化合物在增强丙酮酸脱氢酶活性方面的应用的利记博彩app

专利名称：化合物在增强丙酮酸脱氢酶活性方面的应用的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及能增强丙酮酸脱氢酶(PDH)活性的化合物、其制备方法、含有它们作为活性成分的药物组合物、治疗与PDH活性降低有关病症的方法、它们作为药物的应用以及它们在制备用于增强温血动物如人体中PDH活性的药物方面的应用。
在组织中，腺苷三磷酸(ATP)提供合成复杂分子的能量并产生肌收缩。ATP由富含能量的基质如葡萄糖和长链游离脂肪酸裂解产生。在氧化性组织如肌肉内，大部分ATP由乙酰辅酶A产生，后者进入柠檬酸循环，因此乙酰辅酶A的供应是氧化性组织中ATP产生的决定性因素。乙酰辅酶A是通过脂肪酸的β-氧化或者是葡萄糖通过糖酵解途径代谢产生的。控制葡萄糖形成乙酰辅酶A速率的重要调节酶为PDH，后者催化丙酮酸氧化形成乙酰辅酶A和二氧化碳，同时伴随着将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)还原为NADH。
在诸如非胰岛素依赖性(NIDDM)和胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)的疾病中，脂质氧化增强，同时葡糖酸的消耗减少，从而导致高血糖。在IDDM和NIDDM中，葡萄糖的消耗减少与PDH的活性降低有关。另外，PDH活性降低的进一步影响可能是丙酮酸浓度升高，结果导致肝糖异生作用底物乳酸的可用性增高。显然，可以预料PDH活性的增高将会增大葡萄糖的氧化速率，结果除能降低肝葡萄糖排出量外，还能增加所有葡萄糖的消耗。引发糖尿病的另一个关键性的因素是胰岛素分泌减少。已经证明胰岛素分泌减少与胰β-细胞中PDH活性降低有关(在啮齿动物的糖尿病遗传模型中，Zhou等人(1996)糖尿病(Diabetes)45:580-586)。
与脂肪酸的氧化相比，对于每摩尔氧气，葡萄糖的氧化能产生更多个ATP分子。对于其中能量需求可能超过能量供应的病症如心肌缺血、间歇性跛行、大脑局部缺血和再灌注，(Zaidan等人，1998；J.Neurochem.70；233-24)，通过增高PDH活性，将底物消耗的平衡向有利于葡萄糖代谢的方向移动，预期能够改善维持ATP水平的能力，并由此改善其机能。
预计能够增强PDH活性的药剂还利于治疗其中乳酸循环过度的病症如某些脓毒症情形下的病症。
已经证明，急性施予动物后能增强PDH活性的药剂二氯乙酸(DCA),(Vary等，1988,Circ.Shock,24:3-18)，具有低糖血的预示作用，(Stacpoole等人，1978；N.Engl.J.Med.298:526-530)，并用作心肌缺血的治疗物(Bersin和Stacpoole 1997；American Heart Journal,134:841-855)和乳酸血的治疗物(Stacpoole等人，1983；N.Engl.J.Med.309:390-396)。
PDH是线粒体内多酶复合物，由包括酶活性物E1、E2和E3在内的一些亚基的多个复制物组成，用于完成丙酮酸向乙酰辅酶A的转化(Patel和Roche 1990；FASEB J.,4:3224-3233)。E1催化从丙酮酸中不可逆脱除CO2的作用；E2形成乙酰CoA，而E3将NAD还原为NADH。另外有两种酶活性物与这种复合物有关即能够在三个丝氨酸残基上磷酸化E1的特定激酶和能逆转磷酸化作用的松散缔合的特异磷酸酶。三个丝氨酸残基中的单个发生磷酸化就能够使E1失活。其活性(脱磷酸化)态中PDH的比例根据激酶与磷酸酶活力间的平衡测定。在体内，激酶的活力受代谢底物如NAD/NADH、CoA/乙酰CoA和腺苷二磷酸(ADP)/ATP的相对浓度以及丙酮酸本身的利用率调节。
欧洲专利公开617010和524781描述了能够松弛膀胱平滑肌的化合物，它们可用于治疗尿失禁。我们现已发现，本发明化合物能够很好地增强PDH活性，而这种性质在EP0617010和EP 524781中并没有公开。
本发明基于这种惊人发现，即某些化合物能够增强PDH的活性，这种性质对于与葡萄糖利用有关的病症如糖尿病、肥胖，(Curto等，1997；Int.J.Ones.21:1137-1142)，和乳酸血的治疗十分重要。另外，预计这些化合物对于其中富能底物向组织的供应有限时的疾病也具有效用，如外周血管病，(包括间歇性跛行)、心力衰竭和某些心肌病，肌无力，高脂血症和动脉粥样硬化(Stacpoole等人，1978:N.Engl.J.Med.298:526-530)。能激活PDH的化合物还可用于治疗Al zheimer病(AD)(JNeuralTransm(1998)105,855-870)。
本发明一方面提供了式(Ⅰ)化合物及其盐；以及所述式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的体内可分解前药；和所述化合物或所述前药的可药用盐在制备用于增强温血动物如人体内PDH活性的药物中的应用； 其中环C如(a)或(b)中所定义；R1如(c)或(d)中所定义；n为1或2；R2和R3如(e)或(f)中所定义；A-B如(g)和(h)中所定义，和R4如(i)或(j)中所定义，其中(a)环C为苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基；其中所述苯基或杂芳基在A-B连接基位置的一个或两个间位碳上或在A-B连接基位置的对位碳上被P1或P2取代(其中P1和P2如下定义)，并且进一步地，其中所述苯基或杂芳基在任何剩余的间位或对位碳上任选地被P1或P3取代，(其中P1和P3如下定义)；(b)环C选自下列五组基团(ⅰ)苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基，其中所述苯基或杂芳基除(R1)n取代基外是未取代的，其中R1和n如下文定义；(ⅱ)在A-B连接基的间位或对位环碳原子上任选地被1个选自P1、P2、P3和P4的取代基取代的碳连接三嗪，其中P1、P2、P3和P4如下定义；(ⅲ)含有1-3个氮原子、并且其中的一个或多个环氮原子氧化形成N-氧化物的6元碳连接杂芳基，该杂芳基在A-B连接基的间位或对位任选地被1-3个选自P1、P2、P3和P4的取代基取代，其中P1、P2、P3和P4如下定义；(ⅳ)苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基，其中所述苯基或杂芳基在A-B连接基的间位或对位上被1个选自P3和P4的取代基取代，其中P3和P4如下定义；和(ⅴ)苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基，其中所述苯基或杂芳基在A-B连接基的间位或对位的任何位置上被2-3个选自P1、P2、P3和P4的取代基取代，条件是如果一个或多个取代基为P1或P2，则至少一个其它取代基为P4，其中P1、P2、P3和P4如下定义；P1为氰基，三氟甲基，硝基，三氟甲氧基或三氟甲硫基；P2为-Y1Ar1，其中Ar1选自苯基、含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环和含有1-2个独立选自O、N和S的杂原子的五元碳连接杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环在碳上任选地被1-4个选自Q1的取代基取代，其中Q1如下定义；并且Y1选自-CO-,-SO-和-SO2-；P3为C1-4烷基，卤代C2-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C2-4烷氧基，C2-4链烯氧基，卤素或羟基；P4选自下列八组基团1)卤磺酰基，氰基硫基(cyanosulphanyl)；2)-X1-R5，其中X1为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2O-,-NR6-,-N+O-R6-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR7-,-NR8CO-,-OCONR9-,-CONR10SO2-,-NR11SO2-,-CH2-, -NR12COO-,-CSNR13,-NR14CS-,-NR15CSNR16-,NR17CONR18-或-NR19CONR20SO2-(其中R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基可以任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基团取代)，并且R5选自氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基和C2-6炔基，而且其中的C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基或C2-6炔基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基的基团取代，但条件是P4不能为三氟甲硫基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基或C2-4链烯氧基；3)-X1-C1-6烷基-X2-R21，其中X1如上定义，X2为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2O-,-NR22-,-N+O-R22-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR23-,-NR24CO-,-NR25COO-,-SO2NR26-,-NR27SO2-,-CH2-,-SO2NR28CO-,-OCONR29-,-CSNR30-,-NR31CS-,-NR32CSNR33-,-NR34CONR35-,-CONR36SO2-,-NR37CONR38SO2-,-SO2NR39CONR40-或-SO2NR39CNNR40(其中R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基可以任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基团取代)，并且R21为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基的基团取代，或者R21为R41，其中R41为苯基或含有1-4个独立选自O、N和S的杂原子的4-12元杂环基，该杂环基可以是芳族或非芳族的，而且所述苯基或杂环基任选地被1-6个选自Q3的取代基取代，其中Q3如下定义，其条件是P4不能为C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；4)-X1-C2-6链烯基-X2-R21，其中X1、X2和R21如上定义，但条件是P4不为C2-4链烯氧基；5)-X1-C2-6炔基-X2-R21，其中X1、X2和R21如上定义；6)-X1-C3-7环烷基-X2-R21，其中X1、X2和R21如上定义；7)-X1-C1-6烷基C3-7环烷基-X2-R21，其中X1、X2和R21如上定义；和8)-Y2Ar2，其中Y2为X1，而X1则如上定义，并且Ar2选自下述六组基团(ⅰ)苯基，含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环和含有1-2个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环在碳上被1-4个选自Q1和Q2的取代基取代，但至少一个取代基选自Q2，其中Q1和Q2如下定义；(ⅱ)经碳连接的三嗪或含有3-4个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环；其中所述杂芳基环任选地被1-4个选自Q1和Q2的取代基取代，其中Q1和Q2如下定义；(ⅲ)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的4-12元非芳族杂环基，其中所述杂环基任选地被1-6个选自Q3的取代基取代，其中Q3如下定义，条件是当Ar2为氮连接杂环时，Y2不能为-SO2-；(ⅳ)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的五元杂芳基环，该杂芳基环含有至少一个被选自下述基团取代的氮原子C1-6烷基、C1-6链烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、苯甲酰基或苯磺酰基，并且该杂芳基环任选地被1-3个选自Q3的取代基取代，其中Q3如下定义；(ⅴ)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的7-12元碳连接芳族杂环基，其中所述杂环基任选地被1-6个选自Q3的取代基取代，其中Q3如下定义；和(ⅵ)Ar1，条件是当Ar2为Ar1时，则Y2不为-CO-,-SO-或-SO2-；Q1为C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C2-4链烯氧基，氰基，硝基，卤素或三氟甲硫基；Q2选自下列10组基团1)氧(当连接在环碳上时形成氧代基团，而当环氮被氧化时形成N-氧化物)；2)卤代磺酰基，氰基硫基；3)-X3-R5，其中X3为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2O-,-NR42-,-N+O-R42-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR43-,-NR44CO-,-NR45COO-,-SO2NR46-,-NR47SO2-,-CH2-,-SO2NR48CO-,-OCONR49-,-CSNR50-,-NR51CS-,-NR52CSNR53-,-NR54CONR55-,-CONR56SO2-,-NR57CONR58SO2-,-SO2NR57CNNR58-或-SO2NR59CONR60-(其中R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59和R60各自独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基可以任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基团取代)，并且R5如上定义，但条件是Q2不为三氟甲硫基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基或C2-4链烯氧基；4)R41，其中R41如上定义；5)-X3-C1-6烷基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定义，但条件是Q2不为C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；6)-X3-C2-6链烯基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定义，但条件是Q2为C2-4链烯氧基；7)-X3-C2-6炔基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定义8)-X3-C3-7环烷基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定义；9)-X3-C1-6烷基C3-7环烷基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定义；和10)-X3-R41，其中R41和X3如上定义；Q3选自下列四组基团1)氧(当连接在环碳上时形成氧代基团，而当环氮被氧化时形成N-氧化物)；2)氰基，硝基或卤素；3)卤代磺酰基，氰基硫基；和4)-X4-R61，其中X4为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2O-,-NR62-,-N+O-R62-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR63-,-NR64CO-,-NR65COO-,-SO2NR66-,-NR67SO2-,-CH2-,-SO2NR68CO-,-OCONR69-,-CSNR70-,-NR71CS-,-NR72CSNR73-,-NR74CONR75-,-CONR76SO2-,-NR77CONR78SO2-,-SO2NR79CNNR80-或-SO2NR79CONR80-(其中R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79和R80各自独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基可以任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基团取代)，并且R61选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基的基团取代；(c)R1连接在环C中A-B连接基位置的邻位碳上，并且选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、氰基、硝基、卤素、三氟甲硫基和羟基；(d)R1连接在环C中A-B连接基位置的邻位碳原子上，并且选自下列两个基团1)-X5-R81，其中X5为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2O-,-NR82-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR83-,-NR84CO-,-NR85COO-,-SO2NR86-,-NR87SO2-,-CH2-,-SO2NR88CO-,-OCONR89-,-CSNR90-,-NR91CS-,-NR92CSNR93-,-NR94CONR95-,-CONR96SO2-,-NR97CONR98SO2-,-SO2NR99CNNR100-或-SO2NR99CONR100-(其中R82、R83、R84、R85、R86、R87、R88、R89、R90、R91、R92、R93、R94、R95、R96、R97、R98、R99和R100各自独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基可以任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基团取代)，并且R81选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基的基团取代，但条件是R1不为三氟甲硫基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基或C2-4链烯氧基；和2)-X6-R101，其中X6选自直接连键，-CO-,-O-,-OCH2-,-S-,-SO-,-SO2-和-NR102-(其中R102为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基可以任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基团取代)，并且R101为任选被1-4个选自氰基、硝基、三氟甲硫基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、卤素、羟基和氨基的取代基取代的苯基；n为1或2；(e)R2和R3独立地为任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的C1-3烷基，其中k为所述C1-3烷基中的碳原子数，但条件是R2和R3不同时为甲基；或者R2和R3与它们所键连的碳原子一起形成任选被1至2m-2个氟原子取代的3-5元环烷基环，其中m为所述环的碳原子数；(f)R2和R3都为甲基，或者R2与R3之一为氢或卤素，而另一个为卤素或任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的C1-3烷基，其中k为所述C1-3烷基中的碳原子数，条件是当R2或R3为卤素时，R4不为羟基，以及当R2或R3为氢时，R4不为氢；(g)A-B选自-NHCO-、-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2-、反式-1,2-亚乙烯基和亚乙炔基；(h)A-B为-NHCS-或-COCH2-；(i)R4为羟基；
(j)R4为氢，卤素，氨基或甲基；但不包括其中环C选自(a)和R1仅选自(c)以及R2和R3选自(e)和A-B选自(g)且R4选自(ⅰ)的化合物和其盐。
有利的是Q1为C1-2烷基，卤代C1-2烷基，C1-2烷氧基，氰基或卤素。
在本发明的一个实施方案中，Ar1为苯基或4-吡啶基，并且它们如上所述是任选取代的。
在本发明的另一个实施方案中，Ar1为苯基，并且如上所述是任选取代的。
优选Y1为-SO2-或-SO-，更优选-SO2-。
X1宜为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR6-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR7-,-NR8CO-,-OCONR9-,-CONR10SO2-,-NR11SO2-,-CH2-,-NR12COO-,-CSNR13-,-NR14CS-,-NR15CSNR16-,NR17CONR18-或-NR19CONR20SO2-(其中R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X1优选为-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR6-,-COO-,-CONR7-,-NR8CO-,-NR11SO2-,-CH2-和-NR12COO-(其中R6、R7、R8、R11和R12各自独立地为氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X1更优选-SO-和-SO2-。
R5宜选自氢，C1-4烷基，C3-7环烷基，C2-4链烯基和C2-4炔基，这些C1-4烷基、C3-7环烷基、C2-4链烯基或C2-4炔基如上所述是任选取代的。
优选R5选自氢，C1-4烷基和C3-7环烷基，并且这些C1-4烷基或C3-7环烷基如上所述是任选取代的。
X2宜为-O-,-NR22-,-S-,-SO-和-SO2-,(其中R22为氢或C1-4烷基)。
优选X2为-O-,-NR22-,-S-,-SO-和-SO2-,(其中R22为氢或C1-2烷基)。
更优选X2为-O-和-NR22-(其中R22为氢或C1-2烷基)。
X4适宜为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR62-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR63-,-NR64CO-,-NR65COO-,-SO2NR66-,-NR67SO2-,-CH2-,-SO2NR68CO-,-OCONR69-,-CSNR70-,-NR71CS-,-NR72CSNR73-,-NR74CONR75-,-CONR76SO2-,-NR77CONR78SO2-和-SO2NR79CONR80-(其中R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79和R80各自独立地为氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选X4为-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR62-,-COO-,-CONR63,-NR64CO-和-NR67SO2-(其中R62、R63、R64和R67各自独立地为氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更优选X4为-O-、-S-、-SO-和-SO2-。
在本发明的另一方案中,更优选X4为-O-,-S-,-SO-,-CONR63-和-SO2-。
R61宜选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基，这些C1-4烷基、C3-7环烷基、C2-4链烯基或C2-4炔基如上所述是任选取代的。
优选R61选自氢、C1-4烷基和C3-7环烷基，这些C1-4烷基或C3-7环烷基如上所述是任选取代的。
较有利的是Q3选自下列三组基团(ⅰ)氧(当连接在环碳上时形成氧代基团，而当环氮被氧化时形成N-氧化物)；(ⅱ)氰基，硝基或卤素；和(ⅲ)-X4-R61，其中X4和R61如上定义。
R41宜为苯基，含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的5-6元杂芳环或含有1-2个独立选自O、N和S杂原子的5-7元非芳族杂环基，这些苯基、杂芳环或非芳族杂环基如上所述是任选取代的。
R21宜为氢或C1-4烷基。
X3宜为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR42-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR43,-NR44CO-,-NR45COO-,-SO2NR46,-NR47SO2-,-CH2-,-SO2NR48CO-,-OCONR49-,-CSNR50-,-NR51CS-,-NR52CSNR53-,-NR54CONR55-,-CONR56SO2-，-NR57CONR58SO2-或-SO2NR59CONR60-(其中R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59和R60各自独立地为氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选X3为-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR42-,-COO-,-CONR43-,-NR44CO-,-SO2NR46-,-NR47SO2-,-SO2NR48CO-或-CONR56SO2-(其中R42、R43、R44、R46、R47、R48和R56各自独立地为氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
较有利的是Q2选自下列七组基团1)氧(当连接在环碳上时形成氧代基团，而当环氮被氧化时形成N-氧化物)；2)卤代磺酰基，氰基硫基；3)-X3-R5，其中X3和R5如上定义，但条件是Q2不为三氟甲硫基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基或C2-4链烯氧基；4)R41，其中R41如上定义；5)-X3-C1-4烷基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定义；6)-X3-C3-7环烷基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定义；和7)-X3-R41，其中R41和X3如上定义。
优选Q2为-X3-R5，其中X3和R5如上定义，但条件是Q2不为三氟甲硫基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基或C2-4链烯氧基.
