(1-(甲硫基)-2-硝基乙烯基)苯磺酰胺(中间体No.56)1.27g。
(2)将上述步骤(1)中所得的N-(1-(甲硫基)-2-硝基乙烯基)苯磺酰胺(中间体No.56)0.27g、N-氨基吗啉0.10g和乙醇4ml于加热回流下搅拌24小时，冷却至室温，滤取析出的结晶。将滤取的结晶用少量乙醇∶正己烷混合液(1∶1)洗涤后，干燥，得到熔点127-130℃的N-(1-(N-吗啉基)氨基-2-硝基乙烯基)甲磺酰胺(化合物No.163)0.22g。
按合成例1-7和前述制法1-12的方法制备的前述通式(Ⅰ)化合物的制备例见如下表1-23。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15 表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23 按前述制法1-1的方法制备的前述通式(Ⅰ)化合物制备用中间体通式(Ⅳ)化合物的制备例见如下表24-29。
表24
表25
表26
表27
表28
表29
前述制法1、制法2和制法4中所用中间体通式(Ⅴ)化合物中，Y、R1和R3为氢原子、R2为 [式中，R为卤原子(但氯原子除外)或有机基(但三氟甲基、甲基、苯基和噻吩基除外)]的化合物，通式(Ⅴ’) [式中，R如前所述]表示的化合物为新化合物，可用按前述合成例3(1)的方法进行制备。该具体合成例见表30-33。
表30
表31
表32
表33 前述通式(Ⅰ)所示硝基乙烯胺衍生物或其盐具有基质金属蛋白酶抑制作用，尤其是对MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9有抑制作用，其中以对MMP-3、MMP-9的抑制作用特别好，以MMP-9抑制作用为最佳。并不限于前述通式(Ⅰ)的化合物或其盐，前述通式(Ⅰ)化合物合成用的中间体前述通式(Ⅳ)化合物或其盐也具有对前述基质金属蛋白酶的抑制作用。从而，以它们为有效成分，根据需要组合后述的载体等，可提供本发明的基质金属蛋白酶抑制剂。还可提供治疗有效量的前述通式(Ⅰ)化合物或其盐或前述通式(Ⅳ)化合物或其盐与制药上允许的载体组成的医药组合物。本发明的医药组合物作为例如癌和炎症性疾病的治疗或预防用的血管新生抑制剂、制癌剂、癌浸润抑制剂、癌转移抑制剂、风湿性关节炎治疗和预防剂用于临床时，前述有效成分和制药上允许的载体组成的医药组合物可根据需要制成包含稀释剂、赋形剂、稳定剂等添加剂的制剂。
本发明的医药组合物中，上述有效成分对载体成分的掺合比例一般为1.0-99％w/w。根据给药方法、患者的性别、体重、年龄、所患疾病等，治疗有效量成人通常为0.1-1000mg/天/人。
作为剂型和给药方式，可制成颗粒剂、细粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂或液体剂型等剂型，或直接经口给药，也可制成栓剂、气雾剂或滴鼻剂等局部制剂非经口给药。也可作为注射剂静脉给药、肌内给药、皮下给药、关节腔内给药。还可制成注射用粉末于使用时配制。
适用于经口、经肠或非经口给药的医药用有机或无机、固体或液体载体或稀释剂可用于本发明的医药组合物制剂中。可加到片剂、胶囊剂等中的代表性载体或稀释剂可列举阿拉伯胶、玉米淀粉和海藻酸等崩解剂，硬脂酸镁等润滑剂，蔗糖和乳糖等甜味剂。剂型为胶囊剂时，也可含有加入上述物质中的脂肪油等液体载体。也可使用各种其他物质作为包衣剂或给药单位物理形状的改良剂。例如，有效成分可溶于或悬浮于水和天然植物油等赋形剂和油酸乙酯等合成脂肪赋形剂中。根据容许的医药方法，可加入柠檬酸盐、乙酸盐、磷酸盐等缓冲剂、抗坏血酸等抗氧化剂。
试验例下面记载测定前述通式(Ⅰ)所示硝基乙烯胺衍生物的MMP酶抑制活性的具体试验例。
试验例1对MMP-3(スロトメライシン-1)酶抑制活性的测定参照文献Knight C.G.等，FEBS Letters,Vol.296,263-266,1992,Nagase H.等，Journal of Biological Chemistry,Vol.269,20952-20957,1994记载的方法，用荧光肽底物MOCAc-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2[NFF-3，株式会社肽研究所制(No.3168-v)，测定对人MMP-3的抑制活性。即，在氟Nunc板(96C)White(Nunc公司制No.437842)的各孔中加入MMP-3酶溶液(0.0125单位/毫升；ヤガイ中央研究所制，No.YU-26003,纯度99％以上)180μl、溶于DMSO的受试药(本发明化合物)10μl和肽底物酶10μl(终浓度10μM),37℃暗处保温2小时。酶的稀释采用含0.1M NaCl、10mMCaCl2、0.05％Brij 35和0.02％NaN3的50mM Tris-HCl(pH 7.5)。
将反应后分解产物的量作为激发波长326nm、荧光波长400nm下相对荧光强度的函数，对MMP-3酶活性进行定量(使用东和科学株式会社制波长可变型荧光板读数装置スベクトロンFL-2575)，反应结束后比较添加抑制剂组和无抑制剂组相对荧光强度，计算出受试药对酶活性的抑制率。试验结果见表34。
表34对MMP-3的抑制活性IC50(μmol/l)

