生成高纯度烟酰胺的方法

专利名称：生成高纯度烟酰胺的方法
参考相关的申请本申请要求申请号为№60/093,553的美国申请(1998年7月21日提交)为优先权，并且全部作为本文的参考。
背景技术：
本发明一般涉及烟酰胺的制备，更具体地说本发明涉及从粗产品的烟酰胺，使用阳离子交换和弱碱性树脂处理，有效、经济及大规模地生产USP级的烟酰胺的方法。
作为进一步的背景技术，烟酰胺(也称为尼克酰胺和3-吡啶甲酰胺)和烟酸(也称为尼克酸和3-吡啶甲酸)两者通常被称为维生素B3，它们是B-维生素复合物和辅酶Ⅰ和Ⅱ前体的成员，因此这些化合物是人类和动物膳食的重要补充，在美国由于缺少B3引起死亡的佩莱格利尼病(Pellegra)从1929年的7,358例降低到1956年的70例，这主要是因为增加了使用维生素B3。在食品中补充维生素B3，可以使动物(特别是反刍动物的情况)生长更快，也可以产生更多的奶。
1985年美国的烟酰胺和烟酸市场估计为6,700公吨，参见化学工业大全(Encyclopedia of Chemical Technology；Kirk-Othmer)，第三版，24卷第59-93页关于维生素B3的一般论述。
这些化合物是通过使用化学计量过量的碱催化水解3-氰基吡啶以分批和连续方法制备的，报道的大多数方法是分批方法。例如曾报道用过量的氨于107-109℃水解3-氰基吡啶12小时，可以得到烟酰胺和烟酸的混合物，参见J.Am.Chem.Soc.65,P.2256-7(1943)；另一方法是曾报道是用聚合物碱Dowex 1×4(氢氧化物型)水解3-氰基吡啶得到烟酰胺，参见荷兰专利申请№7,706,612-A；CA:90:186814e；美国专利№4314064记载了连续水解3-氰基吡啶的方法，该方法中每100摩尔氰基吡啶用0.3-3.0摩尔的碱金属氢氧化物于压力3-20巴下进行碱性水解，并且加热或冷却以便维持指定的反应温度；类似地曾报道3-氰基吡啶在连续过程中以1∶0.5的摩尔比和氨水反应，于200-260℃反应，接触时间为40-50分钟得到烟酰胺，参见USSR的应用化学杂志(Journal of Applied Chemistry)英文版45:2716-2718(1972)。
作为另一方法的在碱存在下氰基吡啶的水合作用，曾研究了细菌和酶水解法，转让给Sumitomo Chemical Company Ltd.的美国专利№5,395,758记载了使用土壤杆菌属细菌培养肉汤将3-氰基吡啶转化为烟酰胺；转让给Nitto Chemical Ind.Co.Ltd.，的日本专利№9300770000记载了使用棒状杆菌属和诺卡(放线)菌属细菌水合3-氰基吡啶选择性地得到烟酰胺的方法。
因为商业上以大规模生产烟酰胺，回收一旦形成的烟酰胺产品便是整个过程中关键的步骤，在生产用于人类消费的USP级烟酰胺时这一点特别严格，此时产品必须以高纯度的形式回收，然而又需要降低成本及减少加工中的技术难度。目前商业规模生产烟酰胺包括从粗的烟酰胺中间产物进行重结晶，虽然重结晶作为经典的方法对于大规模有效地回收USP级的烟酰胺是可行的，但是它确实有缺点，首先结晶通常消耗时间，包括要使用大的结晶容器，必须包括过滤步骤。另外从过滤步骤中得到的滤液经常含有大量未回收的烟酰胺，这种产品或者必须废弃，或者必须将滤液循环到其后的结晶步骤，以便得到另外的分离产品。当上述循环步骤重复几次时会使滤液中积累杂质，这会使以后循环越来越困难，最终变为不可能，因此最终产生的含有大量烟酰胺的极不纯的废弃滤液，必须储存或作为废物处理。当我们考虑大规模生产烟酰胺时，这些缺点被放大。因此对于USP级的烟酰胺的商业上可行的回收策略仍然需要开发。
有少数文献报道企图用其它方法处理某些粗烟酰胺中间产物回收烟酰胺，例如英国专利申请879,551公开了将含有烟酸铵的溶液通过含有Amberlite IRA-400树脂柱，水洗，用2％硝酸洗脱的方法分离烟酰胺；法国专利№1335502公开了通过将烟酰胺溶解在水中，将其与无毒的阳离子交换树脂混合，使烟酰胺吸附于树脂上，然后洗脱和干燥树脂的方法制备无味的烟酰胺产品；美国专利№3143465公开了将烟酰胺和潜在的其它产品吸附于含有P(O)OH基团的聚苯乙烯树脂上制备类似类型产品的方法。