Ar2宜选自下列两组基团1)苯基，含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环和含有1-2个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环在碳上被1-4个选自Q1和Q2的取代基取代，但至少一个取代基选自Q2，其中Q1和Q2如下定义；和2)Ar1，条件是当Ar2为Ar1时，则Y2不为-CO-,-SO-或-SO2-。
优选Ar2为被一个选自Q2的取代基取代的苯基。
P4宜选自下列五组基团1)卤磺酰基，氰基硫基；2)-X1-R5，其中X1和R5如上定义，但条件是P4不能为三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基或C2-4链烯氧基；3)-X1-C1-4烷基-X2-R21，其中X1、X2和R21如上定义；4)-X1-C3-7环烷基-X2-R21，其中X1、X2和R21如上定义；和5)-Y2Ar2，其中Y2和Ar2如上定义。
优选P4选自下列三组基团1)卤代磺酰基，氰基硫基；2)-X1-R5，其中X1和R5如上定义，但条件是P4不能为三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基或C2-4链烯氧基；和3)-Y2Ar2，其中Y2和Ar2如上定义。
R101宜为任选被1-4个选自氰基、硝基、三氟甲硫基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、卤素、羟基和氨基。
X6宜选自直接连键、-CO-、-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-和-NR102-(其中R102为氢或C1-2烷基)。
R81宜选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基，这些C1-4烷基、C3-7环烷基、C2-4链烯基或C2-4炔基如上所述是任选取代的。
优选R81选自氢、C1-4烷基和C3-7环烷基，并且所述C1-4烷基和C3- 7环烷基如上所述是任选取代的。
X5宜为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR82-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR83-,-NR84CO-,-NR85COO-,-SO2NR86-,-NR87SO2-,-CH2-,-SO2NR88CO-,-OCONR89-,-CSNR90-,-NR91CS-,-NR92CSNR93-,-NR94CONR95-,-CONR96SO2-,-NR87CONR98SO2-或-SOxNR99CONR100-(其中R82、R83、R84、R85、R86、R87、R88、R89、R90、R91、R92、R93、R94、R95、R96、R97、R98、R99和R100各自独立地为氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选X5为直接连键,-O-,-NR82-,-CO-,-COO-,-CONR83-,-NR84CO-,-NR87SO2-(其中R82、R83、R84和R87各自独立地为氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
(c)组中的R1宜为C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，氰基，硝基，卤素和羟基。
(c)组中的R1优选为C1-2烷基，C1-2烷氧基，氰基，硝基，卤素和羟基。
(c)组中的R1更优选为甲基，甲氧基，硝基，氟，氯，溴和羟基。
(c)组中的R1尤为甲氧基，硝基，氟，氯，溴和羟基。
在本发明的一个方案中，优选R1选自卤素，硝基，C1-4烷基，C1- 4烷氧基，C2-4链烯基，C2-4炔基和氢。
在本发明的另一个方案中，优选R1选自C1-4烷氧基，卤素，硝基，或者R1为-X5-R81，其中X5为直接连键，-NH-,-NHCO-,-SO-,-SO2-,-NHSO2-，且R81为H,C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，或者R1为-X6-R101，其中X6为-CO-和R101为卤代苯基。
在本发明的再一个方案中，优选R1选自氟和氯。
在本发明的另一个方案中，优选R1不为氢。
优选n为1。
(g)组中A-B优选为NHCO。
(a)组中的的环C宜为苯基或碳连接吡啶基，其中该苯基或吡啶基如上所述是取代的。
(a)组中的环C更宜为苯基或碳连接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B连接基位置的对位碳上被选自氰基、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲硫基和基团P2的基团取代(其中A-B和P2如上定义)。
(a)组中的环C优选为苯基或碳连接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B连接基位置的对位碳上被选自氰基、三氟甲基、硝基和基团P2的基团取代(其中A-B和P2如上定义)。
(a)组中的环C更优选为苯基或碳连接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B连接基位置的对位碳上被基团P2取代(其中A-B和P2如上定义)。
(a)组中的环C特别为如上所述取代的苯基。
(a)组中的环C更特别为在A-B连接基位置的对位碳上被基团P2取代的苯基(其中A-B和P2如上定义)。
(b)组中的环C宜为(ⅰ)苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基除(R1)n取代基外是未取代的，并且其中的R1和n如上定义；(ⅱ)在A-B连接基的对位环碳上任选地被1个选自P1、P2、P3和P4的取代基取代的碳连接三嗪，其中A-B、P1、P2、P3和P4如上定义；(ⅲ)含有1-3个氮原子、且其中一个或多个环氮原子被氧化成N-氧化物的六元碳连接杂芳基，该杂芳基在A-B连接基的对位上任选地被1个选自P1、P2、P3和P4的取代基取代，其中A-B、P1、P2、P3和P4如上定义；(ⅳ)苯基或碳连接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B连接基的对位上被1个选自P3和P4的取代基取代，其中A-B、P3和P4如上定义；和(ⅴ)苯基或碳连接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B连接基的间位或对位被2-3个选自P1、P2、P3和P4的取代基取代，条件是如果一个或多个取代基为P1或P2，则至少一个其它取代基为P4，其中A-B、P1、P2、P3和P4如上定义。
(b)组中的环C更宜为(ⅰ)苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基除(R1)n取代基外是未取代的，并且其中的R1和n如上定义；(ⅱ)含有1-3个氮原子、且其中一个或多个环氮原子被氧化成N-氧化物的六元碳连接杂芳基，该杂芳基在A-B连接基的对位上任选地被1个选自P1、P2、P3和P4的取代基取代，其中A-B、P1、P2、P3和P4如上定义；和(ⅲ)苯基或碳连接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B连接基的对位上被1个选自P3和P4的取代基取代，其中A-B、P3和P4如上定义。
(b)组中的环C优选为(ⅰ)苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基除(R1)n取代基外是未取代的，并且其中的R1和n如上定义；和(ⅱ)苯基或碳连接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B连接基的对位上被1个选自P3和P4的取代基取代，其中A-B、P3和P4如上定义。
(b)组中的环C更优选为(ⅰ)苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基除(R1)n取代基外是未取代的，其中的R1和n如上定义；(ⅱ)苯基或碳连接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B连接基的对位上被-Y2Ar2取代，其中A-B、Y2和Ar2如上定义。
(b)组的中环C特别为苯基，其中所述苯基在A-B连接基的对位上被-Y2Ar2取代，其中A-B、Y2和Ar2如上定义。
在本发明的再一个方面中，优选环C为被一个选自P4的基团取代的苯基，其中P4如上定义。
更优选环C为在A-B的对位上被选自如下的基团取代的苯基1)-X1-R5，其中X1为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR6-或-CONR7-(其中R6和R7各自独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基或C1-6烷氧基的基团取代)，并且R5选自氢和C1-6烷基，该C1-6烷基任选地被一个或多个选自羟基和C1-6烷氧基以及羟基C1-6烷基的基团取代，条件是-X1-R5不能为羟基，C1-4烷基或C1-4烷氧基；2)-X1-C1-6烷基-X2-R21，其中X1为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR6-或-CONR7-(其中R6和R7各自独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基或C1-6烷氧基的基团取代)，X2为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR22-或-CONR23-(其中R22和R23各自独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基或C1-6烷氧基的基团取代)，并且R21为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基任选地被一个或多个选自羟基或C1-6烷氧基的基团取代，或者R21为R41，其中R41如上定义，条件是-X1-C1-6烷基-X2-R21不能为C1-4烷基或C1-4烷氧基；3)-Y2Ar2，其中Y2为X1，所述X1为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR6-或-CONR7-(其中R6和R7各自独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基或C1-6烷氧基的基团取代)，并且Ar2如上定义。
有利的是，当选自(e)组时，R2和R3独立地为任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的C1-3烷基，其中k为所述C1-3烷基的碳原子数，条件是R2和R3不同时为甲基；或者R2和R3与它们所键连的碳原子一起形成任选被1-4个氟原子取代的环丙烷。
优选的是，当选自(e)组时，R2与R3独立地为任选被1-2k+1个氟原子取代的C1-3烷基，其中k为所述C1-3烷基的碳原子数，条件是R2和R3不同时为甲基；或者R2和R3与它们所键连的碳原子一起形成任选被1-4个氟原子取代的环丙烷环。
更优选的是，当选自(e)组时，R2和R3独立地为甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基以及全氟乙基，条件是R2和R3不同时为甲基；或者R2和R3与它们所键连的碳原子一起形成任选被1-4个氟原子取代的环丙烷环。
特别是，当选自(e)组时，R2和R3独立地为甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基，条件是R2和R3不同时为甲基；或者R2和R3与它们所键连的碳原子一起形成任选被1-4个氟原子取代的环丙烷环。
有利的是，当选自(f)组时，R2和R3均为甲基，或者R2与R3之一为氢或卤素，而另一个为卤素或任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的C1-3烷基，其中k为所述C1-3烷基中的碳原子数，条件是当R2或R3为卤素时，R4不为羟基，以及当R2或R3为氢时，R4不为氢。
更有利的是，当选自(f)组时，R2和R3均为甲基，或R2和R3之一为氢或氯并且另一个为氯或甲基，条件是R2或R3均为氯，R4不是羟基条件是当R2或R3均为羟基时，R4不为羟基。
当优选(f)组时，R2和R3均为甲基或均为氯条件是当R2和R3均为氯R4不为羟基。
更优选的是，当选自(f)组时，R2和R3均为甲基。
当选自(j)组时，优选R4为氢。
如果合适的话，式(Ⅰ)化合物的优选立体化学通常为R-构型。
优选R1选自如上定义的(c)组。
优选A-B选自如上定义的(g)组。
优选R4选自如上定义的(i)组。
在本发明的另一方案中，优选R4为羟基，氢或甲基。
环C宜选自组(a)中的下述基团在A-B连接基位置的对位上被-Y1Ar1取代的苯基，其中Y1为-SO-或-SO2-和Ar1为苯基或3-吡啶基，且所述苯基或3-吡啶基如上所述是任选取代的；或选自组(b)中的下述基团(ⅰ)除(R1)n取代基外的未取代苯基，其中R1和n如上定义；和(ⅱ)在A-B连接基的对位上被1个选自P3和P4的取代基取代的苯基，其中P3和P4如上定义。
环C更宜选自组(a)中的下述基团在A-B连接基位置的对位上被-Y1Ar1取代的苯基，其中Y1为-SO-或-SO2-和Ar1为苯基或3-吡啶基，且所述苯基或3-吡啶基如上所述是任选取代的；或选自组(b)中的下述基团(ⅰ)除(R1)n取代基外的未取代苯基，其中R1和n如上定义；和(ⅱ)在A-B连接基的对位上被1个选自卤素和P4的取代基取代的苯基，其中P4选自下列三组基团1)卤代磺酰基，氰基硫基；2)-X1-R5，其中X1和R5如上定义，但条件是P4不为三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基或C2-4链烯氧基；和3)-Y2Ar2，其中Y2和Ar2如上定义。
优选环C选自组(a)中的下述基团在A-B连接基位置的对位上被-Y1Ar1取代的苯基，其中Y1为-SO-或-SO2-和Ar1为苯基或3-吡啶基，且所述苯基或3-吡啶基如上所述是任选取代的；或选自组(b)中的下述基团(ⅰ)除(R1)n取代基外的未取代苯基，其中R1和n如上定义；和(ⅱ)在A-B连接基的对位上被1个选自卤素和P4的取代基取代的苯基，其中P4选自下列三个基团1)卤代磺酰基；2)-X1-R5，其中X1和R5如上定义，但条件是P4不为三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基或C2-4链烯氧基；和3)-Y2Ar2，其中(ⅰ)Ar2为苯基或3-吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在碳上被1-4个选自Q1和Q2的取代基取代，并且至少一个取代基选自Q2，其中Q1和Q2如上定义，并且Y2为-S-,-SO-,-SO2-或-CONR7-，其中R7为氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；或(ⅱ)Ar2为苯基或3-吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在碳上被1-4个选自Q1的取代基取代，其中Q1如上定义，并且Y2为-S-或-CONR7-，其中R7为氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基。
优选R2和R3选自组(e)中的下述基团R2和R3独立地为甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基，条件是R2和R3不同时为甲基；或者R2和R3选自组(f)中的下述基团R2和R3都为甲基。
更优选R2与R3之一为三氟甲基，而另一个为甲基，或者R2和R3都为甲基。
在本发明的一个方案中，优选R2和R3独立地为任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的Ck烷基，其中k为1-3，或者R2和R3与它们所键连的碳原子一起形成3-元环烷基环。
在本发明的另一方案中，优选R2和R3独立地为任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的Ck烷基，其中k为1-3。