试验例2对MMP-7(マトリライシン)的酶抑制活性测定用MMP-7酶溶液(0.025单位/毫升；株式会社ヤガィ中央研究所制，No.YU-31001，纯度99.9％以上)和荧光肽底物MOCAc-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH2[NFF-2，肽研究所制(No.3167-v)]，用与MMP-3同样的方法测定对人MMP-7的抑制活性。酶反应于37℃暗处进行25小时，相对荧光强度在激发波长327nm、荧光波长400nm下测定。试验结果如表35所示。
表35对MMP-7的抑制活性IC50(μmol/l)

试验例3通式(Ⅰ)化合物对人MMP-9(明胶酶B)抑制活性的测定(1)人MMP-9的制备用如下方法从HT1080细胞(人纤维肉瘤)的培养上清液精制人MMP-9(明胶酶B)。
(1-1)粗酶液的制备将2.5×106个HT1080细胞(ATCC CCL-121，购自大日本制药)接种于含10％胎牛血清(FBS:REHATUINTM，Intergen公司制，Code No.1020-90)的Dulbecco’s改良Eagle培养基(DME,Sigma公司制，No.D-5648)10ml的直径10cm的组织培养平皿(岩城硝子社制Code No.3020-100)，于37℃、5％CO2、95％空气的氛围气下培养72小时(タバイ社制二氧化碳培养箱LNA-122D型)后，分别换以不含FBS的DME培养基，添加佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA，和光纯药社制，Code No.163-114851)，使终浓度为10ng/ml。在同样条件下再培养20小时后，收集培养上清液，于3000rpm、4℃进行冷却离心(日立制冷却离心机)5分钟，除去细胞片。
(1-2)柱分离用0.2N NaOH将如上制得的含MMP-9的条件培养基(50ml)的pH调节为8.0后，用部分改良的Tanzawa等的方法(Journal of Antibiotics,Vol.45,1733,1992)，按下列柱操作依次进行精制。即，使前述条件培养基通过以50mMTris-HCl,pH 8.0(缓冲液A)预平衡的DEAE-Sephacel(Pharmacia公司制，凝胶体积约35ml)，收集未吸附部分。然后加在以50mM Tris-HCl,pH 7.5/10mMCaCl2/0.05％Brij 35/0.02％NaN3(缓冲液B)预平衡的染料基质凝胶绿A(Amicon公司制，凝胶体积约6ml)上，用同一缓冲液充分洗涤后，用含有1M NaCl的缓冲液B洗脱被吸附的酶。用缓冲液B将洗脱部分约7.5ml作2倍稀释，添加于以含0.5M NaCl的缓冲液B预平衡的Gelatin-Sepharose 4B(Pharmacia公司制，凝胶体积约6ml)。用含0.5M NaCl的缓冲液B充分洗涤后，用含10％二甲亚砜(DMSO)和0.5MNaCl的缓冲液B洗脱。洗脱部分5.5ml对含0.1MNaCl的缓冲液B透析，得到精制酶液5.2ml。精制MMP-9酶标准品用SDS电泳经蛋白质染色为92kDa单一区带，而明胶酶谱分析(zymography)[按Howard E.W.等的方法；Journal of Biological Chemistry,vol.266,13064-13069,1991实施]，具有充分的明胶分解活性，用后述的对MMP特异性的荧光肽底物测定确定具有充分的底物分解活性。
(2)对人MMP-9(明胶酶B)的抑制活性测定参照采用荧光肽底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-二硝基苯基]-Ala-Arg-NH2，株式会社肽研究所制，Code.3163-VC)的C.G.Knight等的方法[FEBS Latters,Vol.296,263-266,1992]，用如下方法测定对人MMP-9的抑制活性。
必要时，还可将市售的人MMP-9精制酶(株式会社ヤガイ中央研究所制，No.YU-18003；以终浓度0.0125-0.025单位/毫升使用，ChemiconInternational,Inc.制，No.CC079；以终浓度0.2μg/ml使用)在试验中供试。
在1.5ml容量的微量离心管中加入MMP-9酶溶液(用市售精制酶时，使用0.0125-0.025单位/毫升或0.2μg/ml)380μl、溶于DMSO的化合物No.2、8、。。。。。。。。。。。。。。、以及溶于DMSO的400μM荧光肽底物(终浓度10μM)，于37℃暗处保温3小时。因为MMP-9以非活性前体的形式存在，所以预先在酶溶液370μl中加入38mM的乙酸4-氨基苯基汞(APMA，东京化成制，Code No.A0395)10μl(终浓度1mM)，4℃静置20小时，转变成活性体后，供试于酶抑制活性试验。用含0.1M NaCl、10mM CaCl2、0.05％Brij 35和0.02％NaN3的50mM Tris-HCl(pH 7.5)进行酶的稀释。
将反应后的分解产物量作为激发波长328nm、荧光波长393nm处相对荧光强度的函数，对MMP-9酶活性进行定量(使用日立制作所制F4000型荧光分光光度计)，反应结束后比较添加抑制剂组和无抑制剂组相对荧光强度，计算出受试药对酶活性的抑制率。
用微量板[氟Nunc板(96C)White(Nunc公司制No.437842)]进行酶反应时，使用波长可变型荧光板读出装置スペクトロンFL-2575(东和科学株式会社制)，在激发波长327nm、荧光波长400nm处进行测定。
试验例3中MMP-9抑制活性的测定各进行1-2次，结果见表36-40。
表36通式(Ⅰ)化合物的MMP-9抑制活性值