日本公开专利72 18875记载了通过强碱性离子交换树脂如Amberlite IRA-410或IRC 50提纯含有烟酸钠或烟酸钾的烟酰胺的方法；日本公开专利7231983记载了与氢氧化钠或氢氧化钾和水一起加热氰基吡啶制备烟酰胺，再用水稀释所得混合物使烟酰胺的浓度降低到小于25％，然后将溶液通过强碱性离子交换树脂柱的方法；Ratajczak等人(Przem.Chem/1981,60(6),335-7)报道了使用磺酸阳离子交换剂Wofatit KS-10提纯烟酰胺结晶产生的母液的方法；美国专利№4447614和4447615记载了烟酰胺回收方法，包括通过加入酸或碱调节粗烟酰胺反应混合物的pH，从2-甲基丙醇-1中结晶烟酰胺，该方法将结晶得到的母液再循环，并且采用蒸馏或将其通过磺化苯乙烯-二乙烯苯共聚物和/或强碱性苯乙烯-二乙烯苯共聚物季铵树脂一次次地处理；Atsuaki等人(Kogyo kagaku Zasshi 60,875-9(1957))公开了用活性炭处理粗的30％烟酰胺溶液3小时，用水稀释到最终浓度为10％，于15℃以1.8cc/min.的流速通过含有Amber-lite IRA-410和Amberlite IRC-50的二床柱的方法。
从上述
背景技术：
可以看出，在商业生产烟酰胺的领域中仍然需要有效和经济的方法回收高纯度烟酰胺，如USP级烟酰胺的方法，本发明正是为了满足这种需要。
发明的概述本发明的特征是公开了生产烟酰胺的改进方法，所述方法避免了现有方法中的相对大量耗资的回收步骤，和/或能够最大限度地回收得到的烟酰胺及其它有用的物质，如作为副产品的烟酸。因此本发明的一个优选的实施方案提供生产烟酰胺的商业方法，该方法包括首先在碱的水溶液介质中反应3-氰基吡啶，3-氰基吡啶的浓度约20-约85重量％，形成含有约20-约85重量％烟酰胺和烟酸盐的反应中间产物，将反应中间产物用阳离子交换树脂处理，除去阳离子，这样将烟酸盐转化为烟酸，得到含有约20-约85重量％烟酰胺和烟酸的排除了阳离子的含水中间产物，将排除了阳离子的中间产物用弱碱性树脂处理，除去烟酸，得到含有约20-约85重量％烟酰胺的排除了烟酸的含水中间产物，然后通过蒸发回收USP级的烟酰胺。在该方法中，不需要相对大量耗资和耗时的重结晶和过滤即可以生产USP级的烟酰胺。
本发明的另一个优选的实施方案提供一种从含有烟酰胺和烟酸钠的含水中间产回收USP级烟酰胺产品的方法，在该方法中，从中间产物中除去阳离子，将烟酸钠转化为烟酸，再将烟酸从中间产物中除去，然后蒸发水，即可以得到USP级的烟酰胺。
本发明的另一实施方案涉及生产USP级烟酰胺的商业方法，该方法包括结晶和过滤的步骤，将得到的滤液循环回收其中的烟酰胺，所有步骤结合离子交换加工，以便减少烟酸盐在循环滤液中的累积，该方法包括以下步骤(a)在碱的水溶液中反应3-氰基吡啶，3-氰基吡啶的浓度约20-约85重量％，形成含有约20-约85重量％烟酰胺和烟酸盐的反应中间产物；(b)将反应中间产物用阳离子交换树脂处理，除去阳离子，这样将烟酸盐转化为烟酸，得到含有约20-约85重量％烟酰胺和烟酸的排除了阳离子的含水中间产物；(c)将排除了阳离子的中间产物用弱碱性树脂处理，除去烟酸，得到含有约20-约85重量％烟酰胺的排除了烟酸的含水中间产物；(d)然后在加热条件下蒸发水，浓缩排除了烟酸的中间产物；(e)冷却步骤(d)之后排除了烟酸的中间产物，重结晶烟酰胺；(f)过滤步骤(e)的产品，回收结晶的烟酰胺，同时得到含有未回收烟酰胺的滤液；(g)重复步骤(a)-(c)；(h)合并步骤(f)的滤液和步骤(g)得到的排除了烟酸的含水中间产物；(i)在加热条件下蒸发水，浓缩步骤(h)的产品；(j)冷却步骤(i)的产品，结晶出烟酰胺；及(k)过滤步骤(j)的产品，回收结晶的烟酰胺。