本发明的再一方面提供了可用作药物的上述式(Ⅰ)化合物及其盐，以及式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的体内可分解前药和所述化合物或所述前药的可药用盐；但不包括下列化合物2-羟基-N-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺；2-羟基-N-(2-甲基苯基)-2-甲基丙酰胺；2-羟基-N-(2-甲基苯基)丙酰胺，N-(2,4-二甲基苯基)-2-羟基丙酰胺；N-(2,5-二甲基苯基)-2-羟基丙酰胺；N-(2,6-二甲基苯基)-2-羟基丙酰胺；N-(2-氯苯基)-2-羟基丙酰胺；2-羟基-N-(2-甲氧基苯基)丙酰胺；N-(2,5-二甲氧基苯基)-2-羟基丙酰胺；N-(2-乙氧基苯基)-2-羟基丙酰胺；N-(2,5-二甲氧基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；N-(2-乙氧基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；3-氯-N-(2,5-二氯苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；3-氯-N-(2,4-二氯苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；N-(2,3-二氯-5-硝基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；2-羟基-2-甲基-N-(2,3,4-三氯苯基)丙酰胺；1-(2,5-二羟基苯基)-3-羟基-3-甲基丁-1-烯；1-(2,4-二氯苯基)-3-羟基-4,4,4-三氟-3-三氟甲基丁-1-烯；2-羟基-N-(5-甲氧基羰基-2-甲基苯基)-2-甲基丙酰胺；1-(2,6-二甲氧基苯氧基)-2-异丙基丙-2-醇；1-(2,6-二甲氧基苯氧基)-2-甲基戊-2-醇；1-(2,6-二甲氧基苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；1-(2,5-二甲氧基苯氧基)-2-甲基戊-2-醇；1-(2,4-二甲氧基苯氧基)-2-甲基戊-2-醇；1-(2,3-二甲氧基苯氧基)-2-甲基戊-2-醇；1-(2,6-二甲氧基苯氧基)-2-乙基丁-2-醇；2-乙基-1-(2-甲基苯氧基)丁-2-醇；1-(2-[2-乙基-2-羟基丁氧基]苯氧基)-2-乙基丁-2-醇；2-乙基-1-(2-甲氧基苯氧基)丁-2-醇；1-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁-2-醇和2-乙基-1-(2-甲氧基苯氧基)戊-2-醇。
本发明的又一方面提供了如上定义的式(Ⅰ)化合物及其盐；和所述式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的体内可分解前药；以及所述化合物或所述前药的可药用盐，条件是(ⅰ)环C在A-B连接基的对位上带有非氢的基团；(ⅱ)当A-B为-COCH2-、-SCH2-、-OCH2-、反式-1,2-亚乙烯基或亚乙炔基时，环C中A-B连接基的邻位不与氧原子相连；(ⅲ)当A-B为亚乙炔基时，环C中A-B连接基的两个邻位不与氟原子相连；(ⅳ)当A-B为反式-1,2-亚乙烯基时，环C中A-B连接基的两个邻位上不带有甲基，以及A-B连接基的对位上不带有甲酰基；(ⅴ)当A-B为-COCH2-时，环C中A-B连接基的两个邻位不连有甲基；(ⅵ)当A-B为-OCH2-时，环C中A-B连接基的两个邻位不与氯原子连接，并且A-B连接基的两个邻位也不连有含氮基团；(ⅶ)当A-B为-NHCH2-时，环C中A-B连接基的邻位和对位不连有两个含氮基团以及A-B连接基的间位和对位不连有两个甲基；和(ⅷ)当A-B为-SCH2-时，环C中A-B连接基邻位上的氨基和A-B连接基的对位上的含氮基团不同时存在；并且不包括下列化合物N-(4-氯-2-硝基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；N-(4,5-二氯-2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；N-(4-氯-2-苯甲酰基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；N-(2,4-二甲基苯基)-2-羟基丙酰胺；3-氯-N-(2,4-二氯苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；2-羟基-2-甲基-N-(2,3,4-三氯苯基)丙酰胺；1-(2,4-二氯苯基)-3-羟基-4,4,4-三氟-3-三氟甲基丁-1-烯；1-(4-溴-2-氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁-1-炔；1-(2-氟-4-戊-1-烯基苯基)-3-羟基-3-甲基丁-1-炔；1-(4-[3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基]-2-苯基苯基)-3-羟基-3-甲基丁-1-炔；1-(2-氟-4-戊氧基苯基)-3-羟基-3-甲基丁-1-炔；1-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-3-羟基-3-甲基丁-1-炔；1-(2,5-二甲基-4-[3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基]苯基)-3-羟基-3-甲基丁-1-炔；1-(2,4-二[3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基]苯基)-3-羟基-3-甲基丁-1-炔；3-羟基-3-甲基-1-(2,4,5-三[3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基]苯基)丁-1-炔；3-羟基-3-甲基-1-(2,3,4,5-四[3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基]苯基)丁-1-炔和3-羟基-3-甲基-1-(2,3,4,5,6-五[3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基]苯基)丁-1-炔。
本发明的再一方面提供了如上定义的式(Ⅰ)化合物及其盐，其中A-B为-NHCO-，且条件是环C中A-B连接基的对位连接有非氢基团，并且不包括下列化合物N-(4-氯-2-硝基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；N-(4,5-二氯-2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；N-(4-氯-2-苯甲酰基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；N-(2,4-二甲基苯基)-2-羟基丙酰胺；3-氯-N-(2,4-二氯苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺和2-羟基-2-甲基-N-(2,3,4-三氯苯基)-丙酰胺；以及所述式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的体内可分解前药；和所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明的再一方面提供了式(Ⅰ)化合物及其盐、所述式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的体内可分解前药、以及所述化合物或所述前药的可药用盐在制备用于增强温血动物如人体内PDH活性的药物中的应用；
其中环C如(a)或(b)中所定义；R1如(c)或(d)中所定义；n为1或2；R2和R3如(e)或(f)中所定义；A-B如(g)和(h)中所定义，和R4如(i)或(j)中所定义，其中(a)环C为苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基；其中所述苯基或杂芳基在A-B连接基位置的一个或两个间位碳上或在A-B连接基位置的对位碳上被P1或P2取代(其中P1和P2如下定义)，并且进一步地，其中所述苯基或杂芳基在任何剩余的间位或对位碳上任选地被P1或P3取代，(其中P1和P3如下定义)；(b)环C选自下列五组基团(ⅰ)苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基，其中所述苯基或杂芳基除(R1)n取代基外是未取代的，其中R1和n如下文定义；(ⅱ)在A-B连接基的间位或对位环碳上任选地被1个选自P1、P2、P3和P4的取代基取代的碳连接三嗪，其中P1、P2、P3和P4如下定义；(ⅲ)含有1-3个氮原子、并且其中的一个或多个环氮原子氧化形成N-氧化物的6元碳连接杂芳基，该杂芳基在A-B连接基的间位或对位上任选地被1-3个选自P1、P2、P3和P4的取代基取代，其中P1、P2、P3和P4如下定义；(ⅳ)苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基，其中所述苯基或杂芳基在A-B连接基的间位或对位上被1个选自P3和P4的取代基取代，其中P3和P4如下定义；和(ⅴ)苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基，其中所述苯基或杂芳基在A-B连接基的间位或对位的任何位置上被2-3个选自P1、P2、P3和P4的取代基取代，条件是如果一个或多个取代基为P1或P2，则至少一个其它取代基为P4，其中P1、P2、P3和P4如下定义；P1为氰基，三氟甲基，硝基，三氟甲氧基或三氟甲硫基；P2为-Y1Ar1，其中Ar1选自苯基、含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环和含有1-2个独立选自O、N和S的杂原子的五元碳连接杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环在碳上任选地被1-4个选自Q1的取代基取代，其中Q1如下定义；并且Y1选自-CO-,-SO-和-SO2-；P3为C1-4烷基，卤代C2-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C2-4烷氧基，C2-4链烯氧基，卤素或羟基；P4选自下列五组基团1)卤磺酰基，氰基硫基；2)-X1-R5，其中X1为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR6-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR7-,-NR8CO-,-OCONR9-,-CONR10SO2-,-NR11SO2-,-CH2-,-NR12COO-,-CSNR13-,-NR14CS-,-NR15CSNR16-,NR17CONR18-或-NR19CONR20SO2-(其中R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R5选自氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基和C2-6炔基，而且其中的C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基或C2-6炔基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基的基团取代，条件是P4不能为三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基或C2-4链烯氧基；3)-X1-C1-6烷基-X2-R21，其中X1如上定义，X2为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR22-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR23-,-NR24CO-,-NR25COO-,-SO2NR26-,-NR27SO2-,-CH2-,-SO2NR28CO-,-OCONR29-,-CSNR30-,-NR31CS-,-NR32CSNR33-,-NR34CONR35-,-CONR36SO2-,-NR37CONR38SO2-或-SO2NR39CONR40-(其中R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地为氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R21为氢或C1-4烷基或R41，其中R41为苯基或含有1-4个独立选自O、N和S的杂原子的4-12元杂环基，该杂环基可以是芳族或非芳族的，而且所述苯基或杂环基任选地被1-6个选自Q3的取代基取代，其中Q3如下定义；4)-X1-C3-7环烷基-X2-R21，其中X1、X2和R21如上定义；和5)-Y2Ar2，其中Y2为X1，而X1则如上定义，并且Ar2选自下述四组基团(ⅰ)苯基，含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环和含有1-2个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环在碳上被1-4个选自Q1和Q2的取代基取代，但至少一个取代基选自Q2，其中Q1和Q2如下定义；(ⅱ)经碳连接的三嗪或含有3-4个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环；其中所述杂芳基环任选地被1-4个选自Q1和Q2的取代基取代，其中Q1和Q2如下定义；(ⅲ)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的4-12元非芳族杂环基，其中所述杂环基任选地被1-6个选自Q3的取代基取代，其中Q3如下定义，条件是当Ar2为氮连接杂环时，Y2不能为-SO2-；和(ⅳ)Ar1，条件是当Ar2为Ar1时，则Y2不为-CO-,-SO-或-SO2-；Q1为C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C2-4链烯氧基，氰基，硝基，卤素或三氟甲硫基；Q2选自下列七组基团1)氧(当连接在环碳上时形成氧代基团，而当环氮被氧化时形成N-氧化物)；2)卤代磺酰基，氰基硫基；3)-X3-R5，其中X3为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR42-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR43-,-NR44CO-,-NR45COO-,-SO2NR46-,-NR47SO2-,-CH2-,-SO2NR48CO-,-OCONR49-,-CSNR50-,-NR51CS-,-NR52CSNR53-,-NR54CONR55-,-CONR56SO2-,-NR57CONR58SO2-或-SO2NR59CONR60-(其中R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59和R60各自独立地为氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R5如上定义，但条件是Q2不为三氟甲硫基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基或C2-4链烯氧基；4)R41，其中R41如上定义；5)-X3-C1-6烷基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定义；6)-X3-C3-7环烷基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定义；和7)-X3-R41，其中R41和X3如上定义；Q3选自下列四组基团1)氧(当连接在环碳上时形成氧代基团，而当环氮被氧化时形成N-氧化物)；2)氰基，硝基或卤素；3)卤代磺酰基，氰基硫基；和4)-X4-R61，其中X4为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR62-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR63-,-NR64CO-,-NR65COO-,-SO2NR66-,-NR67SO2-,-CH2-,-SO2NR68CO-,-OCONR69-,-CSNR70-,-NR71CS-,-NR72CSNR73-,-NR74CONR75-,-CONR76SO2-,-NR77CONR78SO2-，或-SO2NR79CONR80-(其中R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79和R80各自独立地为氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基的基团取代)，并且R61选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基，这些C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基的基团取代；(c)R1连接在环C中A-B连接基位置的邻位碳上，并且选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、氰基、硝基、卤素、三氟甲硫基和羟基；(d)R1连接在环C中A-B连接基位置的邻位环碳原子上，并且选自下列两个基团1)-X5-R81，其中X5为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR82-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR83-,-NR84CO-,-NR85COO-,-SO2NR86-,-NR87SO2-,-CH2-,-SO2NR88CO-,-OCONR89-,-CSNR90-,-NR91CS-,-NR92CSNR93-,-NR94CONR95-,-CONR96SO2-,-NR97CONR98SO2-或-SO2NR99CONR100-(其中R82、R83、R84、R85、R86、R87、R88、R89、R90、R91、R92、R93、R94、R95、R96、R97、R98、R99和R100各自独立地为氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R81选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基，这些C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基的基团取代，条件是R1不为三氟甲硫基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基或C2-4链烯氧基；和2)-X6-R101，其中X6选自直接连键，-CO-,-O-,-OCH2-,-S-,-SO-,-SO2-和-NR102-(其中R102为氢或C1-4烷基)，并且R101为任选被1-4个选自氰基、硝基、三氟甲硫基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、卤素、羟基和氨基的取代基取代的苯基；n为1或2；(e)R2和R3独立地为任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的C1-3烷基，其中k为所述C1-3烷基中的碳原子数，条件是R2和R3不同时为甲基；或者R2和R3与它们所键连的碳原子一起形成任选被1至2m-2个氟原子取代的3-5元环烷基环，其中m为所述环的碳原子数；(f)R2和R3都为甲基，或者R2与R3之一为氢或卤素，而另一个为卤素或任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的C1-3烷基，其中k为所述C1-3烷基中的碳原子数，条件是当R2或R3为卤素时，R4不为羟基，以及当R2或R3为氢时，R4不为氢；(g)A-B选自-NHCO-、-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2-、反式-1,2-亚乙烯基和亚乙炔基；(h)A-B为-NHCS-或-COCH2-；(i)R4为羟基；(j)R4为氢，卤素，或甲基；但不包括其中环C选自(a)和R1仅选自(c)以及R2和R3选自(e)和A-B选自(g)且R4选自(i)的化合物和其盐。