表37通式(Ⅰ)化合物的MMP-9抑制活性值

表38通式(Ⅰ)化合物的MMP-9抑制活性值

表39通式(Ⅰ)化合物的MMP-9抑制活性值

表40通式(Ⅳ)化合物的MMP-9抑制活性值

试验例4对血管内皮细胞疑似管腔形成的抑制作用的测定[1]试验方法采用胶原凝胶的血管内皮细胞的三维培养参考文献记载的方法(Hayashi,J.N.等，Virchows Arch.[B],Vol.60,245-252,1991；Lee,D.Y.等，Life Science,Vol.60,127-134,1997)，用以下方法进行评价。
1)下层胶原凝胶的制备在冰冷却下，将7体积Ⅰ-A型胶原(新田明胶社制)与2体积Dulbecco’s改良Eagle培养基(5倍浓度，不含NaHCO3；Sigma公司制，No.D-5648)充分混合后，加入1体积胶原凝胶重建用缓冲液(2.2％NaHCO3/0.2M HEPES/0.05NNaOH)。为了除去气泡，进行离心分离和超声波处理，然后在24孔多孔板(Falcon公司制，Code 3047)上浇注400μl凝胶，于37℃保温约10分钟，使其凝胶化。
2)CPAE细胞的三维培养在凝胶化的胶原上接种CPAE细胞(得自牛肺动脉的血管内皮细胞；ATCCCCL209，购自大日本制药)4×104个细胞/400μl/孔(第0天)。其后，在37℃、5％CO2培养箱内培养一夜。翌日(第1天)，确认细胞正常增殖后，吸去培养液，将新的胶原凝胶(与上层同样地制备)以200μl/孔作重层，使其凝胶化。
3)受试药的效果判定在凝胶上加入溶于含10％胎牛血清的Dulbecco’s改良Eagle培养基(Sigma公司制，No.D-5648)的受试药(配制成终浓度的4倍浓度)200μl，在同样条件下继续培养。继续重层3天后(第4天)，用显微镜观察管腔形成的状态，进行放大100倍的任意视野摄影后，参考Yeong,H.等的文献(Cancer Reseach,Vol.56,2428-2433,1996)记载的方法，将管腔样结构形成数(网络数)进行肉眼计数。每个检样进行2个孔处理，共计摄影5个视野，进行评价。
试验结果表41CPAE牛血管内皮细胞的疑似管腔形成抑制率(n=5)