本发明的另一个优选的实施方案提供一种生产烟酰胺和烟酸的方法，该方法包括首先使3-氰基吡啶和碱的水溶液反应，形成含有烟酰胺和烟酸盐的反应中间产物，反应中间产物用阳离子交换树脂处理，将阳离子结合到树脂上，这样将烟酸盐转化为烟酸，得到含有烟酰胺和烟酸的排除了阳离子的含水中间产物；然后将酸性洗脱液通过阳离子交换树脂得到酸流出液；排除了阳离子的中间产物用弱碱性树脂处理，将烟酸结合到树脂上，得到含有烟酰胺的排除了烟酸的含水中间产物；以碱性洗脱液通过弱碱性树脂，得到含有烟酸盐的碱流出液；将酸流出液和碱流出液合并，以便将烟酸盐转化为烟酸。以这种方式有效地将主要产品烟酰胺的生产和回收与烟酸的生产和回收结合在一起，同时酸流出液的酸性和碱流出液的碱性被有效地中和，在任何处理方法中都是需要的。
在其几种实施方案中，本发明提供了生产USP级烟酰胺的改进方法，同时降低了回收费用和/或更有效地回收了烟酰胺和有用的副产品如烟酸。该优选的方法采用了使用阳离子交换和弱碱性树脂的有效并且经济的技术，所述技术或者能够完全不需要重结晶/过滤就可以得到USP级的烟酰胺，过滤步骤的滤液很容易重复循环，或者不需要随后的重结晶就可以从滤出的烟酰胺得到USP级的物质。本领域的技术人员阅读了本文的说明书后，本发明的上述和其它特征及优点将是很清楚的。
附图的说明

图1是本发明优选的USP级烟酰胺生产方法的示意图，采用双重连续接触装置，用阳离子交换和弱碱性树脂处理含有杂质的烟酰胺中间产物。
优选实施方案的详细说明为了帮助理解本发明原理，以下列举一些实施方案作为参考，并且使用特定的词汇描述，但是仍然应该理解本发明的范围不因此受任何限制，例如方法变更，进一步的改进及使用本发明所述的原理，这些对于本领域相关的普通技术人员来说通常是不言而喻的。
如上所述，本发明的特征包括生产“USP级”烟酰胺的改进方法，“USP级”烟酰胺是满足美国药典第ⅩⅩⅢ卷(1955)公布的药物产品标准的烟酰胺产品，在这方面，所述美国药典提供了USP级烟酰胺产品的以下标准
测定项目 要求鉴定法A-IR 通过鉴定法B-UV(FCC)通过(0.63-0.67)UV测定(JP) 最低98.5熔点范围(FCC) 128-131℃干燥失重(FCC) 最大0.5％灼烧残留(FCC) 最大0.1％重金属(FCC)最大0.002％HPLC方法测定的烟酰胺 98.5-101.5％按照本发明的一个方面，在生产出粗烟酰胺后不需要任何重结晶就可以得到USP级烟酰胺产品，特别是使3-氰基吡啶和至少一种碱及水反应，提供含有烟酰胺的反应中间产物即可以得到粗烟酰胺。反应中间产物通常还含有包括烟酸盐和/或烟酸和/或3-氰基吡啶的杂质，形成烟酰胺的水解反应能够以任何合适的方式进行，包括例如分批的方式或连续的方式，合适的水解方式例如在美国专利№5756750和4314064中有记载。
在上述方法中，对于每摩尔3-氰基吡啶通常使用至少1摩尔的水，更典型的是相对于3-氰基吡啶使用至少稍微摩尔过量的水，这可以通过将3-氰基吡啶加入到水中，达到含有约20-约85重量％的水平时方便地作到。在优选的方法中，加入3-氰基吡啶达到在反应介质中约30-约60重量％的水平，至于碱的选择和用量，是属于本领域普通技术人员选择范围内的参数，碱在反应介质中可以是溶解的，也可以是不溶解的，例如经常使用氨，或水溶性碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，特别是氢氧化钠和氢氧化钾，也可以采用多相碱催化剂，例如粒状的，碱性树脂，如含有碱性氨基基团的树脂，可以在反应介质中形成浆状物，催化3-氰基吡啶水解为烟酰胺。使用强碱如氢氧化钠和氢氧化钾时，较小数量的碱就已足够，当使用弱碱如氨时，需要较多数量的碱。控制这些参数以便得到所需的产品或产品混合物属于相关技术的本领域技术人员的范围。