本发明又一方面提供了式(Ⅰ′)化合物及其盐、所述式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的体内可裂解前药以及所述化合物或所述前药的可药用盐
其中n为1或2；Ra为氯，氟，溴，硝基或甲氧基；Rb为任选被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基或C1-6烷氧基的基团取代的C1-6烷基，或者Rb为苯基，含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环或含有1-3个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环被一个或多个选自ⅰ)-ⅲ)组的基团取代，并且任选地被选自ⅳ)组的基团进一步取代ⅰ)-Xa-Rc，其中Xa为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NRd-或-CONRe-(其中Rd和Re各自独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基任选地被一个或多个选自羟基或C1-4烷氧基的基团取代)，并且Rc选自氢或C1-6烷基，该C1-6烷基任选地被一个或多个羟基或C1-4烷氧基取代，但条件是-Xa-Rc不能为C1-4烷基或C1-4烷氧基；ⅱ)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的4-12元杂环基，该杂环基可以是芳族或非芳族的，并且任选地被一个或多个选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基或氰基的基团取代；ⅲ)-Xa-C1-6烷基-Xb-Rc，其中Xa和Rc如上定义，且Xb为-S-,-SO-或-SO2-；ⅳ)氰基，羟基，卤素，C1-4烷氧基，C1-4烷基；和其盐；对式(Ⅰ′)化合物而言，优选的基团如下优选Ra为氯或氟。
更优选Ra为氯。
优选Rb为任选被一个或多个羟基取代的C1-4烷基，或者Rb为苯基、含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环或含有1-2个杂原子的五元碳连接杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环被一个或多个选自ⅰ)-ⅲ)组的基团取代ⅰ)-Xa-Rc，其中Xa为-SO-,-SO2-,-NRd-或-CONRe-(其中Rd和Re各自独立地为氢或C1-4烷基)，并且Rc选自氢或C1-6烷基，该C1-6烷基任选地被一个或多个羟基取代；ⅱ)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的4-12元杂环基，该杂芳基可以是芳族或非芳族的；ⅲ)-Xa-C1-6烷基-Xb-Rc，其中Xa和Rc如上定义，且Xb为-S-。
更优选Rb为任选被羟基取代的C1-4烷基，或者Rb为苯基，其中所述苯基被一个选自ⅰ)-ⅲ)组的基团取代ⅰ)-Xa-Rc，其中Xa为-SO-,-SO2-,-NRd-或-CONRe-(其中Rd和Re各自独立地为氢或C1-4烷基)，并且Rc选自氢或C1-6烷基，该C1-6烷基任选地被一个或多个羟基取代；ⅱ)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的4-12元杂环基，该杂环基可以是芳族或非芳族的；ⅲ)-Xa-C1-6烷基-Xb-Rc，其中Xa和Rc如上定义，且Xb为-S-。
Rb尤为乙基，2-羟基乙基，4-N,N-二甲基氨基甲酰基苯基，4-(2-羟基乙基氨基)苯基，4-甲基亚硫酰基苯基，4-甲磺酰基苯基，4-氨基苯基，4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基和4-(2-甲硫基乙基氨基)苯基。
在本发明的一个方案中，优选n为1。
在本发明的另一个方案中，优选n为2。
在本发明的一个方案中，优选基团Rb-S(O)n-位于-NH-C(O)-基团的对位。
在本发明的另一个方案中，优选基团Rb-S(O)n-位于-NH-C(O)-基团的间位。
优选式(Ⅰ′)的叔中心-C(OH)(CF3)(Me)具有R立体化学。
优选的式(Ⅰ)或(Ⅰ′)化合物为实施例14、43、63、71、74、87、128、144、215和355的化合物及其盐；和所述式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的体内可分解前药；以及所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明的化合物包括N-(2,6-二甲基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-氰基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-2-氯-4-[(2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰氨基]苯基-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-2-硝基-4-[(2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰氨基]苯基-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-[2-(4-氯苯甲酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-[2-羧基-4-(苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(4-溴-2-氯苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2,4-二氯苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-氯苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-氟苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(联苯-2-基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-乙酰基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-碘代苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-溴代苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；2-羟基-2-甲基-N-[2-(苯磺酰基)苯基]-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-羟基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-(4-溴-2,6-二氯苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-[2-氯-4-(苯硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(S)-N-[2-氯-4-(苯硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-[2-氟-4-(苯硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-(4-溴-2-甲基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯基]-2-羟基丙酰胺；N-(2-氟-4-碘代苯基)-2-羟基丙酰胺；N-{4-[(苄氧基羰基)氨基]-2-氟苯基}-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-[2-(羟甲基)-4-碘代苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(4-苄基-2-甲基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-氨基甲酰基-4-碘代苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(4-碘-2-甲氧基羰基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(4-碘-2-硝基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-溴-4-甲氧基羰基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(4-溴-2-甲基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-[2-氯-4-(苯甲酰基氨基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺；N-2-氯-4-[(苯磺酰基)氨基]苯基-2-羟基-2-甲基丙酰胺；N-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；2-羟基-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2,3-二甲基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(4-氯-2-苯甲酰基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(4-氯-2-甲基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-[4-氯-2-(2-氯苯甲酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-氯-4-甲磺酰基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-氯-4-氟磺酰基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2,4-二碘代苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-溴-4-甲基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-溴-4-丁基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-氯-4-氰硫基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-[2-氟-4-(烯丙氧基羰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-[2-氟-4-{N-[(1,3-二乙氧基羰基)丙基]氨基甲酰基}苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(4-氨基-2-氯苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；N-[2-氯-4-(4-氨基苯硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺；和实施例106、108、110-113、149、151、171、173、197及205的化合物；以及它们的盐和所述化合物的药学上可接受的体内可分解酯或硫化物；和所述化合物或其酯或硫醚的可药用盐。
适宜的本发明化合物包括实施例184-186化合物及其盐和所述化合物的药学上可接受的体内可分解酯或硫化物；以及所述化合物或酯或硫化物的可药用盐。
优选的本发明化合物包括实施例15、114、171、172和182的化合物及其盐和所述化合物的药学上可接受的体内可分解酯或硫化物；以及所述化合物或酯或硫化物的可药用盐。
更优选的本发明化合物包括实施例14和87的化合物及其盐和所述化合物的药学上可接受的体内可分解酯或硫化物；以及所述化合物或酯或硫化物的可药用盐。
本发明化合物尤其包括实施例1、2、13、16、54、86、104、212、213和214的化合物及其盐和所述化合物的药学上可接受的体内可分解酯或硫化物；以及所述化合物或酯或硫化物的可药用盐。
在本发明的另一方案中，本发明的优选化合物为实施例1-428中的任一个化合物及其盐；所述式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的体内可分解前药；以及所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明的优选方案涉及本发明化合物或其可药用盐。
本说明书中的术语“烷基”不仅包括直链烷基，而且还包括支链烷基，但对于单独的烷基基团如“丙基”仅特指直链形式。类似的规定也适用于其它类属术语。除另有说明外，术语“烷基”最好指含1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的链。
本说明书中的术语“烷氧基”是指连接有氧原子的上述烷基。
本说明书中的术语“环烷基”是指碳原子的环状非芳族环。
本说明书中的术语“环烷氧基”是指连接有氧原子的上述环烷基。
本说明书中的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘，但另有说明除外。
本说明书中的术语“卤代烷基”包括被一个或多个卤素取代的上述烷基，例如包括三氟甲基。
本说明书中的术语“羟基烷基”包括被一个或多个羟基取代的上述烷基。
在本说明书中，术语“芳基”包括C5-12芳香基，其中如果需要和另有说明外，它可以带有一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基或三氟甲基的取代基(其中的烷基和烷氧基如上定义)。合适的芳基包括苯基和萘基。
术语“芳氧基”是指连接有氧原子的上述芳基。合适的芳氧基包括苯氧基和萘-1-基氧基。
术语“杂芳基”包括含有一个或多个选自O、N和S杂原子的上述芳基。
“含有1-3个氮原子且其中的一个或多个环氮原子氧化形成N-氧化物的六元碳连接杂芳基”的合适基团包括吡啶基-N-氧化物，嘧啶基-N-氧化物和吡嗪基-N-氧化物。
“含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环”的合适基团包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。
“含有1-2个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环”的合适基团包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基和吡吡唑基。
“含有3-4个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环”的合适基团包括噁二唑基、呋咱基、三唑基和噻二唑基。
“含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的5-6元杂芳环”的合适含义包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基和吡唑基、四唑基、咪唑基、噁二唑基、呋咱基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。
“含有1-2个独立选自O、N和S杂原子的5-7元非芳族杂环基”的合适基团包括吗啉代、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、噁唑烷基、噻唑啉基、噁唑啉基、二氢吡喃基和四氢吡喃基。