p＜0.01对溶剂对照组(Dunnett多重比较检定)试验例5化合物No.107和化合物No.164对Meth A/AD肿瘤增殖的抑制效果测定(1)Meth A/AD株的制备将在小鼠腹腔内传代培养的Metb A小鼠纤维肉瘤细胞(由佐佐木研究所供给)于39℃、5％CO2下培养10天[使用含10％胎牛血清的RPMI培养基(FlowLaboratories公司制)]后，接种于BALB/c小鼠皮下。增殖30天后取出肿瘤，通过金属筛网使之成为单细胞，再返回体外作连续培养(37℃)。约一个月反复传代培养中，得到显示培养皿上粘附性、稳定增殖的Meth A/AD细胞株。MethA/AD细胞株在体外显示与亲代细胞株大致相等的倍增时间和细胞增殖性，但在体内皮下或皮内增殖速度为亲株的1/2～1/3左右。Meth A/AD株未见如亲株所见的小鼠腹腔内增殖性。另一方面，Meth A/AD株在体外培养上清液中平时产生分泌MMP-2，而若在培养液中添加TNF-α(50ng/ml)则显著产生MMP-9。
(2)对Meth A/AD株体内肿瘤增殖的抑制效果参照Kaneda等的方法(Cancer Research,Vol.58,290-195,1998)评价肿瘤增殖抑制效果。即，在5周龄雄性BALB/c AnNCrj小鼠(购自日本チヤ-ルスリバ-)的背部皮内移植经体外培养的1×106个Meth A/AD细胞(悬浮于0.05ml Hanks平衡盐溶液)(第0天)。细胞接种后2小时和第1～4天、第7～11天分别腹腔注射受试药(以10ml/kg)，一天一次，共10次。化合物No.107悬浮于1％Tween 80/生理盐水中，化合物No.164溶于100mM Tris-HCl(pH8.5)/150mM NaCl中。溶剂对照组同样地注射不含受试药的各溶剂。
每天进行体重测定和一般症状观察，直至第22天或第24天，隔天用游标卡尺测量肿瘤直径(长径和短径)，评价溶剂对照组和药物处理组肿瘤体积的差异。根据计算式[(长径)×(短径)2×1/2]计算肿瘤体积。
(3)结果10次腹腔内给予化合物No.107(100mg/kg)、化合物No.164(30mg/kg)显著抑制Meth A/AD肿瘤增殖，其抑制率分别为63.5％和49.8％。试验期间，未见给药组引起一般症状观察上的显著毒性和抑制体重增加。
表42化合物No.107对Meth A/AD肿瘤增殖的抑制效果(腹腔内给药)

*p＜0.05(t测验)表43化合物No.164对Meth A/AD肿瘤增殖的抑制效果(腹腔内给药)

*p＜0.05(t测验)试验例6化合物No.37和化合物No.157对结肠癌26/AD实验性肺转移的抑制效果测定(1)结肠癌26/AD细胞株的制备将Colon 26小鼠结肠癌细胞(由财团法人癌研究所分给)移植于BALB/c小鼠皮下，10天后取出增殖的肿瘤。在Hanks平衡盐溶液中细切，通过金属筛网得到单细胞，将其体外(37℃、5％CO2)培养[使用含10％胎牛血清的Dulbecco’s改良Eagle培养基(Sigma公司制，No.D-5648)]。经过数次传代培养，得到显示培养皿粘附性的稳定增殖的结肠癌26/AD细胞株。该细胞株在体外培养上清液中平时产生分泌MMP-2，而若培养时在培养液中添加TNF-α(50ng/ml)则显著产生MMP-9。
(2)对结肠癌26/AD的实验性肺转移抑制效果参考Tsuruo等的方法(Japanese Journal of Cancer Research(Gann),Vol.75,193-198,1984)，评价实验性肺转移抑制效果。即，6周龄雄性BALB/cAnNCrj小鼠(购自日本チヤ-ルスリバ-)由尾静脉移植经体外培养的3×104个结肠癌26/AD细胞[悬浮于0.2ml最小必需培养基(ニツスイ制药社制)](第0天)。给予化合物No.37时，悬浮于1％Tween 80/生理盐水，在细胞移植前(5分钟内)、2小时后和第1～4天、第7～11天各每天一次(共11次)腹腔内给药(10ml/kg的体积)。给予化合物No.157时，溶于100mMTris-HCl(pH8.5)/150mM NaCl，在细胞移植前30分钟、第1天的早、晚和第2～4天、第7～11天、第14天各每天一次(共12次)用金属探头强制性地经口给药(10ml/kg的体积)。溶剂对照组同样地给予不含受试药的各溶剂。第14天或第15天摘出各小鼠的肺，测定重量，根据如下计算式计算转移抑制率。