对于每100摩尔的3-氰基吡啶通常使用约0.01-约50当量的碱，在这方面，碱的当量数以通常的方式确定，同时考虑碱是一元的或是二元的，因此碱的当量数通过将碱的摩尔数和与一摩尔该碱反应的质子数的乘积确定。在本发明的优选方式中，使用碱金属氢氧化物作为碱，100摩尔的3-氰基吡啶使用约0.3-5摩尔碱金属氢氧化物，更优选100摩尔的3-氰基吡啶使用约0.5-3摩尔碱金属氢氧化物。
在一个方便的方式中，水解过程在1％-20％的碱金属氢氧化物水溶液中进行，更一般是约1％-10％。碱金属氢氧化物可以在反应开始时全部加入，也可以在反应过程中分批加入，上述反应产生含有烟酸碱金属盐(例如烟酸钠或烟酸钾)，烟酸和3-氰基吡啶的粗烟酰胺产品。
反应温度和时间可以变化，只要使用的反应条件足以使3-氰基吡啶水解到基本完成，例如达到转化大于约80％，更优选大于约95％。反应温度通常在约100-约250℃范围，更典型在约120-约200℃范围，反应可以在控制温度和压力条件下连续进行，如美国专利№4314064所述；或者在绝热室温条件下进行，如美国专利5756750的实施例所述。反应时间随温度，碱性催化剂的强度及其它类似因素变化，但是通常在约1-约30分钟的范围，对于连续过程优选约1-15分钟的范围，对于大量的分批过程优选约1-60分钟。
在优选的加工条件下一般可以得到高的生产率，选择性和产量，例如对于水解3-氰基吡啶形成烟酰胺，可以达到每小时每立升反应体积约200-数千公斤的生产率，特别是每小时每立升200-1000公斤，最经常是每小时每立升400-900公斤。对于一定的商业生产规模，该结果每小时至少生产约150公斤的烟酰胺，通常约150-约1000公斤的范围，在总量至少每小时约100立升的粗反应中间产物中，通常在每小时约100-约1000立升的范围。在优选的连续加工条件下，烟酰胺的产率通常约为95-约99.5％的范围。
上述水解方法通常产生含有烟酰胺和杂质的反应中间产物，杂质包括烟酸盐，烟酸和3-氰基吡啶，烟酸盐通常以反应中间产物的约0.05-约5.0重量％的范围存在；烟酸约0.1-约5重量％，3-氰基吡啶约0.05-约0.5重量％。上述粗的反应中间产物可以按照以往商业方法进行浓缩，用碱调节pH，结晶和过滤，分离出USP级的烟酰胺。
本发明的一个特征是发现了如果按照上述方法进一步加工反应粗产品并且分离烟酰胺，不需要将烟酰胺结晶即能够以商业规模生产USP级的烟酰胺，特别是本发明的方法包括使用阳离子交换树脂和弱碱性树脂处理反应粗产品。使用阳离子交换树脂处理有效地除去了烟酸盐中的抗衡阳离子(counter cation)，例如钠，钾或铵离子，用弱碱性树脂处理有效地除去了烟酸盐离子。
阳离子交换树脂可以选自从市场上买到的及通过公知技术制备的树脂，优选的阳离子交换树脂在交联的共聚物结构上具有选自磺酸或其它强酸性官能团的官能基，交联聚合物结构理想的是苯乙烯和二乙烯苯的共聚物，作为例证的市场上可以买到的阳离子交换树脂例如包括Dowex Marathon C,Dowex 50WX2,Dowex 50WX4,Dowex 50WX8,Amberlite IR-122和Amberlite 200。
弱碱性树脂同样可以选自从市场上买到的及通过公知技术制备的树脂，优选的弱碱性树脂在交联的聚合物结构上具有碱形式的氨基。在这方面发现，强碱性树脂，特别是具有季铵官能基的强碱性树脂会有害地将烟酰胺催化水解为烟酸，因此本发明使用弱碱性树脂，这可以避免上述水解反应进行到任何显著的程度，这些弱碱性树脂的氨基优选脂肪族氨基，例如包括单烷基氨基或二烷基氨基，特别是其中含有1-5个碳原子的烷基。这样，作为例证的氨基包括二甲基氨基，甲基乙基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二丁基氨基等。树脂的交联聚合物结构理想的是苯乙烯和二乙烯苯的共聚物，市场上可以买到的适用于本发明的弱碱性树脂包括Amberlyst A21,Dowex MarathonC,Dowex WGR-2,Amberlite IRA-93和Amberlite IRA-68。