“含有1-4独立选自O、N和S杂原子的五元杂芳基环”的合适基团包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基。
“含有1-3个杂原子的五元碳连接杂芳基环”的合适基团包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和三唑基。
“含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的7-12元芳族杂环基”的合适基团包括吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、嘌呤基、喹啉基和异喹啉基。
“含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的4-12元芳族或非芳族杂环基”为饱和、部分饱和或不饱和(包括芳香性)的单环或二环，除特别指明外，它可以是经碳或经氮连接的，并且除特别指明外，任何(任选)取代基可以是位于环碳或氮上的取代基(当所述环为含有-NH-部分的环时，取代基则置换氢)，其中-CH2-基团可任选地被-C(O)-置换，环氮原子可任选地带有C1-6烷基，并形成季化合物，或者环氮和/或硫原子可任选地氧化形成N-氧化物或S-氧化物。术语“杂环基”的合适基团实例有吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹啉酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。
“含有1-4独立选自O、N和S杂原子的4-12元非芳族杂环基”如上段所定义，但不包括全芳性化合物。
本说明书中的“非芳族”包括完全饱和环和部分饱和环，但不包括芳香性不饱和环。
术语“杂环”包括含有一个或多个选自O、N和S杂原子的芳族和非芳族环部分。
在本说明书中，除另有说明外，术语“链烯基”包括直链或支链链烯基，但对于单独的链烯基如2-丁烯基则仅仅特指直链形式。除另有说明外，本说明书中的术语“炔基”包括直链和支链炔基，但对于单独的炔基如2-丁炔基则仅仅特指直链形式。
为避免产生疑问，应当理解当X1为例如式-NR8CO-的基团时，是带有R8基团的氮原子与环C连接，羰基则与R5连接，而当X1为例如式-CONR7-的基团时，则是羰基连接于环C上，带有R7基团的氮原子与R5连接。
当X1为-NR11SO2-时，是带有R11的氮原子与环C连接，磺酰基与R6连接。类似的规定适用于同类基团。当X1为-NR6-时，带有R6基团的氮原子与环C和R5连接。当X1为-OCO-时，第一个氧原子与环C连接，羰基与R5连接。当X1为-COO-时，羰基与环C连接，而另外一个氧原子则与R5连接。类似的规定还适用于同类基团。进一步可以理解，当X1代表-NR6-，且R6为C1-3烷氧基C2-3烷基时，是C2-3烷基部分与X1的氮原子连接，类似的规定也适用于其它基团。
当X3为-OCONR49-时，第一个氧与环Ar2和羰基连接，而氮原子则与羰基、R49和R5连接。
当X3为-NR47SO2-时，是氮原子与Ar2、R47和磺酰基相连、并且是磺酰基与R5连接，类似的规定适用于同类基团。
为避免产生疑问，应当理解当基团C5-6烷基带有C1-4烷氧基羰基取代基时，是羰基部分与C5-6烷基连接，并且类似的规定还适用于其它基团。
可以理解，在本发明范围内，式Ⅰ化合物或其盐可能会显示出互变异构现象，而本说明书中的结构图仅表示一种可能的互变形式。因此应当理解，本发明包括能增强PDH活性的任何互变异构体，而不仅仅局限于结构图中所示的一种互变体。本说明书中的结构图仅表示一种可能的互变异构形式，应当理解本说明书包括所示化合物的所有可能的互变异构体，而不仅仅是本文中由图表示的那些形式。
本领域技术人员不难知道，某些式(Ⅰ)化合物包含有不对称取代的碳和/或硫原子，因而它们可以旋光形式和外消旋形式存在和分离。一些化合物可能会显示出多晶现象。因此应当理解，本发明包括任何外消旋、旋光、多晶或立体异构形式，或它们的混合物，这些形式在增强PDH活性方面具有有用的性质。本领域技术人员熟知如何制备这些旋光体(例如，通过重结晶技术拆分外消旋体，由光活性原料合成，手性合成，酶促拆分，(例如WO9738214)，生物转化或采用手性固定相进行色谱分离)，并晓得如何通过下文所述标准试验测定增强PDH活性的效力。
式(Ⅰ)化合物的体内可分解前药包括例如含羧基式(Ⅰ)化合物的体内可水解的酯，比如在人或动物体中能水解形成母体酸的可药用酯，例如与C1-6醇(如甲醇、乙醇、乙二醇、丙醇或丁醇)或与苯酚或苄醇形成的可药用酯，所述苯酚或苄醇如苯酚或苄醇或取代苯酚或苄醇，其中的取代基例如为卤素(如氟或氯)，C1-4烷基(如甲基)或C1-4烷氧基(如甲氧基)的基团。
式(Ⅰ)化合物的体内可分解前药还包括例如含羧基式(Ⅰ)化合物的体内可分解酰胺，比如N-C1-6烷基或N,N-二-C1-6烷基酰胺，如N-甲基、N-乙基、N-丙基，N,N-二-甲基、N-乙基-N-甲基或N,N-二乙基酰胺。
还应当理解，某些式(Ⅰ)化合物及其盐可以以溶剂化物以及非溶剂化物形式存在，如水合物形式。因此应当理解，本发明包括所有这些能增强PDH活性的溶剂化物形式。
式(Ⅰ)化合物或其盐以及本发明的其它化合物(如下所述)可采用适于制备化学相关化合物的任何已知方法制备。例如，这些方法包括欧洲专利申请公开0524781、0617010、0625516和GB2278054、WO9323358及WO9738124中所阐述的方法。
本发明的另一方面提供了制备式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯的方法，该方法(其中各变量基团如式(Ⅰ)定义，但另有说明除外)包括(a)为制备其中R4为羟基的式(Ⅰ)化合物脱保护式(Ⅱ)化合物 其中Pg为醇保护基；(b)为制备其中Y1、Y2或X1为-C(O)-的式(Ⅰ)化合物氧化相应的式(Ⅲ)醇
其中环D1的定义同上述环C，但其中环C上的可能取代基之一的位置被ArCH(OH)占据，并且Ra1为与Y1、Y2或X1连接的基团(其可能的含义如上所述)；(c)为制备其中Y1、Y2或X1为-CO-的式(Ⅰ)化合物脱保护相应的式(Ⅳ)化合物 其中环D2的定义同上述环C，但其中环C上的可能取代基之一的位置被Ar-C(-O-(CH2)3-O-)-占据，并且Ra1如上定义；(d)为制备其中环C上具有Ra2-CH2-取代基，且其中Ra2为经-CH2-部分与环C连接的基团(其可能的含义如上所述)的式(Ⅰ)化合物还原式(Ⅲ)或(Ⅴ)化合物 其中环D1的定义同环C，但其中环C上的可能取代基之一的位置被ArC(O)-占据；(e)为制备其中环C具有Ra3-C(O)-取代基，且其中Ra3为芳基部分或链烯基部分(其可能的含义如上所述)的式(Ⅰ)化合物用一氧化碳和具有式(R6)p1Sn(Ra3)p2的锡化合物(其中R6为C1-4烷基，且p1+p2=4)或具有式(R6)p3Al(Ra3)p4的铝化合物(其中R6为C1-4烷基，且p3+p4=3)处理式(Ⅵ)化合物 其中环D3的定义同环C，但其中环C上的可能取代基之一的位置被G1占据，而G1为离去基团；(f)为制备如下定义的式(Ⅰ)化合物，其中环C具有Ra4S(O)-或Ra4S(O)2-取代基，Ra4为通过亚砜或砜部分连接的基团(其可能的含义如上所述)，并且A-B不为SCH2或NHCH2氧化其中G1为Ra4S-的式(Ⅵ)化合物；(g)为制备其中A-B为-NHC(O)-的式(Ⅰ)化合物偶联式(Ⅶ)化合物 其中J为NH2，与式(Ⅷ)酸 其中X为OH；(h)为制备其中A-B为-NHC(O)-的式(Ⅰ)化合物偶联其中J为-NH2的式(Ⅶ)化合物与式(Ⅷ)的活化酸衍生物；(ⅰ)为制备其中A-B为-NHC(O)-或-NHC(S)-且R4为羟基的式(Ⅰ)化合物使式(Ⅸ)化合物 其中X为O或S，与碱反应，产生二价阴离子，接着在还原剂存在下用氧处理此二价阴离子；或者用过氧酸处理；(j)为制备其中A-B为-NHC(O)-的式(Ⅰ)化合物使其中J为氯或氟的式(Ⅶ)化合物与式(Ⅹ)碱金属酰胺阴离子反应 其中M为碱金属；(k)为制备不含羰基部分、且R4为羟基和R2=R3的式(Ⅰ)化合物使式(Ⅺ)化合物 其中R4为C1-4烷基，与式R2MgBr或R2MgCl的格利雅试剂或式LiR2有机锂试剂反应；(l)为制备不含羰基部分且R4为羟基的式(Ⅰ)化合物使式(Ⅻ)化合物 与式R2M化合物(其中M为碱金属)或式R2MgBr或R2MgCl的格利雅化合物反应；(m)为制备含有连接在环C上的N-连接磺酰胺、N-连接N-烷基磺酰胺或亚磺酸酯取代基的式(Ⅰ)化合物用磺酰氯处理相应的式(ⅩⅢ)化合物 其中环D3的定义同上述环C，但其中环C上的可能取代基之一的位置被G2占据，其中G2为氨基或羟基；(n)为制备其中A-B为亚乙炔基和R4不为氯，且当R4为羟基时其为保护形式的式(Ⅰ)化合物偶联其中J为离去基团的相应式(Ⅶ)化合物与相应的式(ⅩⅣ)乙炔 (o)为制备其中A-B为亚乙炔基和R4为羟基的式(Ⅰ)化合物使相应的式(ⅩⅤ)炔 其中Z为氢，与碱反应，接着用式(ⅩⅥ)酮处理 (p)为制备其中A-B为反式-1,2-亚乙烯基的式(Ⅰ)化合物用合适还原剂还原期中A-B为亚乙炔基的相应式(Ⅰ)化合物；(q)为制备期中A-B为反式-1,2-亚乙烯基的式(Ⅰ)化合物脱水式(ⅩⅦ)化合物 (r)为制备其中A-B为反式-1,2-亚乙烯基和R4为羟基的式(Ⅰ)化合物碱催化开环式(ⅩⅧ)环氧化物 (s)为制备其中A-B为-NHCH2-的式(Ⅰ)化合物还原相应的其中A-B为-NHC(O)-的式(Ⅰ)化合物；(t)为制备其中A-B为-OCH2-,-SCH2-或-NHCH2-的式(Ⅰ)化合物使式(ⅩⅨ)的环氧乙烷 与相应的其中J为-OH,-SH或-NH2的式(Ⅶ)化合物反应；(u)为制备其中A-B为-NHC(S)-的式(Ⅰ)化合物使其中A-B为-NHC(O)-的式(Ⅰ)化合物与磺化试剂反应；(v)为制备其中环C被ArC(O)-取代，且其中Ar为芳基(其可能的含义如上式(Ⅰ)中所定义)以及A-B为-NHCO-的式(Ⅰ)化合物酰化式(Ⅰ)化合物；w)为制备其中A-B为-C(O)CH2-且R4为羟基的式(Ⅰ)化合物使式(ⅩⅩ)酮 与强碱反应，进而再与式(ⅩⅥ)酮反应；x)为制备其中A-B为-C(O)CH2-和R4为羟基的式(Ⅰ)化合物使式(ⅩⅪ)化合物 其中R″为C1-6烷基，与式(ⅩⅥ)酮反应；y)为制备其中A-B为-C(O)CH2-的式(Ⅰ)化合物使其中J为Li的式(Ⅶ)化合物与式(ⅩⅫ)化合物反应 z)为制备其中A-B为-C(O)CH2-的式(Ⅰ)化合物使式(ⅩⅩⅢ)化合物 与式(ⅩⅩⅣ)化合物反应 a1)为制备其中环C具有PhS-取代基的式(Ⅰ)化合物在催化剂存在下，用苯硫酚处理其中G1为离去基团的式(Ⅵ)化合物；b1)为制备其中环C具有ArS-取代基(其中Ar如上定义)的式(Ⅰ)化合物在催化剂存在下，用含有可置换基团的芳族化合物处理其中G1为SH的式(Ⅵ)化合物；c1)为制备其中环C具有ArS-取代基(其中Ar如上定义)且A-B不为NHCO的式(Ⅰ)化合物在碱存在下用式ArSH化合物处理其中G1为离去基团的式(Ⅵ)化合物；d1)为制备其中环C具有Ra2-NC(O)-取代基，且其中Ra2为通过酰胺连接基连接的基团(其可能的含义如上所述)的式(Ⅰ)化合物用一氧化碳和具有式-NRa2的胺处理式(Ⅵ)化合物，其中环D3的定义同上环C，但其中环C上的可能取代基之一的位置被G1占据，G1为离去基团；和e1)为制备其中环C具有Ra2-OSO2-取代基，且其中Ra2为通过亚磺酸酯连接基连接的基团(其可能的含义如上所述)的式(Ⅰ)化合物用具有式-ORa2的醇处理式(Ⅵ)化合物，其中环D3的定义同上环C，但其中环C上的可能取代基之一的位置被G1占据，G1为磺酰基氯ClO2S-；并且，随后如果需要的话ⅰ)将式(Ⅰ)化合物转化为另一式(Ⅰ)化合物；ⅱ)除去任何保护基；或ⅲ)形成可药用盐或体内可水解的酯。
将式(Ⅰ)化合物转化为另一式(Ⅰ)化合物的反应实例是本领域中已知的。例如这些反应包括(ⅰ)通过裂解相应的烷基醚或酰氧基酯，形成在芳基或杂芳基上作为取代基的羟基。合适的方法包括例如利用三溴化硼裂解甲氧基基团和利用三氟乙酸裂解叔丁氧基基团；以及利用例如氢氧化锂在低级醇(如甲醇或乙醇)中裂解乙酸酯基；(ⅱ)修饰作为羟基的R4。例如，其中R4为氯的式(Ⅰ)化合物可通过其中R4为羟基的式(Ⅰ)化合物与诸如亚硫酰氯之类试剂在合适溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中反应制得，反应温度为0-70℃。所述反应可任选地在催化剂如N,N-二甲基甲酰胺存在下进行。
Pg为醇保护基，合适的Pg为诸如苄基、甲硅烷基或乙酰基保护基的基团。
当G1为离去基团时，其合适的基团为溴、碘或三氟甲磺酸酯。
在式(Ⅷ)为活化的酸衍生物情况下，X的合适含义包括卤素(例如氯或溴)，酸酐和芳氧基(例如苯氧基或五氟苯氧基)。
在式(X)中，M为碱金属，并且M的合适含义包括钠或锂。式(Ⅻ)中M的合适含义包括锂。
在式(Ⅶ)中，J为离去基团，并且宜为溴、碘或三氟甲磺酸酯。
上述反应的特定条件如下(a)脱保护式(Ⅱ)醇用的合适试剂实例有1)当Pg为苄基时(ⅰ)钯/碳催化剂存在下的氢，亦即氢解；或(ⅱ)溴化氢或碘化氢；2)当Pg为甲硅烷基保护基时(ⅰ)四丁基氟化铵；或(ⅱ)水合氢氟酸；3)当Pg为乙酰基时，ⅰ)弱碱水溶液，例如氢氧化锂。
反应可以在适当溶剂如乙醇、甲醇、乙腈、或二甲亚砜中进行，并且可以很方便地于-40至100℃下实施。(b)这些条件是本领域中公知的，例如，可以使用合适的氧化剂(如重铬酸吡啶鎓)和溶剂(如甲醇或二氯甲烷)。(c)对于这种脱保护，可以很方便地使用饱和含水酸，如草酸或无机酸(如盐酸或硫酸)。反应宜于0-100℃在溶剂如低级醇(例如甲醇或乙醇)或溶剂对混合物如水/二氯甲烷、水/四氢呋喃或水/丙酮中进行。(d)可以使用还原剂如硼氢化钠(对式(Ⅴ)化合物形成式(Ⅲ)化合物而言)和三乙基硅烷(对式(Ⅲ)化合物而言)。使用硼氢化钠的还原反应宜在如低级醇(例如甲醇或乙醇)这类溶剂中进行，而采用三乙基硅烷的还原反应宜在如三氟甲磺酸之类溶剂中进行。(e)与锡化合物进行的这一反应宜在合适的催化剂例如二氯化双(三苯膦)合钯存在下，于0-100℃在诸如四氢呋喃、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、或二甲亚砜之类溶剂中进行。与铝化合物进行的反应宜在类似的催化剂存在下、于同样温度下在例如乙醚、苯基、甲苯或四氢呋喃之类的溶剂中进行。(f)适当的氧化剂包括高锰酸钾、OXONE、高碘酸钠、叔丁基过氧化氢(甲苯溶液形式)、过氧酸(例如3-氯过苯甲酸)、过氧化氢、TPAP(四丙基过钌酸铵)或氧。反应在诸如乙醚、二氯甲烷、甲醇、乙醇、水、乙酸之类溶剂，或两种或更多种这些溶剂的混合物中进行。反应可以很方便地在-40至100℃下实施。(g)反应在合适的偶联剂存在下进行。本领域已知的标准肽偶联剂均可用作合适的偶联剂，例如二环己基碳二亚胺，并任选地存在有催化剂如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷子基吡啶，同时还任选地存在有碱例如三乙胺、吡啶、或2,6-二-烷基-吡啶(如2,6-二甲基吡啶或2,6-二叔丁基吡啶)或2,6-二苯基吡啶。适当的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃、和二甲基甲酰胺。此偶联反应可以方便地在-40至40℃下进行。(h)此偶联反应可任选地在碱例如三乙胺、吡啶、2,6-二烷基吡啶(例如2,6-二甲基吡啶或2,6-二叔丁基吡啶)或2,6-二苯基吡啶存在下完成。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃、和二甲基甲酰胺。该偶联反应可以很方便地在-40至40℃下进行。(ⅰ)产生二价阴离子的合适碱为强碱，例如二烷基氨基锂(例如二异丙基氨基锂)。合适的还原剂包括三苯膦。适宜的过氧酸包括3-氯过苯甲酸。反应可以很方便地于-100至室温下在合适的溶剂如四氢呋喃或乙醚中进行。(j)反应可以很方便地于-40至100℃下在合适的溶剂如二甲基甲酰胺、DMSO、或四氢呋喃中进行。当R4为羟基时，形成相应的二价阴离子。(k)此反应可以很方便地于-100至20℃(优选-20至20℃)下在合适的溶剂如四氢呋喃或乙醚中进行。(l)此反应可以很方便地于-100至25℃下在溶剂如四氢呋喃、乙醚或1,2-二甲氧基乙烷中进行。(m)此反应可以很方便地在碱(例如吡啶、三乙胺或碳酸钾)存在下、于0-120℃下在适当溶剂中进行，溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。对于N-连接的N-烷基磺酰胺，进而用例如烷基碘或烷基溴烷基化。烷基化反应可以很方便地于0-120℃下在溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺或丙酮)和碱如碳酸钾存在下进行。(n)此反应宜在催化剂如碘化亚铜与二氯化双(三苯基膦)合钯或乙酸钯(Ⅱ)的复合物存在下进行。反应可以在惰性溶剂(如四氢呋喃、苯或甲苯)或在碱性溶剂(如二乙胺(DEA)或三乙胺(TEA))中于-20至110℃下进行。(o)合适的碱包括二异丙基氨化锂(LDA)、正丁基锂或叔丁基锂。反应可以于-100至-40℃(优选-70至-40℃)下在溶剂如四氢呋喃、乙醚或1,2-二甲氧基乙烷中进行。(p)合适的还原剂为例如氢化铝锂或双(甲氧基乙氧基)氢化铝钠。反应可以在适当溶剂如四氢呋喃或乙醚中于0-50℃下进行。(q)此反应可以很方便地在酸催化剂(例如对甲苯磺酸)存在下、在诸如甲苯或二氯甲烷的溶剂中于0-200℃(优选20-100℃)下进行。(r)该开环反应可以在适当有机溶剂(例如醚类或甲苯)中进行。优选醚类(如四氢呋喃)。合适的碱包括叔丁醇钾或氢化钠。开环反应可以在-50至100℃、优选0-50℃的温度下进行。(s)合适的还原剂包括氢化铝锂或硼烷。反应可以很方便地于0℃-回流温度下在溶剂如乙醚、四氢呋喃或1,2-二甲氧基乙烷中进行。(t)当J为-OH或-SH时，反应宜在碱例如氢化钠或三乙胺存在下进行。