(3)结果化合物No.37(30mg/kg)腹腔内给予11次、化合物No.157(10mg/kg)经口给予12次，能显著抑制结肠癌26/AD的实验性肺转移，其抑制率分别为40.2％和59.5％。试验期间，未见给药组引起一般症状观察上的显著毒性和抑制体重增加。
表44化合物No.37对结肠癌26/AD实验性肺转移的抑制效果(腹腔内给药)

*p＜0.05(t测验)
表45化合物No.157对结肠癌26/AD实验性肺转移的抑制效果(口服给药)

*p＜0.05(t测验)试验例7化合物No.164对小鼠一次致敏胶原性关节炎模型的抑制效果(1)引起关节炎的致敏抗原的制备参考Kato,F.等的方法(Annals of the Rheumatic Diseases,Vol.55,535-539,1996)将溶于0.05N乙酸的牛Ⅱ型胶原(胶原技术研修会制K-41)溶液(3mg/ml)与弗氏完全佐剂(Freund,Adjuvant Complete；Sigma公司制，No.F5506)等量混合，进行超声波处理(冰冷却下，20秒×3次)，制成均匀的乳剂。
(2)小鼠抗原致敏和给药雄性5周龄DBA/1 JNCrj小鼠(购自日本チヤ-ルスリバ-)由尾根部皮内给予如上制备的抗原0.1ml(150μg)(第0天)。从致敏2周后(第14天)起连续5周每天一次腹腔注射悬浮于1％Tween 80/生理盐水的化合物No.164(50mg/kg,10ml/kg)。溶剂对照组同样地注射1％Tween 80/生理盐水。
(3)药效的评价从第0天起，按Kato,F.等的文献(Annals of the Rheumatic Diseases,Vol.55,535-539,1996)记载的如下评价标准观察四肢各趾关节发生炎症的情况，每周一次。四肢中发现一肢以上肿胀即判定为发生炎症。
(4)结果化合物No.164(50mg/kg)连日腹腔注射比对照组明显地推迟了关节炎的发生(p＜0.01；威尔科克森(Wilcoxon)定序和检定)。试验期间，未见给药组引起一般症状观察上的显著毒性和抑制体重增加。
表46化合物No.164对小鼠一次致敏胶原性关节炎模型的影响(腹腔内给药)