树脂的处理适于采用连续的方式进行，在处理溶液的接触单元中流速至少为每分钟每平方英尺约0.1加仑，一般流速范围是每分钟每平方英尺约1加仑到每分钟每平方英尺约10加仑，优选直线速率每分钟每平方英尺约1加仑到每分钟每平方英尺约4加仑。
本发明好的USP级烟酰胺分离方法是使用一个或多个制备规模的接触装置进行，包括众多的树脂柱和各种使被处理的物流和洗脱液通过树脂柱的方式。更优选的所述装置是一种连续接触装置(“CCA”)，例如本发明中使用的连续接触装置包括如ISEP或CSEP连续接触器的装置，它们可以从Advanced Separations Technology,Inc.(AST,Inc)(Lakeland,Florida)买到，在美国专利№4,764,276(1988年8月16日),№4,808,317(1989年2月28日)和№4,522,726(1985年6月11日)中也有记载。上述专利所述的这种CCA装置的简要说明如下。关于适于本发明使用的CCA的设计和操作的进一步的详细说明可以参考从AST,Inc得到的文献，包括“连续吸附的ISEPTM工作原理”及上述的美国专利。
用于本发明的优选的CCA是一种液-固接触装置，它包括许多小室，这些小室能够装填离子交换树脂，并且可以共同或分别为本发明的过程提供接触区域。小室分别有入口和出口，装在旋转的中心轴上，以便推进小室物料通过和出入口配合的进料口和排料口。具体地说，当小室被推进时，液体通过和小室上面的阀门系统连接的管线单独地供应到这些小室顶部的入口，该阀门系统提供了众多和小室入口配合的进料口；同样当小室被推进时，管线使每个小室较低端的出口与小室下方的阀门系统连接，该阀门系统提供了和出口配合的排料口。阀门系统包括可移动的有缝平板，当平板随着圆盘传送带旋转时，平板可以盖上或打开入口。改变平板中缝的大小和缝的位置，从进料管线流入小室和从小室流出到排料管线的液流可以按照预定的方式得到控制，一个平板在另一平板上的移动可以是连续的或是规定的移动，液体流入和流出小室的时间是小室围绕中心轴转动的速度的函数。
按照本发明的方法优选使用两个上述的CCA装置，第一个这种装置装填阳离子交换树脂，第二个装填弱碱性树脂。反应粗产物从一个加入到另一个以便连续在树脂上进行处理。加入的物流优选被分开同时通过多个树脂柱，例如5个树脂柱，然后合并加入到邻近的接触单元。以这种方式能够相对迅速地大量处理商业规模的反应粗产物，同时能够达到有效地除去钠和烟酸盐离子。
在最优选的实施方案中，反应粗产物连续通过阳离子交换树脂，弱碱性树脂，阳离子交换树脂和弱碱性树脂，随后通过蒸发得到USP级烟酰胺产品。如图1所述用两个接触单元使反应中间产物和被处理过程中的中间产物来回通过两个连续的接触装置可以达到此目的。图1是表示双重CCA装置管线和流动方式的示意图，图1中包括C1-C5的上一行的方块序列表示装填阳离子交换树脂的第一个CCA，包括A1-A5的下一行的方块序列表示装填弱碱性树脂的第二个CCA。粗酰胺物流向下通过树脂床C1,C1表示单个的树脂柱或容器，但是优选表示多个树脂容器，从C1流出的排除了阳离子的第一阳离子处理物流通入到第二个CCA的树脂床A1，树脂床A1也可以是单个树脂容器，但是优选表示多个容器，物流上流或下流通过A1，优选上流通过。从A1流出的排除了烟酸盐离子的第一碱性处理物流又返回到第一个CCA单元，在此再通过类似的由一个或多个充填树脂的过滤容器组成的树脂床C2。从C2流出的进一步排除了阳离子的第二阳离子处理物流再流到第二个CCA，在此物流再次通过由一个或多个充填树脂的过滤容器组成的树脂床A2。树脂床A2完成了使用树脂提纯产品的过程，然后进行简单的蒸发，以便回收USP级烟酰胺。在上述作为例证的系统中，物流以上流或下流方式通过树脂床，对于装置中的阳离子交换树脂优选下流方式，而对于弱碱性树脂优选上流方式。
如图所示，连续处理第一碱性处理物流和流程中的反应粗产物之后，阳离子交换树脂床用去离子水洗涤(例如C5)，用强酸溶液例如硫酸解吸(例如C4)，然后再用去离子水洗涤。第一次洗涤产生的物流含有某些残留的烟酰胺，将其和酰胺原料物流合并再加入到系统中；从酸解吸产生的物流含有阳离子和酸形成的盐，例如硫酸钠，将其和第二洗涤水物流合并，形成酸盐物流。