此反应可以于0℃-回流温度下在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或乙醚中完成。当J为-NH2时，反应可以很方便地按照JOC(1999),64,p.287-289中所述方法利用三氟甲磺酸铜(Ⅰ)作为催化剂来进行。(u)合适的磺化剂为例如五硫化二磷或Lawesson试剂(2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂丁环-2,4-二硫化物)。反应可任选地在适当碱如吡啶或三乙胺存在下进行。适宜的反应溶剂包括例如甲苯、四氢呋喃、1,3-二噁烷或乙腈。反应很方便地在0℃-回流温度下进行。(v)酰化剂如羧酸或其衍生物可在适当的活化剂如多磷酸存在下使用。反应可以很方便地在0-200℃下进行，使用诸如N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、DMSO或乙二醇之类溶剂，如果需要，接着(2)如前面(g)或(h)所述形成酰胺(Staskum,B.,J.Org.Chem.(1964),29,2856-2860；Ohnmacht C.,J.Med.Chem.(1996),39,4592-4601)。(w)合适的强碱例外为ⅰ)氢化钠/合适溶剂，如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。反应宜在-78℃至25℃下方便地进行。ⅱ)二异丙基氨化锂/合适溶剂，如四氢呋喃。此反应在-78至25℃下方便地进行。(x)R″优选为甲基。这一反应可在路易斯酸如四氯化钛存在下在适当溶剂如二氯甲烷中进行。该反应宜在-78至50℃下进行。(y)这一反应优选在合适的溶剂如四氢呋喃中于-78至100℃下进行。z)这一反应宜在弗-克反应条件下，例如在三氯化铝存在下，在溶剂如二氯甲烷或硝基苯中于0-150℃下进行。a1)适宜的催化剂包括四(三苯膦)钯(O)，氯化亚铜或化学计算量的氧化亚铜。反应宜在惰性溶剂如低级醇、吡啶与喹啉的混合物、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲苯中，并任选地在碱如甲醇钠或碳酸钾存在下进行。b1)合适的可置换基团包括卤素或三氟甲磺酸酯。适宜的催化剂包括四(三苯膦)钯(O)，氯化亚铜或化学计算量的氧化亚铜。反应可以很方便地于25-180℃下在适当的惰性溶剂如低级醇或吡啶与喹啉的混合物或N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺中进行，并且如果需要的话，其中存在有碱如甲醇钠。c1)合适的离去基团为氟。适宜的碱为碳酸钾。反应可以很方便地于30-200℃下在溶剂中进行，如在N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、DMSO、或乙二醇进行。d1)这一与胺的反应宜在适当催化剂如二氯化双(三苯膦)合钯或二氯双(三苯膦)合钯(Ⅱ)存在下，于0℃-回流温度下，在溶剂如四氢呋喃、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、二甲亚砜中进行，或使用胺作为所需溶剂(例如三丁胺)。e2)反应宜在碱(例如吡啶、三乙胺或碳酸钾)存在下，于0-120℃在合适溶剂如二氯甲烷、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中进行。
上述方法的必需原料如果不能从市场上购得，则可用标准有机合成方法、合成已知类似结构化合物的类似方法、或与上述方法或实施例所述方法类似的方法制备。
例如，不难理解，本发明化合物中的某些任选的芳香取代基可通过标准的芳香取代反应引入，或者通过在上述方法之前或之后随即进行常规官能团修饰而形成，并且所有这些都包括在本发明的方法中。这些反应和修饰包括例如利用芳香取代反应引入取代基、还原取代基、烷基化取代基和氧化取代基。这些方法用的试剂和反应条件是化学领域公知的。芳香取代反应的具体实例包括使用浓硝酸引入硝基，在弗-克反应条件下使用例如酰卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入酰基；在弗-克反应条件下使用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入烷基；和引入卤代基团。修饰反应的具体实例包括通过例如使用镍催化剂的催化氢化反应，或在加热下用铁/盐酸处理，将硝基还原为氨基；使用例如过氧化氢/乙酸(加热)或3-氯过苯甲酸将烷硫基氧化为烷基亚硫酰基或烷基磺酰基。
用于制备上述原料的方法的特有实例由下列例子加以说明，但并不局限于此。除另有说明外，其中的各可变基团如式(Ⅰ)所定义。1)式(Ⅱ)化合物的制备a)其中A-B为-OCH2-、-SCH2-或-NHCH2-的式(Ⅱ)化合物可如下制备室温下，在诸如四氢呋喃、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮之类的溶剂中，在碱如碱金属氢化物(例如氢化钠)存在下用式(ⅩⅩⅤ)化合物 其中Z为离去基团，例如甲磺酸酯；处理相应的其中J为-OH、-SH或-NH2的式(Ⅶ)化合物。
其中Z为甲磺酸酯的式(ⅩⅩⅤ)化合物则可通过其中Z为OH的式(ⅩⅩⅤ)化合物与甲磺酰氯在碱如三乙胺存在下在溶剂如二氯甲烷中反应制得，其中的反应温度大约为-78至25℃。
而其中Z为OH的式(ⅩⅩⅤ)化合物制备包括在大约0-大约25℃下，在溶剂如乙醚或四氢呋喃中，用适当还原剂如氢化铝锂还原其中X为OH且R4为被护羟基的式(Ⅷ)化合物或还原式(ⅩⅩⅥ)化合物 其中E为羧基保护基(如Me)，并且R4为被护羟基。b)其中A-B为-NHC(O)-的式(Ⅱ)化合物可按照前面式(Ⅰ)化合物的制备方法(g)或(h)所述的类似方式偶联其中J为-NH2的式(Ⅶ)化合物和式(Ⅷ)化合物而制得，其中式(Ⅷ)中的X为OH,R4为被护羟基。
其中X为OH和R4为被护羟基的式(Ⅷ)化合物可用常规方法制备。例如，在标准条件下例如在弱碱性条件下(例如氢氧化锂水溶液)裂解其中E为羧基保护基(如Me)的式(ⅩⅩⅥ)化合物的酯基。
其中R4为被护羟基的式(ⅩⅩⅥ)化合物则可如下制得通过与诸如苄基氯或苄基溴之类化合物反应(反应在合适的碱如氢化钠存在下进行，并任选地使用催化剂如碘化钠或碘化铵，以提供苄基保护基)，或与已知用于此类目的的常规甲硅烷基化剂反应(如2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯，反应在适当碱如三乙胺存在下进行，并任选地存在有催化剂，如N,N-二甲氨基吡啶)，保护其中R4为羟基的式(ⅩⅩⅥ)化合物。
其中R4为羟基的式(ⅩⅩⅥ)化合物的制备包括用常规酯化法酯化其中X为OH的式(Ⅷ)的酸，如与C1-6醇(如甲醇)在酸催化剂(例如硫酸)存在下反应。c)其中A-B为亚炔基的式(Ⅱ)化合物可如下制得使其中J为离去基团(如溴、碘、或三氟甲磺酸酯)的式(Ⅶ)化合物与式(ⅩⅩⅦ)乙炔反应 其中如果R4为被护羟基，则反应在催化剂如碘化铜(Ⅰ)与二氯化二(三苯膦)钯或乙酸钯(Ⅱ)的混合物存在下进行。上述反应可以在惰性溶剂(如四氢呋喃、苯或甲苯)或碱性溶剂(如二乙胺或三乙胺)中于-20℃至110℃下实施。
其中R4为被护羟基的式(ⅩⅩⅦ)化合物可由其中R4为OH的式(ⅩⅩⅦ)化合物与常规羟基保护试剂(如前后文中所述的那些)反应制得。d)其中A-B为反式-1,2-亚乙烯基的式(Ⅱ)化合物可如下制得在催化剂如二氯化二(三苯膦)钯或四(三苯膦)钯(O)存在下，由式(ⅩⅩⅧ)化合物 其中M为烷基金属基团如三烷基锡(例如三丁基-或三甲基-锡)或双烷氧基硼烷(例如儿茶酚硼烷)和R4为被护羟基，与其中J为离去基团(例如碘化物、溴化物、三氟甲磺酸酯)的式(Ⅶ)化合物反应。该反应可以很方便地在0-150℃、惰性气氛和合适的溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中进行。
式(ⅩⅩⅧ)化合物可由式(ⅩⅩⅦ)化合物通过下述反应制得ⅰ)与例如儿茶酚硼烷之类试剂反应，生成其中M为儿茶酚硼烷的式(ⅩⅩⅧ)乙烯基硼烷化合物；或者ⅱ)在催化量自由基链引发剂如偶氮二异丁腈存在下或者通过使用强碱(如烷基锂)预处理过的氢化三烷基锡和氰化铜(Ⅰ)，或通过使用过渡金属催化剂例如四(三苯膦)钯(O)，与氢化三烷基锡反应，生成其中M为三烷基锡的式(ⅩⅩⅧ)化合物。
这些反应宜在适当惰性溶剂如四氢呋喃、甲苯或二甲苯中于0-150℃进行，反应气氛为惰性气氛。
式(ⅩⅩⅦ)化合物可由式(ⅩⅥ)化合物与碱金属乙炔化物(例如乙炔化锂)或碱土金属乙炔化物(例如乙炔化镁)反应制得。反应可在如四氢呋喃、乙醚、或1,2-二甲氧基乙烷之类溶剂中于-100至25℃下进行。2)式(Ⅳ)化合物的制备a)其中A-B为亚乙炔基和R4为OH的式(Ⅳ)化合物可如下制备使相应的式(ⅩⅩⅨ)化合物 其中环D5的定义同上述环C，但其中环C上的可能取代基之一的位置被Ar(-C-O-(CH2)3-O-)-占据，与碱如烷基锂(例如丁基锂)反应，随后加入式(ⅩⅥ)的酮。反应可以在大约-100至大约-40℃下在溶剂如四氢呋喃、二甲醚、或1,2-二甲氧基乙烷中进行。
b)其中A-B为反式-1,2-亚乙烯基的式(Ⅳ)化合物可通过在溶剂如四氢呋喃中用合适的还原剂还原相应的其中A-B为亚乙炔基的式(Ⅳ)化合物而制得，所述还原剂如氢化铝锂或二(2-甲氧基乙氧基)铝钠。反应可在大约-40至大约40℃下进行。
c)式(ⅩⅩⅨ)化合物可通过在酸催化剂如对甲苯磺酸(TsOH)存在下，在回流溶剂如甲苯中用1,3-丙二醇处理相应的酮而制得，其中使用迪安-斯塔克装置或干燥分子筛。3)式(Ⅵ)化合物的制备
a)其中G1为卤素(如溴或碘)的式(Ⅵ)化合物可如下制得(1)在含水酸如乙酸存在下，用还原剂如氯化锡(Ⅱ)处理相应的其中G1为硝基的式(Ⅵ)化合物，得到相应的胺，接着(2)用硝酸与硫酸的混合物或亚硝酸叔丁酯处理上述胺，进行重氮化作用，然后(3)用相应的卤化铜(Ⅰ)如溴化亚铜或碘化钾处理重氮化化合物。
b)其中G1为SH的式(Ⅵ)化合物可制备如下(1)如Arnould等人在Tet.Let.(1996),37(26),p.4523中所述，在钯催化剂存在下偶联其中G1为离去基团(如卤素或三氟甲磺酸酯)的式(Ⅵ)化合物和三异丙基硅烷硫醇，然后在溶剂如四氢呋喃中于-78至大约25℃下用四丁基氟化铵脱保护；或者(2)如Tet.Let.(1984),25(17),p.1753中所述，Pummerer重排其中G1为CH3S(O)-的式(Ⅵ)化合物，而后者则可按下所述制备使其中G1为离去基团如卤素或三氟甲磺酸酯的式(Ⅵ)化合物与甲硫醇进行钯催化偶联(如Zheng等人在J.Org.Chem.(1998),63，p.9606中所述)，随后使用例如叔丁基过氧化氢作为氧化剂氧化所形成的硫化物形成相应的亚砜；或者(3)还原其中G1为SO2Cl的式(Ⅵ)化合物在催化剂如二甲基甲酰胺存在下，使用稍微过量的三苯膦在溶剂如二氯甲烷中还原磺酰氯；然后用酸处理。
c)其中G1为SO2Cl的式(Ⅵ)化合物可通过在标准条件下用氯磺酸处理其中G1为H的式(Ⅵ)化合物制得。4)式(Ⅻ)化合物的制备其中A-B为1,2-亚乙烯基的式(Ⅻ)化合物可如下制得用氟化物碱(如四丁基氟化铵(TBAF))和式R3-CO-Cl酰氯处理相应的式(ⅩⅤ)化合物，其中Z为保护基，如三甲基甲硅烷基，由此得到所需化合物。5)式(Ⅶ)化合物的制备其中J为卤素的式(Ⅶ)化合物可如下制得用(1)氯化锡或(2)铁粉和浓盐酸/95％乙醇处理相应的其中J为硝基的式(Ⅶ)化合物以还原硝基，由此生成相应的胺；(2)然后将此胺用例如亚硝酸酯(盐)(如亚硝酸叔丁酯或亚硝酸钠/无机酸)处理，形成相应的重氮盐，进而用铜(Ⅰ)盐(如溴化铜(Ⅰ)或氯化铜(Ⅰ))或碘化钾处理。重氮化及置换反应可在溶剂如乙腈中于0-25℃进行。6)式(ⅩⅣ)化合物的制备其中R4为OH的式(ⅩⅣ)化合物可通过相应的式(ⅩⅥ)酮与碱金属乙炔化物(例如乙炔化锂)或碱土金属乙炔化物(例如乙炔化镁)反应制得。反应可以在溶剂如四氢呋喃、醚、或1,2-二甲氧基乙烷中于大约-100至大约25℃下进行。7)式(ⅩⅢ)化合物的制备其中G2为氨基且A-B为NHCO的式(ⅩⅢ)化合物可按下所述制得在标准条件下，例如用还原剂如氯化锡(Ⅱ)或铁粉+浓酸处理G2为硝基的式(ⅩⅢ)化合物，或者用负载在碳上的钯金属和氢气在如低级醇(甲醇或乙醇)或乙酸乙酯中处理上述化合物。8)式(Ⅶ)化合物的制备ⅰ)其中R1为邻位-卤素或邻位-羟基、且J为-NH2的式(Ⅶ)化合物可按下所述制得用(1)硝酸与硫酸的混合物或亚硝酸叔丁酯处理式(ⅩⅩⅩ)化合物进行重氮化反应 其中氨基位于硝基的邻位，然后(2)用相应的卤化铜(Ⅰ)如溴化亚铜或氯化亚铜处理重氮化化合物、或者将此重氮化化合物在稀硫酸中加热产生相应的苯酚，接着(3)还原硝基(参见8)ⅱ)或7))。重氮化及置换反应可在溶剂如乙腈中于0-25℃下进行。其中的式(ⅩⅩⅩ)化合物例如可按照J.Med.Chem.,(1975),18,1164所述的类似方法制备。ⅱ)其中J为NH2的式(Ⅶ)化合物可通过在标准条件下还原式(ⅩⅩⅪ)化合物而制得 例如，使用还原剂如氯化锡(Ⅱ)或铁粉+浓酸，或使用负载在碳上的钯金属和氢气在溶剂如低级醇(甲醇或乙醇)或乙酸乙酯中进行。ⅲ)其中J为NH2、R1为-NO2和环C被ArSO2取代的式(Ⅶ)化合物使式(ⅩⅩⅫ)化合物与硝酸反应 其中环D4的定义同上述环C，但其中环C上的可能取代基之一的位置被ArSO2占据，接着在弱碱性条件下(亦即使用诸如氢氧化锂之类碱)处理硝化化合物以裂解乙酸酯基，产生胺。ⅳ)其中J为-OH的式(Ⅶ)化合物可通过在标准条件下重氮化其中J为-NH2的式(Ⅶ)化合物、进而在稀硫酸中加热所产生的化合物而制得。ⅴ)其中J为-SH的式(Ⅶ)化合物可通过式(Ⅶ)化合物(其中J为离去基团，如氟或氯)与过量甲硫醇在氢化钠存在下反应制得。ⅵ)其中J为Li的式(Ⅶ)化合物可如下制得a)通过卤素金属交换。例如，低温下(例如-100--50℃)，在溶剂如四氢呋喃中用有机锂试剂(如正丁基锂或叔丁基锂)处理其中J为Br或Ⅰ的式(Ⅶ)化合物。b)对于R1为邻位直接金属化取代基的化合物，用烷基锂碱处理式(ⅩⅩⅢ)化合物。有关此类反应的评述见V.Snieckus,Chem.Rev,1990,90,879-933。9)拆分其中X为OH的式(Ⅷ)化合物如果需用拆解酸，它可以用制备旋光体的任何已知方法制备(例如，重结晶手性盐{例如WO9738124)、酶法拆分、生物转化、或采用手性固定相的色谱分离)。例如，如果需要(R)-(+)-拆解酸，则可按照世界专利申请公开WO9738124中反应流程2制备S(-)酸的方法制备，亦即采用欧洲专利申请公开EP0524781中所述的制备(S)-(-)酸的经典拆分方法，只是用(1S,2R)降麻黄碱代替(S)-(-)-苯乙胺。10)式(ⅩⅤ)化合物的制备在催化剂如二氯化二(三苯膦)合钯和碘化铜(Ⅰ)的混合物存在下，使其中J为离去基团(如溴、碘或三氟甲磺酸酯)的式(Ⅶ)化合物与三甲基甲硅烷基乙炔在二乙胺或三乙胺中反应，进而在溶剂C1-6醇(如甲醇)中用碱(例如碳酸钾)处理，除去三甲基甲硅烷基基团，可制得其中Z为H的式(ⅩⅤ)化合物。11)式(ⅩⅦ)的制备式(ⅩⅦ)化合物可通过在标准条件下还原式(ⅩⅩⅩⅢ)化合物而得，例如，使用氢化物(如硼氢化钠)还原 其中的式(ⅩⅩⅩⅢ)化合物则可如下制备-78至100℃下，在有机溶剂如四氢呋喃中用强碱(例如二异丙基氨化锂)对其中J为Me的式(Ⅶ)化合物进行脱质子化，然后加入式(ⅩⅩⅩⅣ)酰胺 其中R19和R20各自独立地为C1-6烷基(优选甲基)，或者与它们所键连的原子一起形成5-7元环。
式(ⅩⅩⅩⅣ)酰胺可由式(Ⅷ)的酸或其活性衍生物与式R19(R20O)NH的羟胺在标准条件下反应制得，所述标准条件见上面制备式(Ⅰ)化合物的方法(g)或(h)中所述。12)式(ⅩⅧ)化合物的制备式(ⅩⅧ)化合物可利用合适的脱水剂，例如双[α,α-二(三氟甲基)苯甲醇根]二苯基硫，处理式(ⅩⅩⅩⅤ)化合物而制得 13)式(ⅩⅨ)化合物的制备通过在溶剂如二氯甲烷中用三甲基锍盐(如碘化三甲基锍)和碱(如碱金属氢氧化物)处理式(ⅩⅥ)化合物，可制得式(ⅩⅨ)化合物。14)式(ⅩⅩ)化合物的制备式(ⅩⅩ)化合物可利用本领域公知的合成反应制得，例如ⅰ)在例如上述(z)中所述条件下，使乙酰氯与式(ⅩⅩⅢ)化合物进行弗-克酰化反应。ⅱ)在例如上述8)ⅵ)b)中所述条件下，使其中J为Li的式(Ⅶ)化合物同式(ⅩⅩⅩⅥ)的酰胺反应 ⅲ)氧化式(ⅩⅩⅩⅦ)化合物 15)式(ⅩⅪ)化合物的制备用碱(如二异丙基氨化锂或三乙胺)与甲硅烷基化剂(如三甲基甲硅烷基氯)在诸如四氢呋喃之类溶剂中或与三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯在诸如二氯甲烷之类溶剂中处理式(ⅩⅩ)化合物，可制得式(ⅩⅪ)化合物。反应宜在-78至70℃下进行。16)式(ⅩⅫ)化合物的制备在标准条件下，如上面制备式(Ⅰ)化合物的方法(g)或(h)所述，使式(ⅩⅩⅩⅧ)酸 或其活性衍生物与式R19(R20O)NH羟胺反应，能够制得所述式(ⅩⅫ)化合物。
本发明的再一方面提供了采用上述方法a)、f)、g)、h)、i)或l)中的任一种制备式(Ⅰ′)化合物的方法；并且，随后如果需要的话ⅰ)将式(Ⅰ′)化合物转化为另一式(Ⅰ′)化合物；ⅱ)除去任何保护基；或ⅲ)形成可药用盐或体内可水解的酯。
应当指出，上述合成方法中的许多原料都为市售品和/或在科学文献中广泛报道过的，或者可利用改进的科学文献方法由市售化合物制得。
还应当理解，在本发明所述的某些反应中，可能需要/必需对化合物中的敏感基团加以保护。对于这种需要或必需加以保护的情形，合适的保护方法是本领域技术人员所知的。例如，当反应物包含有诸如氨基、羧基或羟基之类基团时，在本发明所述的某些反应中最好将这些基团加以保护。