*给药开始时
权利要求
1．通式(Ⅰ)表示的硝基乙烯胺衍生物或其盐作为有效成分的医药组合物 式中，R1为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基或氰基；R2和R3各自独立地为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基、-A-R7基(式中，A为S、SO、SO2、SO3、CO或CO2,R7为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基或可被取代的杂环基)；或R2和R3也可与N原子一起形成N=CR8R9(式中，R8和R9各自独立地为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基、氰基、硝基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳氧基或-A-R7基(式中，A和R7如前所述))；R4和R5各自独立地为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基、可被取代的烷氧基、-A-R7基(式中，A和R7如前所述)、可被取代的氨基、氰基、酯基、羟基或可被取代的芳氧基；或R4和R5也可与N原子一起形成N=CR8R9(式中，R8和R9如前所述)；R6为氢原子、硝基、氰基、-A-R7基(式中，A和R7如前所述)、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基、可被取代的烷氧基、卤原子或可被取代的氨基；R1、R2、R3、R4和R5中也可任选至少两个一起形成含杂原子或不含杂原子的环。
2．通式(Ⅰ)表示的硝基乙烯胺衍生物或其盐作为有效成分的基质金属蛋白酶抑制剂 式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1所述。
3．如权利要求2所述的基质金属蛋白酶抑制剂，其特征还在于抑制选自MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9的至少一种基质金属蛋白酶。
4．如权利要求3所述的基质金属蛋白酶抑制剂，其特征还在于抑制MMP-9。
5．通式(Ⅰ)表示的硝基乙烯胺衍生物或其盐作为有效成分的血管新生抑制剂 式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1所述。
6．通式(Ⅰ)表示的硝基乙烯胺衍生物或其盐作为有效成分的制癌剂 式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1所述。
7．通式(Ⅰ)表示的硝基乙烯胺衍生物或其盐作为有效成分的癌浸润抑制剂 式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1所述。
8．通式(Ⅰ)表示的硝基乙烯胺衍生物或其盐作为有效成分的癌转移抑制剂 式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1所述。
9．通式(Ⅰ)表示的硝基乙烯胺衍生物或其盐作为有效成分的风湿性关节炎治疗、预防药 式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1所述。
10．通式(Ⅰ-1)表示的硝基乙烯胺衍生物或其盐 式中，R1’为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基或氰基；R2’和R3’各自独立地为氢原子、可被取代的烷基(但可被取代的杂环甲基除外)、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基或-A’-R7’基(式中，A’为S、SO、SO2、SO3、CO或CO2,R7’为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基或可被取代的杂环基)；或R2’和R3’也可与N原子一起形成N=CR8’R9’(式中，R8’和R9’各自独立地为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基、氰基、硝基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳氧基或-A’-R7’基(式中，A’和R7’如前所述))；R4’为可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的烷氧基、-A’-R7’基(式中，A’和R7’如前所述)或可被取代的氨基；R5’为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的烷氧基、-A’-R7’基(式中，A’和R7’如前所述)或可被取代的氨基；或R4’和R5’也可与N原子一起形成N=CR8’R9’(式中，R8’和R9’如前所述)；R6’为氢原子、硝基、氰基、-A’-R7’基(式中，A’和R7’如前所述)、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基、可被取代的烷氧基、卤原子或可被取代的氨基；R1’、R2’、R3’、R4’和R5’中也可任选至少两个一起形成含杂原子或不含杂原子的环；但是，以下情况除外(1)R1’或R4’为被可被取代的杂环取代的烷基，(2)R1’、R2’、R3’、R5’和R6’均为氢原子，R4’为 (式中，R10’为氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、二烷基氨基)，(3)R1’、R3’、R5’和R6’均为氢原子，R2’为氢原子、可被取代的烷基或可被取代的芳基，R4’为 式中，j为1-6的整数。