在第二个CCA单元中，连续处理第二阳离子处理物流和第一阳离子处理物流之后，弱碱性树脂用去离子水洗涤(例如A5)，从第一水洗涤流出的物流被加入并且和粗酰胺原料物流合并。第一次洗涤后，弱碱性树脂床用碱性溶液例如氢氧化钠解吸，除去烟酸盐离子，这样从该次解吸流出的物流含有烟酸盐例如烟酸钠，该物流与随后用去离子水洗涤产生的物流合并(例如在A3)，产生烟酸盐(例如烟酸钠)物流。
本发明的另一方面，碱性烟酸盐物流可以和酸性的酸盐物流合并，将烟酸钠转化为烟酸，假如需要可以加入另外数量的强酸，以便促进烟酸从合并的中间产物中沉淀。以这种方式改进了整个过程的经济性，这是因为它既产生烟酰胺，又产生烟酸，后者可以作为有用的食品添加剂。
在用树脂处理的过程中，粗烟酰胺和处理过程中的物流要维持一定的温度，该温度应该能够防止烟酰胺和任何烟酸在中间产物中沉淀，物流温度一般应维持在约35℃以上，通常约35-100℃范围，更优选约40-约80℃范围。
如上所述的过程不仅能够有效地和经济地用于从粗烟酰胺反应中间产物中直接分离出USP级烟酰胺，而且能够得到其它粗烟酰胺中间产物，例如在某些过程中烟酰胺是通过包括冷却，产生烟酰胺结晶，随后过滤的方法从粗反应中间产物中回收烟酰胺，该步骤的滤液经常含有大量的未回收的烟酰胺(例如约20-约80重量％)，同时含有烟酸钠(约0.1-5重量％)，烟酸(约1-15重量％)和3-氰基吡啶(约0.05-1重量％)。按照本发明方法也能够处理这些滤液中间物，分离出高纯度(例如USP级)的烟酰胺产品，而且不需要进一步的结晶步骤。
本发明的另一方面，将树脂纯化和结晶/过滤结合，用于回收USP级烟酰胺。在该方法中，于结晶之前如上述进行树脂纯化，以便有效地减少因为重复循环使杂质(特别是烟酸盐和烟酸)在滤液中的积累，以便分离出更多未回收的烟酰胺。烟酸的积累可能是特殊的问题，烟酸比烟酰胺不易溶于水，这样容易从水溶液中首先结晶。它又作为烟酰胺的晶种，这样就大大减小了烟酰胺结晶的颗粒的大小，小的烟酰胺结晶同较大的结晶相比比较不利于处理和使用，因此希望避免小结晶的出现。另外在结晶步骤之前用上述树脂提纯烟酰胺反应粗产物能够消除或者至少减少用碱调节粗产物pH的要求，因此能够从制造过程中消除或减少这一复杂和耗资的步骤。由于在结晶/过滤步骤之前进行树脂纯化，不用加入调节pH的碱，获得了生产USP级烟酰胺的更优选的方法。
按照本发明方法，通过结晶分离或通过蒸发分离生产的烟酰胺产品可以方便地用作食品添加剂，优选的方法能够生产高纯度，例如99.5％或更高的烟酰胺，最优选是生产USP级的烟酰胺。
为了进一步理解本发明及其优异的特征和实施方案，提供以下实施例，应该认为实际上这些实施例本身只是作为例证，不是对本发明的限制。
实施例1
在本实施例中，USP级烟酰胺产品从粗烟酰胺中间产物被回收，粗产物含有39.7％的烟酰胺，2.15％的烟酸钠和0.14％的3-氰基吡啶。除了另有说明以外，本实施例中的这些百分数和所有其它百分数都是重量百分数。中间产物中的总钠含量是0.38％，以干量计算，反应粗产物含有93,7％的烟酰胺，5.07％的烟酸钠，0.33％的3-氰基吡啶和0.9％总量的钠。在回收方法中使用阳离子交换树脂和弱碱性树脂，阳离子交换树脂是Dowex Marathon C，是一种苯乙烯和二乙烯苯的磺化共聚物(凝胶型)；弱碱性树脂是Dowex Marathon WBA，是一种苯乙烯和二乙烯苯的二甲基胺-官能化的氯甲基化共聚物(大孔型，单分散的孔径分布)。用去离子水洗涤以后将这些树脂装填到内径为15mm，高30cm的交换柱中，交换柱的上方留1.5英寸的空间。然后反应粗产物连续经过阳离子交换树脂(28ml/min)-弱碱性树脂(20ml/min)-阳离子交换树脂(28ml/min)-弱碱性树脂(20ml/min)处理。通过每10倍床体积的反应粗产物以后，阳离子交换树脂通过循环再生，循环包括水洗(20ml/min,1.25倍床体积)，12％的硫酸解吸(7ml/min,1倍床体积)及另一份水洗涤(20ml/min,1.25床体积)。