对氨基或烷基氨基基团来讲，合适的保护基例如为酰基，例如链烷酰(如乙酰基)，烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)，芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)，或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必然随所选择的保护基而变。例如，酰基(如链烷酰基或烷氧基羰基)或芳酰基可通过例如用合适的碱(如碱金属氢氧化物，比如氢氧化锂或氢氧化钠)水解除去。另一方面，酰基如叔丁氧羰基也可以通过例如用合适的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理而除去，而芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基则可以通过例如在催化剂(如钯-碳)上氢化或用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理来除去。对伯氨基而言，另一类合适保护基为例如邻苯二甲酰基。这种基团可通过用烷基胺(例如二甲氨基丙胺)或用肼处理而除去。
羟基的合适保护基例如为酰基，如链烷酰基(如乙酰基)，芳酰基(例如苯甲酰基)，或芳甲基(例如苄基)。上述保护基的脱保护条件自然随所选择的保护基而变。例如，酰基如链烷酰基或芳酰基可通过例如用适当碱(如碱金属氢氧化物，比如氢氧化锂或氢氧化钠)水解除去。另一方面，芳甲基如苄基则可以通过例如在催化剂(如钯-碳)上氢化除去。
苯酚的合适保护基例如为烷基醚(如甲基)，甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基醚或叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，含氧烷基醚(如甲氧基甲基醚或甲氧基乙氧基甲基醚)或酯(例如乙酸酯或苯甲酸酯)。上述保护基的脱保护条件必然随所选择的保护基而变。例如，烷基醚可用合适试剂如三甲基碘硅烷或合适的路易斯酸如三溴化硼处理而除去。另一方面，甲硅烷基醚可通过酸-或氟离子-催化水解除去。另一方面，含氧烷基醚可通过用合适的酸(如乙酸或盐酸)处理除去。再一方面，酯可通过用合适的酸或合适的碱水解除去。
羧基的适宜保护基例如为酯化基团，例如可通过例如用碱(如氢氧化钠)水解除去的甲基或乙基，或例如为可通过例如酸(例如有机酸，如三氟乙酸)处理除去的叔丁基，或例如为可通过例如在催化剂(如钯-碳)上氢化除去的苄基。
保护基可以在合成过程中的任何适宜阶段用本领域技术人员公知的常规技术除去。
如果式(Ⅰ)化合物具有足够强的碱性或酸性，能形成稳定的酸或碱加成盐，则化合物宜以盐形式施用，而且可药用盐可以用如下文所述的常规方法制备。合适的可药用盐的实例是与能形成生理上可接受阴离子的酸生成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。还可以形成适当的无机酸盐，例如硫酸盐、硝酸盐和盐酸盐。
可药用盐可采用本领域公知的标准方法制备，例如，将具有足够强碱性的式(Ⅰ)化合物(或其酯)与能提供生理上可接受阴离子的合适酸反应。通过在含水介质中用1当量碱金属或碱土金属的氢氧化物或醇盐(如乙醇盐或甲醇盐)处理式(Ⅰ)化合物(有时为酯形式)，然后再用常规纯化技术处理，还可以使本发明的大部分化合物形成相应的碱金属(如钠、钾或锂)或碱土金属(如钙)盐。
本发明化合物的体内可分解酯可以通过与可药用羧酸或其活化衍生物进行偶联而制得。例如，偶联可以通过在适当碱如三乙胺存在下用合适酰氯(例如乙酰氯、丙酰氯或苯甲酰氯)或酸酐(例如乙酸酐、丙酸酐或苯甲酸酐)处理式(Ⅰ)化合物来进行。本领域技术人员应当理解，用于形成体内可分解酯的其它适宜羧酸(包括其活化衍生物)也是本领域已知的，并且它们均包括在本发明的范围之内。较有利的是还可以使用催化剂，如4-二甲氨基吡啶。
本文所述的许多中间体为新化合物，这些化合物构成了本发明的另一特征。
确定本发明化合物增强PDH活性的特性是本发明的主题。例如，这些性质可采用一种或多种下述方法评价(a)体外增强PDH活性本试验测定受试化合物增强PHD活性的能力。利用聚合酶链反应(PCR)和随后的克隆技术可以获得编码PDH激酶的cDNA，然后将其在适当表达体系中表达以获得具有PDH激酶活性的多肽。例如，已经发现在大肠杆菌(E.Coli)中表达重组蛋白获得的大鼠PDH激酶Ⅱ(rPDHKⅡ)能显示出PDH激酶活性。
对于rPDHKⅡ(基因文库登记号U10357)，人们已经通过PCR从大鼠肝脏cDNA中分离出编码蛋白的1.3kb片段，并克隆入载体(例如pQE32-Quiagen有限公司)。将重组体转化到大肠杆菌内(例如M15pRep4-Quiagen有限公司)。鉴定重组克隆，分离质粒DNA，进行DNA序列分析。选择一个具有预期核酸序列的克隆进行表达工作。有关重组DNA分子的装配及重组蛋白在细菌体系中表达的方法细节可见标准教科书，例如Sambrook等人，1989，分子克隆-实验室手册，第二版，Cold Spring Harbour Press。对于试验中使用的其它已知的PDH激酶，可用类似方法克隆和表达。
为表达rPDHKⅡ活性，将大肠杆菌菌株M15PRep4细胞用含rPDHKⅡ cDNA的pQE32载体转化。该载体在蛋白的N端上插入6-His标记物。在大肠杆菌生长至0.6光密度(600nM)后，加入10μM异丙硫基-β-半乳糖苷酶诱导蛋白表达。细胞在18℃生长18小时，浓缩收获。通过匀浆裂解再悬浮细胞糊，然后以24000xg浓缩1小时除去不溶物。利用镍螯合次氮基三乙酸树脂(Ni-NTA:Quiagen有限公司)从上清中除去6-His标记蛋白，但在用含20mM三(羟甲基)氨基甲烷-氯化氢、200mM咪唑、0.15M氯化钠溶液(pH8.0)的缓冲液()洗脱结合蛋白之前先用20mM三(羟甲基)氨基甲基-氯化氢，20mM咪唑，0.5M氯化钠pH8.0洗涤。收集含6-His蛋白的洗脱部分，以在10％甘油中的等分部分形式贮存。
在试验中滴定每批新制酶贮存液，以确定试验条件下产生大约90％抑制的浓度。对于典型批样，将酶贮存液稀释至7.5μg/ml。
为测定新化合物的活性，将化合物用10％二甲亚砜(DMSO)稀释，并取10μl转移到96孔测定板的各孔内。对照孔含20μl 10％DMSO来代替化合物。在PDH激酶存在下，室温温育40μl含如下组分的缓冲液45分钟50mM磷酸钾(pH7.0),10mM乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-N,N,N,N-四乙酸(EGTA)，1mM苄脒，1mM苯甲基磺酰分(PMSF)，0.3mM甲苯磺酰基-L-赖氨酸氯甲基酮(TLCK),2mM二硫苏糖醇(DTT)，重组rPDHKII和化合物。为了测定PDH反应的最大速率，另外包括一系列含10％替代化合物的DMSO和不含rPDHKII的对照孔。然后加入5μM ATP,2mM氯化镁和0.04 U/ml PDH(猪心PDH,SigmaP7032)，总体积50μl，引发PDH激酶活性，并将板在室温下进一步温育45分钟。然后加入底物(2.5mM辅酶A,2.5mM硫胺素焦磷酸(辅羧酸酶)，2.5mM丙酮酸钠，6mM NAD，重体积80μl)，室温温育滴定板90分钟，测定PDH的残留活性。通过使用平板读数分光光度计测量340nm处的光密度，确定还原NAD(NADH)的产量。利用12种浓度化合物的试验结果，以常规方法测定试验化合物的ED50。(b)体外增强PDH在离体原代细胞中的活性本试验测定化合物在原代大鼠肝细胞中激励丙酮酸氧化的能力。
用Seglen(Methods Cell Biol.(1976)13,29-33)所述的两步胶原酶消化法分离肝细胞，并以在Dulbecco改进的Eagles培养基(DMEM,Gibco BRL)[含10％胎牛血清(FCS),10％青霉素/链霉素(Gibco BRL)和10％非必需氨基酸(NEAA,Gibco BRL)]中的形式平铺到6孔培养板内(Falcon Primaria)，每孔600000活细胞。37℃/5％CO2下温育4小时后，培养基用含如上所述NEAA和青霉素/链霉素以及10nM地塞米松和10nM胰岛素的极限必需培养基(MEM,Gibco BRL)替换。
第二天，用磷酸缓冲盐溶液(PBS)洗涤细胞，并将培养基用含有需要浓度受试化合物(在0.1％DMSO内)的1ml HEPES-缓冲克氏溶液(25mM HEPES,0.15M氯化钠，25mM碳酸氢钠，5mM氯化钾，2mM氯化钙，1mM硫酸镁，1mM磷酸二氢钾)替换。对照孔仅含0.1％DMSO，采用10μM已知活性化合物的处理物测定最大相应。在37℃和5％CO2下预温育40分钟后，将细胞用丙酮酸钠脉冲12分钟至最终浓度为0.5mM(含1-14C丙酮酸钠(Amersham产品CFA85)0.18Ci/mmol)。然后移出培养物，转入到试管内，并立刻用含悬挂式中心腔的塞子密封。中心腔内的吸收剂用50％苯乙胺饱和，加入0.2μl 60％(w/v)高氯酸(PCA)释出培养基内的CO2。利用液体闪烁计数法测定吸附剂中所捕获的释放14CO2。利用7种浓度化合物所得结果，以常规方法测定试验化合物的ED50。(c)体内增强PDH活性化合物在大鼠相关组织中增强PDH活性的能力可用下述试验测定。通常，在单次给药活性化合物后可能会在肌肉、心脏、肝脏和脂肪组织中检测到活性、非磷酸化形式的PDH含量增高。由此可以预料在重复给药活性化合物后会导致血糖减少。例如，单次腹膜内给药150mg/kg DCA[一种能够通过抑制PDH激酶而激活PDH的已知化合物(Whitehouse,Cooper和Randle(1974)Biochem.J.141,761-774)]能够提高活性形式的PDH含量(Vary等，(1988),Circ.Shock24,3-18)，而重复给药后会导致血浆葡萄糖显著减少(Evans和Stacpoole(1982)Biochem.Pharmacol.31,1295-1300)。
利用经食管饲法，将数组大鼠(体重140-180g)用单剂量或多剂量试验化合物/适当赋形剂处理。对照组大鼠仅用赋形剂处理。在最后给药化合物后的一定时刻，末梢麻醉动物，取出组织并在液氮中冷冻。为测定PDH活性，先在液氮下破碎肌样，然后在4体积缓冲液[含40mM磷酸钾(pH 7.0),5mM EDTA,2mM DTT,1％曲通X-100,10mM丙酮酸钠，10μM苯甲基磺酰氯(PMST)和各为2μg/ml的亮抑蛋白酶肽、抑胃酶肽A和抑蛋白酶肽]中用Polytron匀浆器通过1/4秒脉冲匀浆。测定前先浓缩提取物。取部分提取物用按照Siess和Wieland的方法(Eur.J.Biochem(1972)26,96)由猪心脏制得的PDH磷酸酶处理20μl提取物，40μl磷酸酶(1∶20倍稀释)，最终体积125μl，其中含25mM氯化镁，1mM氯化钙。比较未处理样品和如此制备的去磷酸提取物的活性。PDH活性用Stansbie等人的方法测定(Biochem.J.(1976)154,225)。在20μg/ml对(对-氨基苯基偶氮)苯磺酸(AABS)和50mU/ml芳胺转移酶(AAT)存在下，在含100mM三(羟甲基)氨基甲烷、0.5mM EDTA、50mM氟化钠、5mM 2-巯基乙醇和1mM氯化镁的缓冲液(pH7.8)中一同温育50μl提取物与0.75mM NAD、0.2mMCoA、1.5mM硫胺素焦磷酸(TPP)和1.5mM丙酮酸钠。ATT系用Tabor等人的方法(J.Biol.Chem.(1953)204,127)从鸡肝脏中获得。根据460nm处光密度的减少而表现出的AABS的还原速率测定乙酰CoA的形成速率。
肝脏样品用基本类似的方法制备，但提取缓冲液中不含丙酮酸钠，而将丙酮酸钠加入到磷酸酶培养液中，最终浓度为5mM。
用活性化合物处理动物引起组织中PDH复合体的活性增强，这可以由活性PDH的量增高给以说明(根据未处理提取物的活性占同样提取物经磷酸酶处理后的总PDH活性的百分比确定)。
本发明的另一方面提供了包括上述式(Ⅰ)化合物或其可药用盐以及可药用赋形剂或载体的药物组合物。
本发明的再一方面提供了包括上述式(Ⅰ′)化合物或其可药用盐以及可药用的赋形剂或载体的药物组合物。
本发明组合物可以为适合口服给药的形式(例如片剂或胶囊)、适合非肠道注射(包括静脉，皮下，肌内，血管内或输注)的形式(例如无菌溶液，悬浮液或乳液)、适合局部给药的形式(例如软膏剂或霜剂)，或为适合直肠给药的形式(例如栓剂)。一般来讲，上述组合物可采用常规赋形剂以常规方法制备。
本发明组合物宜以单位剂量形式存在。通常，化合物以每平方米动物体表面积5-5000mg，即大约0.1-100mg/kg的单位剂量施予温血动物。希望的单位剂量为例如1-100mg/kg，优选1-50mg/kg，通常这也构成了治疗有效剂量。诸如片剂或胶囊之类的单位剂型通常含有1-250mg活性成分。
本发明的再一方面提供了在人或动物体的治疗方法中使用的上述式(Ⅰ)化合物或其可药用盐。
本发明的又一方面提供了在人或动物体的治疗方法中使用的上述式(Ⅰ′)化合物或其可药用盐。
我们发现本发明化合物能够增强PDH活性，因此它们具有有价值的降血糖作用。
本发明的另一特征是用作药物的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐，特别是用作在温血动物如人体中产生PDH活性增强作用的药物的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐。
本发明的又一特征是用作药物的式(Ⅰ′)化合物或其可药用盐， 特别是用作在温血动物如人体中产生PDH活性增强作用的药物的式(Ⅰ′)化合物或其可药用盐。
因此，本发明的再一方面提供了式(Ⅰ)化合物或其可药用盐在生产用于在温血动物如人体中产生PDH活性增强作用的药物中的应用。
因此，本发明的又一方面提供了式(Ⅰ′)化合物或其可药用盐在生产用于在温血动物如人体中产生PDH活性增强作用的药物中的应用。
本发明的再一方面是提供了在需要这种治疗的温血动物如人体中产生PDH活性增强作用的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的上述式(Ⅰ)化合物或其可药用盐。
如上所述，治疗或预防性治疗具体疾病所需剂量的大小必然随所治疗的宿主，给药途径和所治疗疾病的严重程度而变化。优选使用的日剂量为1-50mg/kg。然而，日剂量也必然根据治疗的宿主，具体的给药途径和所治疗疾病的严重程度而变。因此，最佳剂量应由主治医师决定。
本文所述的PDH活性的提高可由单一治疗物实现，或者除本发明化合物之外还可使用一种或多种其它物质和/或治疗物。这种联合治疗可通过同时、顺序或分别施用各治疗组分来实现。例如，就糖尿病的治疗而言，化学疗法可包括下列主要类型治疗药物ⅰ)胰岛素；ⅱ)用来刺激胰岛素分泌的胰岛素促分泌剂(例如优降糖、甲糖宁、其它磺酰脲类)；ⅲ)口服低血糖剂，如二甲双胍、噻唑烷二酮类；ⅳ)用来降低肠内葡萄糖吸收的药剂(例如阿卡糖)；ⅴ)用来治疗持续性高血糖并发症的药剂；ⅵ)用于治疗乳酸酸血症的其它药剂；ⅶ)脂肪酸氧化抑制剂；ⅷ)降脂剂；ⅸ)用于治疗冠心病和外周血管疾病的药剂，如阿斯匹林、己酮可可碱、西洛他唑；和/或ⅹ)硫胺素。
如上所述，本发明化合物的重要性在于它们具有增强PDH活性的能力。因此，本发明这些化合物对包括糖尿病、外周血管病(包括间歇性跛行在内)、心力衰竭、心肌缺血、大脑缺血和再灌注、肌无力、高脂血症、Alzheimer病和动脉粥样硬化在内的各种疾病都十分有效。
除它们在治疗药物中的应用外，式(Ⅰ)化合物及其可药用盐还可以在评估PDH活性增强剂在实验室动物体中效应的体外及体内试验系统的开发和标准化方面用作药理工具，作为开发新治疗剂的一部分，其中所述的实验室动物如猫，狗，兔，猴，大鼠以及小鼠。
应当理解，本说明书中使用的术语“醚”指乙醚。
现在，用下列非限制性实施例进一步说明本发明，但另有说明除外(ⅰ)所给出的温度均为摄氏度(℃)；操作在室温即18-25℃、于惰性气体如氩气氛围中进行；(ⅱ)有机溶液用无水硫酸镁干燥；溶剂的蒸发是在减压(600-4000帕斯卡；4.5-300mmHg)下利用旋转蒸发仪进行，浴温最高达60℃；(ⅲ)色谱指硅胶快速色谱；薄层色谱(TLC)在硅胶板上进行；其中所述的硅胶Mega Bond Elut柱是指含有10g或20g 40目粒度硅胶的柱，所述硅胶装在60ml的一次性注射器内，堆积在多孔片上，这种柱购自Varian,Harbor City,Californi,USA，商品名“MegaBond Elut SI”；商标“Mega Bond Elut”；(ⅳ)当提到Chem Elut柱时，它是指用于吸附含水物质的“Hydromatrix”萃取柱柱体；亦即含有特殊级别热碱处理过的高纯度惰性硅藻土(预缓冲至pH4.5或9.0，并且掺有相分离过滤材料)的聚丙烯管，用法参见厂商提供的使用说明，它们购自Varian,HarborCity,California,USA，商品名为“Extube,Chem Elut”；“Extube”为International Sorbent Technology Limited的注册商标；(ⅴ)当提到ISOLUTE柱时，是指用于吸附碱性或酸性物质的“离子交换”萃取柱柱体，亦即含有特殊级别的离子交换吸附剂(高纯度，表面pH-7，掺有相分离过滤材料)的聚丙烯管，其用法参照厂商提供的使用说明，它们购自Varian,Harbor City,California,USA，商品名为“Extube,Chem Elut,ISOLUTE”；“Extube”为International sorbent Technology Limited的注册商标；(ⅵ)通常，反应进程用TLC跟踪，所给出的反应时间仅为说明性的；(ⅶ)熔点未经校正，并且(dec)表示分解；所给出的熔点是如其中所述制得的化合物的熔点；在某些制备中，同质多晶现象可能会导致分离出熔点不同的物质；(ⅷ)最终产物具有满意的核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；(ⅸ)所给产率仅为说明性的，而不一定是对方法辛苦研制所能获得的最好收率；需要大量物质时可重复制备；(ⅹ)给出有NMR数据的，对于大部分鉴定质子而言它为δ值形式，以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分之几(ppm)给出，测定在300MHz下进行，使用氘代二甲亚砜(DMSO-δ6)作溶剂，但另有说明外；(说明书中所注明的)其它溶剂包括氘代氯仿-CDCl3和氘代乙酸AcOH-δ4；偶合常数以Hz给出；Ar表示芳香质子(当使用这种标记时)；(ⅹⅰ)化学符号具有其通常含义，使用SI单位和符号；(ⅹⅱ)减压以绝对压力帕斯卡(Pa)给出；高压以计示压力巴给出；(ⅹⅲ)所给的溶剂比指体积体积(v/v)比；(ⅹⅳ)质谱(MS)采用直接曝射探针以化学电离(CI)方式进行，电子能为70电子伏；当另有注明时，电离通过电子碰撞(EI)、快原子轰击(FAB)或电子喷射(ESP)进行；给出m/z值，通常仅报道表示母体质量的离子，除非另有说明时所述值为(M-H)-；(ⅹⅴ)Oxone为E.I.du Pont de Nemours & Co.,Inc.的商标，并且是指过硫酸氢钾；(ⅹⅵ)使用下列缩写EA元素分析；DMF N,N-二甲基甲酰胺；