11．如权利要求10所述的硝基乙烯胺衍生物或其盐，其中R1’为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基或氰基；R2’和R3’各自独立地为氢原子、可被取代的烷基(但可被取代的杂环甲基除外)、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的杂环基或-A’-R7’基(式中，A’为S、SO、SO2、SO3、CO或CO2,R7’为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基或可被取代的杂环基)；或R2’和R3’也可与N原子一起形成N=CR8”R9”(式中，R8”和R9”各自独立地为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基或可被取代的烷氧基)；R4’为可被取代的烷基、烷氧基苯基、卤代烷氧基苯基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的烷氧基、-A’-R7’基(式中，A’和R7’如前所述)或可被取代的氨基；R5’为氢原子、烷基、烷氧基苯基、卤代烷氧基苯基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的烷氧基、-A’-R7’基(式中，A’和R7’如前所述)或可被取代的氨基；R6’为氢原子、硝基、氰基或-A’-R7’基(式中，A’和R7’如前所述)或可被取代的烷基；或R4’和R5’也可与N原子一起形成N=CR8”R9”(式中，R8”和R9”如前所述)；R1’、R2’、R3’、R4’和R5’中也可任选至少两个一起形成含杂原子或不含杂原子的环；但是，以下情况除外(1)R1’或R4’为被可被取代的杂环取代的烷基；(2)R1’、R3’、R5’和R6’均为氢原子，R2’为氢原子、可被取代的烷基或可被取代的芳基，R4’为 式中，j为1-6的整数；(3)R1’为氢原子，R2’和R3’各自独立地为氢原子、可被取代的烷基或可被取代的苯基，R4’为可被取代的烷基、可被取代的苯基、-A’-R7’基(式中，A’和R7’如前所述)或可被取代的氨基，R5’为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的苯基，R6’为氢原子。
12．如权利要求11所述的硝基乙烯胺衍生物或其盐，其中R1’为氢原子；R2’为氢原子、可被取代的杂环基或-A”-R7”基(式中，A”为CO、CO2或SO2，R7”为可被取代的烷基或可被取代的芳基)；R3’为氢原子、可被取代的烷基(但可被取代的杂环甲基除外)、可被取代的杂环基或-A”-R7”基(式中A”和R7”如前所述)；或R2’和R3’在一起形成N=CR8”R9”(式中，R8”和R9”各自独立地为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基或可被取代的烷氧基)；R4’为可被取代的烷基(但可被取代的杂环烷基除外)、烷氧基苯基、卤代烷氧基苯基、可被取代的环烷基、可被取代的烷基磺酰基、可被取代的烯基磺酰基、可被取代的炔基磺酰基、可被取代的环烷基磺酰基、可被取代的环烯基磺酰基、可被取代的芳基磺酰基、可被取代的杂环取代的磺酰基或可被取代的氨基；R5’为氢原子；R6’为氢原子或烷基；R2’和R3’在一起形成含杂原子或不含杂原子的环；但是，以下情况除外(1)R1’、R2’、R5’和R6’为氢原子，R3’为氢原子或可被取代的烷基，R4’为可被取代的烷基、可被取代的烷氧基苯基、可被取代的卤代烷氧基苯基、可被取代的烷基磺酰基、可被取代的烯基磺酰基、可被取代的炔基磺酰基、可被取代的环烷基磺酰基、可被取代的环烯基磺酰基、可被取代的芳基磺酰基或可被取代的杂环取代的磺酰基；(2)R1’、R3’、R5’和R6’为氢原子，R2’为杂环基(至少一个卤原子取代的杂环基除外)，R4’为可被取代的烷基。
13．如权利要求12所述的硝基乙烯胺衍生物或其盐，其中R1’为氢原子；R2’为可被取代的杂环基或-A”-R7”基(式中，A”为CO、CO2或SO2,R7”为可被取代的烷基或可被取代的芳基)；R3’为氢原子、可被取代的烷基(但可被取代的杂环甲基除外)、可被取代的杂环基或-A”-R7”基(式中A”和R7”如前所述)；或R2’和R3’在一起形成N=CR8”R9”(式中，R8”和R9”各自独立地为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基或可被取代的烷氧基)或形成含杂原子或不含杂原子的环；R4’为可被取代的烷基磺酰基、可被取代的烯基磺酰基、可被取代的炔基磺酰基、可被取代的环烷基磺酰基、可被取代的环烯基磺酰基、可被取代的芳基磺酰基、可被取代的杂环取代的磺酰基或可被取代的氨基；R5’为氢原子；R6’为氢原子或烷基。
14．如权利要求13所述的硝基乙烯胺衍生物或其盐，其中R1’为氢原子；R2’为可被取代的杂环基或-A”-R7”基(式中，A”为CO、CO2或SO2,R7”为可被取代的烷基或可被取代的芳基)；R3’为氢原子、可被取代的烷基(但可被取代的杂环甲基除外)、可被取代的杂环基或-A”-R7”基(式中A”和R7”如前所述)；或R2’和R3’在一起形成N=CR8”R9”(式中，R8”和R9”各自独立地为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基或可被取代的烷氧基)；R4’为可被取代的烷基磺酰基、可被取代的烯基磺酰基、可被取代的炔基磺酰基、可被取代的环烷基磺酰基、可被取代的环烯基磺酰基、可被取代的芳基磺酰基、可被取代的杂环取代的磺酰基或可被取代的氨基；R5’为氢原子；R6’为氢原子或烷基。
15．如权利要求12所述的硝基乙烯胺衍生物或其盐，其中R1’为氢原子；R2’和R3’在一起形成含杂原子或不含杂原子的环；R4’为可被取代的烷基、烷氧基苯基、卤代烷氧基苯基、可被取代的环烷基、可被取代的烷基磺酰基、可被取代的烯基磺酰基、可被取代的炔基磺酰基、可被取代的环烷基磺酰基、可被取代的环烯基磺酰基、可被取代的芳基磺酰基或可被取代的杂环取代的磺酰基；R5’为氢原子；R6’为氢原子或烷基。
全文摘要
含有通式(Ⅰ)所示硝基乙烯胺衍生物或其盐作为有效成分的医药组合物，式中,R
文档编号C07D263/58GK1319007SQ99811197
公开日2001年10月24日 申请日期1999年9月21日 优先权日1998年9月22日
发明者加藤文法, 宫田敬三, 木村博彦, 山元一浩, 池上博之, 猛尾広海 申请人:石原产业株式会社