通过每5倍床体积的反应粗产物以后，弱碱性树脂通过循环再生，循环包括水洗(20ml/min，1.6倍床体积)，4％的氢氧化钠解吸(20ml/min，1倍床体积)及另一份水洗涤(2.6倍床体积)。第一次通过阳离子交换和弱碱性树脂和第二次通过阳离子交换和弱碱性树脂以后，加入的物料用HPLC方法分析，上述试验中的得到的典型结果列于以下表1的表中。表1的下部分给出以干量计的典型产品的分析结果，表1最右边一列给出了通过蒸发回收以后产品的分析结果(没有进行结晶)，如表1所示，以干量计，该处理后将最初钠含量0.9％降低到检不出的水平，最初5.07％烟酸盐降低到0.13％(以烟酸计)，因此提供了USP级烟酰胺。
表1

参考具体的实施方案对本发明作了以上详细的描述，但是应该认为在不脱离本发明精神和范围的情况下，本领域的技术人员能够对所述实施方案作出改进和变化，所有这些改进和变化均包括在本发明范围之内。另外本文引述的所有公开都代表本领域技术人员的水平，因此将其全部并入本文作为参考，就象每一篇单独并入本文并作了充分阐述一样。
权利要求
1．一种生产烟酰胺的商业方法，包括在碱存在下使3-氰基吡啶和水反应，3-氰基吡啶的浓度为约20-约85重量％，形成含有约20-约85重量％烟酰胺和烟酸盐的反应中间产物；使用阳离子交换树脂处理上述反应中间产物以除去阳离子，这样将所述烟酸盐转化为烟酸，得到排除了阳离子的，含有约20-约85重量％烟酰胺和烟酸的含水中间产物；使用弱碱性树脂处理排除了阳离子的中间产物，除去烟酸，得到排除了烟酸的，含有约20-约85重量％烟酰胺的含水中间产物；及通过蒸发分离出所述USP级烟酰胺。
2．按照权利要求1的方法，其中所述的碱性水溶液介质含有浓度约30-约60重量％的3-氰基吡啶。
3．按照权利要求2的方法，其中存在于所述反应中间产物中的所述烟酸盐的浓度为约0.05-约5重量％。
4．按照权利要求3的方法，其中所述的处理步骤是在连续接触的装置中进行的。
5．按照权利要求3的方法，其中所述的回收包括将所述排除了烟酸的含水中间产物通过降膜式蒸发器蒸发。
6．按照权利要求1的方法，还包括提供所述USP级烟酰胺的熔融物；将所述熔融物固化得到固体；和将所述的固体减小成为颗粒状烟酰胺产品。
7．按照权利要求6的方法，其中所述的将熔融物固化包括将所述熔融物覆盖在冷却的表面上，形成基本上纯的烟酰胺固化层；所述的将固体减小包括将所述的固化层粉碎成薄片。
8．一种制备USP级烟酰胺产品的方法，包括提供含有烟酰胺和烟酸钠的含水中间产物；从上述中间产物中除去阳离子，将中间产物中的烟酸钠转化为烟酸；从上述中间产物中除去烟酸；及从上述中间产物中蒸发水，得到USP级的烟酰胺。
9．按照权利要求8的方法，其中所述除去阳离子包括将所述含水中间产物通过阳离子交换树脂，形成排除了阳离子的中间产物；所述除去烟酸包括将排除了阳离子的中间产物通过弱碱性树脂。
10．按照权利要求9的方法，其中所述的通过步骤在连续接触装置中进行。
11．按照权利要求10的方法，其中所述弱碱性树脂有脂肪族氨基基团。
12．按照权利要求11的方法，其中所述含水中间产物包括由烟酰胺结晶和过滤得到的滤液。
13．按照权利要求11的方法，其中所述含水中间产物包括在水和碱存在下水解3-氰基吡啶成为烟酰胺得到的粗反应中间产物。
14．按照权利要求13的方法，其中所述的含水中间产物包括约0.05-约5重量％的烟酸盐。
15．一种生产烟酰胺的商业方法，包括(a)在碱的水溶液中使浓度约20-约85重量％的3-氰基吡啶反应，形成含有约20-约85重量％烟酰胺和烟酸盐的反应中间产物；(b)使用阳离子交换树脂处理上述反应中间产物，除去阳离子，这样将所述烟酸盐转化为烟酸，得到排除了阳离子的含有约20-约85重量％烟酰胺和烟酸的含水中间产物；(c)使用弱碱性树脂处理排除了阳离子的中间产物，除去烟酸，得到排除了烟酸的含有约20-约85重量％烟酰胺的含水中间产物；(d)在加热条件下通过蒸发水浓缩排除了烟酸的中间产物；(e)冷却步骤(d)以后排除了烟酸的中间产物，使烟酰胺结晶；(f)过滤步骤(e)的产物，回收结晶的烟酰胺，并且形成含有未回收的烟酰胺的滤液；(g)重复步骤(a)-(c)；(h)合并步骤(f)的滤液和步骤(g)得到的排除了烟酸的含水中间产物；(i)在加热条件下通过蒸发水浓缩步骤(h)的产物；(j)冷却步骤(i)的产物，使烟酰胺结晶；及(k)过滤步骤(j)的产物，回收结晶的烟酰胺。
16．按照权利要求15的方法，其中所述的步骤(b)和(c)使用连续接触装置进行。
17．按照权利要求16的方法，其中所述反应中间产物包括至少约0.05重量％的烟酸盐。
18．按照权利要求17的方法，其中所述反应中间产物包括约0.05-约5重量％的烟酸盐。
19．按照权利要求17的方法，其中所述碱的水溶液是碱土金属氢氧化物或碱金属氢氧化物的水溶液。
20．按照权利要求19的方法，其中所述碱的水溶液是氢氧化钠水溶液。
21．一种生产烟酰胺和烟酸的方法，包括；(a)在碱的水溶液中使3-氰基吡啶反应，形成含有烟酰胺和烟酸盐的反应中间产物；(b)使用阳离子交换树脂处理上述反应中间产物，将阳离子结合到树脂上，这样将所述烟酸盐转化为烟酸，得到排除了阳离子的含有烟酰胺和烟酸的含水中间产物；(c)将酸洗脱液通过步骤(b)后的阳离子交换树脂，得到酸性流出液；(d)使用弱碱性树脂处理步骤(b)的排除了阳离子的中间产物，将烟酸结合到树脂上，得到排除了烟酸的含有烟酰胺的含水中间产物；(e)将碱洗脱液通过步骤(d)后的弱碱性树脂，得到含有烟酸盐的碱性流出液；(f)合并步骤(c)的酸性流出液和步骤(d)的碱性流出液，将烟酸盐转化为烟酸。
22．按照权利要求21的方法，其中所述的酸洗脱液是强酸水溶液。
23．按照权利要求22的方法，其中所述的酸洗脱液是盐酸或硫酸水溶液。
24．按照权利要求22的方法，其中所述碱洗脱液是碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物水溶液。
25．按照权利要求24的方法，其中所述碱洗脱液是氢氧化钠水溶液。
26．一种生产烟酰胺的商业方法，包括提供含有20-85重量％含水烟酰胺，0.05-5重量％烟酸盐和0.1-5重量％烟酸的粗烟酰胺中间产物；于35-100℃使用阳离子交换树脂处理该中间产物，除去阳离子，得到排除了阳离子的，含有约30-约60重量％烟酰胺的中间产物；于35-100℃使用弱碱性树脂处理排除了阳离子的中间产物，除去烟酸盐离子，得到排除了烟酸盐离子的，含有约30-约60重量％烟酰胺的含水中间产物；及通过蒸发分离上述烟酰胺。
27．按照权利要求26的方法，其中所述分离出的烟酰胺是USP级烟酰胺。
28．一种生产烟酰胺的商业方法，包括(a)在碱的水溶液中使浓度约20-约85重量％的3-氰基吡啶反应，形成含有约20-约85重量％烟酰胺和烟酸盐的反应中间产物；(b)使用阳离子交换树脂处理上述反应中间产物，除去阳离子，这样将所述烟酸盐转化为烟酸，得到排除了阳离子的含有约20-约85重量％烟酰胺和烟酸的含水中间产物；(c)使用弱碱性树脂处理排除了阳离子的中间产物，除去烟酸，得到排除了烟酸的含有约20-约85重量％烟酰胺的含水中间产物；(d)在加热条件下通过蒸发水浓缩排除了烟酸的中间产物；(e)冷却步骤(d)以后排除了烟酸的中间产物，结晶烟酰胺；及其中进行步骤(b)-(e)时不需要加入任何碱调节pH。
全文摘要
公开了大量生产USP级烟酰胺的商业方法,其中USP级烟酰胺产品采用新的方法分离,使废产物减至最少,不需要结晶和/或由于结晶步骤带来的改良了的复杂性,优选的方法包括使用阳离子交换树脂和弱碱性树脂处理烟酰胺反应粗产物,随后通过简单的蒸发回收USP级烟酰胺。
文档编号C07D213/82GK1310710SQ99808993
公开日2001年8月29日 申请日期1999年7月21日 优先权日1998年7月21日
发明者M·格伦德泽, S·L·沃尔希斯 申请人:莱利工业公司