DMA N,N-二甲基乙酰胺；TFA 三氟乙酸；NMP N-甲基吡咯烷-2-酮SM 原料；DCM 二氯甲烷；和THF 四氢呋喃；(ⅹⅶ) 本文所述的HPLC方法如下方法a和bLC/MS法仪器型号 HP1100柱4.6mm×10cm Hichrom RPB 100A波长 254nm注射量10μl流速 1ml/分钟溶剂A 0.1％甲酸/水溶剂B 0.1％甲酸/乙腈。方法a的溶剂梯度
方法b的溶剂梯度
方法c柱7.5mm×25cm Dynamax-60A C18 83-201-C流速 1ml/分钟方法c的溶剂梯度
方法d柱4.5mm×10cm HIRPB流速 1ml/分钟溶剂梯度 50-70％MeOH/水+0.1％TFA,10分钟内(ⅹⅷ) 名称前标有(R)或(S)立体化学的，除有进一步说明外，所述立体化学应理解为是指式(Ⅰ)所示的A-B-C*(R2)(R3)(R4)中心。实施例1(R)-N-[2-氯-4-(2-甲硫基苯基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在(R)-N-[2-氯-4-(2-氟苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(方法63)(0.15g)的NMP(1.5ml)溶液内加入甲硫醇钠(49.5mg)，于120℃加热所得混合物18硝酸，尔后加以冷却。加入氯化铵饱和水溶液(15ml)，混合物用乙酸乙酯(2x50ml)提取。合并有机提取液，盐水洗涤后干燥。蒸发除去挥发性物质，残留物在硅胶Mega Bond Elur柱上层析纯化，使用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物固体(0.10g)。NMR:(CDCl3):1.75(s,3H),2.4(s,3H),3.6(brs,1H),7.3(t,1H),7.35(t,1H),7.55(m,1H),7.9(dd,1H),8.05(d,1H),8.25(dd,1H),8.6(d,1H),9.25(brs,1H)；MS(ESP):452。实施例2-12按照实施例1的方法，采用合适原料制备下列化合物。
1加入三当量甲硫醇钠。实施例13(R)-N-{2-氯-4-[2-(甲基亚硫酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在(R)-N-[2-氯-4-(2-甲硫基苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例1)(0.384g)的DCM(40ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(50％,0.293g)。室温下搅拌混合物6小时，然后用碳酸氢钠饱和水溶液(3x100ml)、水(100ml)和盐水洗涤，尔后干燥。蒸发除去挥发物，然后在硅胶Mega Bond Elur柱上层析纯化残留物，用50-70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物固体(0.26g)。Mp118-120℃；NMR(CDCl3):1.70(s,3H),3.0(m,3H),4.85(brs,lH),7.75(t,IH),7.85(m,2H),8.0(m,1H),8.15(d,lH),8.3(d,1H),8.65(dd,1H),9.40(brs,1H)；MS(ESP-):468；EA实测值C,44.3；H,3.7；N,2.6％；C17H15ClF3NO5S2·0.125C4H8O2·0.3C4H10O的计算值C.44.64；H,3.81；N,2.78％。实施例14-15按照实施例13的方法，采用合适的原料可制得下列化合物。
14小时后加入另一当量间-氯过苯甲酸，并在室温下进一步反应18小时。2层析采用30-50％乙酸乙酯／己烷进行，并用乙醚研制所得物质。实施例16(R)-N-[2-氯-4-(2-甲磺酰基苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在(R)-N-[2-氯-4-(2-甲硫基苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例1)(1.39)的DCM(100ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(50％,2.39g)，并在室温下搅拌此混合物34小时。然后再加入另一份间-氯过苯甲酸(0.82g)，搅拌化合物24小时，尔后用碳酸氢钠饱和水溶液(3×70ml)、水(50ml)和盐水洗涤，随后干燥。蒸除易挥发物，并将残留物通过快速色谱纯化(以50乙酸乙酯/己烷洗脱)，从而得到固体标题化合物(0.606g)。Mp 114-116℃；NMR(CDCl3)1.75(s,3H),3.45(s,3H),3.65(brs,1H),7.8-7.95(m,3H),8.10(d,1H),8.35(dd,1H),8.55(dd,1H),8.60(d,1H),9.30(brs,1H)；MS(ESP)484；EA实测值C,42.3；H,3.3；N,2.6％；C17H15ClF3NO6S2的计算值C,42.02；H,3.11；N,2.88％。实施例17-53按照实施例16的方法，利用合适原料可制得下列化合物。
实施例54(R)-N-{2-氯-4-[2-(2-羟乙基氨基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在(R)-N-[2-氯-4-(2-氟苯基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(方法63)(0.10g)的NMP(1.5ml)溶液内加入乙醇胺(0.014ml)，并于120℃加热所得溶液18小时，然后加以冷却。加入饱和氯化铵水溶液(10ml)，混合物用乙酸乙酯(2x20ml)提取。合并有机提取液，盐水洗涤后干燥。蒸除挥发物，残留物通过硅胶MegaBond Elut柱色谱纯化，使用0-5％乙酸乙酯/己烷洗脱，从而得到固体标题化合物(0.074g)。Mp68-70℃；NMR(CDCl3):1.75(s,3H),3.3(q,2H),3.90(m,2H),3.95(brs,1H),6.50(brt,1H),6.70(d,1H),6.80(m,1H),7.4(m,1H),7.85(m,2H),8.00(d,1H),8.55(d,1H),9.25(brs,1H)；MS(ESP-):465；EA:实测值C,46.6；H,4.0；N,5.8％；C18H18ClF3N2O5S的计算值C,46.31；H,3.89；N,6.00％。实施例55-85按照实施例54的方法，利用合适原料制备下列化合物。
1反应在密封管内进行实施例86(R)-N-{2-氯-4-[4-(甲基亚硫酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在(R)-N-{2-氯-4-[4-(甲硫基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例2)(0.247g)和d-10-樟脑磺酸(0.012g)在氯仿(5ml)中的溶液内加入叔丁基过氧化氢(0.36ml,3M甲苯溶液)，并在室温下搅拌所得混合物64小时。然后将反应混合物直接转移到硅胶Mega Bond Elut柱内，用0-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到泡沫状标题化合物(0.237g)。NMR(CDCl3):1.74(s,3H),2.74(s,3H),4.2(brs,1H),7.79(d,2H),7.89(dd,1H),8.0(m,1H),8.1(d,2H),8.65(d,1H),9.38(brs,1H)；MS(ESP):468；EA实测值C,43.3；H,3.1；N,2.98％；C17H15ClF3NO5S3的计算值C,43.3；H,3.1；N,2.8％。实施例87-103按照实施例86的方法，采用合适原料制备下列化合物。
118小时后再加入另一摩尔当量叔丁基过氧化氢溶液，并且纯化过程中使用的洗脱剂为0-100％乙酸乙酯/己烷。实施例104(R)-N-[4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-2-氯苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺搅拌下，向(R)-(+)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酸(方法9)(0.077g)在含1滴DMF的DCM(2.5ml)溶液内加入草酰氯。室温搅拌混合物2小时，然后加到4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-2-氯苯胺(方法10)(0.160g)的DCM(2.5ml)溶液内，进一步搅拌2小时。加入乙醚(50ml)，所得混合物用水(2x50ml)及盐水洗涤，然后干燥。蒸除挥发物后，将残留物在硅胶Mega Bond Elut柱上层析纯化，使用0-70％乙酸乙酯/甲苯洗脱，得到标题化合物固体(0.025g)。NMR:1.6(s,3H),2.05(s,3H),7.1-7.3(brm,1H),7.8(d,2H),7.9(m,3H),7.97-8.05(brs,2H),8.25(d,1H),10.36(brs,1H)；MS(ESP-):463；EA实测值C,47.8；H,3.6；N,5.4％；C18H16ClF3N2O5S·0.2C7H8的计算值C,48.2；H,3.7；N,5.8％。实施例105-112按照实施例104的方法，采用合适原料制备下列化合物
1使用外消旋2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酸实施例114N-(2-氟-4-苯磺酰基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺在N-(2-氟-4-苯硫基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例205)(0.34g)的冰乙酸(1.1ml)溶液中加入过氧化氢(0.45ml,30wt.％水溶液)，并在100℃加热搅拌所得混合物2小时，然后冷却。向所得沉淀物中加入2ml水，收集所得固体物，并用水(2x5ml)进一步洗涤，然后在60℃真空干燥，从而标题化合物固体(0.347g)。Mp155.5-156.5℃；NMR:1.34(s,6H),6.08(brs,1H),7.56-7.7(m,3H),7.8(d,1H),7.9(d,1H),7.96(d,2H),8.31(t,1H),9.5(s,1H)；MS(ESP-):336；EA实测值C,57.1；H,4.7；N,4.1％；C16H16FNO4S的计算值C,57.0；H,4.8；N,9.5％。实施例115-170按照实施例114的方法，采用合适原料制备下列化合物，如有必要，在层析后利用提取方式分离并纯化所得产物。
1原料采用方法23的方法，通过用合适的酰氯酰化2-氯-4-苯硫基苯胺(方法5)制得。溶剂在氩蒸汽下除去，并且所得中间体无需进一步纯化而直接使用。实施例171N-[2-氯-4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺搅拌下，在N-[2-氯-4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺(方法16)(0.230g)的甲醇(2ml)溶液内加入氢氧化锂一水合物(0.106g)的水(1ml)溶液，然后室温搅拌混合物2小时。加入5ml水后用1M盐酸酸化所得溶液的pH至2-3，将有机层用水(20ml)和盐水洗涤，尔后干燥。蒸除挥发物，用乙醚洗涤剩余的灰白色固体，从而得到标题化合物固体(0.150g).NMR(CDCl3):1.3(s,6H),2.2(s,3H),7.4(s,1H),7.7(d,2H),7.8(m,3H),7.9(s,1H),8.7(d,1H),9.6(s,1H)；MS(ESP-):409。实施例172-181按照实施例171的方法，采用合适的原料可制得下列化合物。
实施例182N-[2-氯-4-(4-甲磺酰基氨基苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺向N-[2-氯-4-(4-甲磺酰基氨基苯硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(实施例207)(0.22g)的DCM(5ml)溶液内加入间-氯过苯甲酸(50％,0.55g)，室温搅拌此混合物15小时。然后依次加入DCM(10ml)和碳酸钠饱和水溶液(20ml)，并将混合物倒入Varian Chem Elut柱内。3分钟后，将此柱用DCM(20ml)充分洗涤，并浓缩有机馏份。残留物用快速色谱纯化，以40-70％乙酸乙酯/己烷洗脱，从而得到泡沫状标题化合物(0.159)。NMR(CDCl3):1.8(s,6H),7.3(m,3H),7.9(m,4H),9.6(m,2H)；MS(ESP-):445；EA:实测值C,45.1；H,4.4；N,6.2％；C17H19ClN2O6S2·0.3H2O的计算值C,45.1；H,4.4；N,6.2％。实施例183按照实施例182的方法，采用合适的原料可制得下列化合物。
实施例184N-[2-氨基-4-(苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺氩气氛及搅拌下，向10％钯-碳(0.03g)的甲醇(2ml)悬浮液内加入N-[2-硝基-4-(苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(J.Med.Chem.1996,39,4592)(0.293g)的甲醇(5ml)悬液。然后加入甲酸铵(0.176g)的水(2ml)溶液，加热回流所得混合物2小时，随后冷却。加入乙酸乙酯(20ml)，将混合物通过硅藻土过滤。滤器用乙酸乙酯(2x1ml)洗涤，合并所得滤液并用水和盐水洗涤，尔后干燥。蒸除挥发物，得到标题化合物固体(0.261g).NMR:1.55(s,3H),5.3(s,2H),7.1(dd,1H),7.3(d,1H),7.4(m,2H),7.5-7.7(m,3H),7.85(d,2H),9.6(s,1H)；MS(ESP-):387。实施例185N-[2-乙酰氨基-4-(苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在N-[2-氨基-4-(苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例184)(0.097g)的吡啶(1ml)冰冷溶液内加入乙酰氯(0.018ml)，2小时内温热所形成的溶液至室温。加入水，并用乙酸乙酯提取所得混合物。合并有机提取液，在盐水洗涤后加以干燥。蒸除挥发物，残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化，以10-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，从而得到固体标题化合物(0.89g).Mp205-207℃；NMR:1.5(s,3H),2.1(s,3H),7.57-7.75(m,4H),7.8-7.9(m,2H),7.9-8.05(m,3H),9.8(brs,1H),10.1(brs,1H)；MS(ESP-):429。实施例186按照实施例185的方法，用甲磺酰氯代替乙酰氯，可制得下列化合物。
实施例187(R)-N-[2-氯-4-(2-氟苯硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在(R)-N-(2-氯-4-碘代苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例197)(1.0g)、2-氟苯硫酚(0.263ml)和甲醇钠(0.288g)在乙醇(50ml)的脱氧混合物内加入四(三苯膦)钯(O)(0.147g)。然后通过抽空和再注入氩气(重复三次)进一步脱氧混合物，随后于搅拌下在氩气氛中加热回流18小时。混合物用另一份四(三苯膦)钯(0)(0.147g)处理，进一步加热24小时，尔后冷却、过滤。蒸除挥发物，残留物通过快速色谱纯化，以20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到油状标题化合物(0.906g)。NMR(CDCl3):1.75(s,3H),3.58(s,1H),7.1(t,2H),7/2-7.35(m,3H),7.37(d,1H),8.3(d,1H),8.82(brs,1H)；MS(ESP-):392。实施例188-196按照实施例187的方法，采用合适的原料可制得下列化合物。
1原料硫醇为4-巯基苯甲酸甲酯。2使用甲硫醇钠代替硫醇作为原料。实施例197(R)-N-2-氯-4-碘代苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺搅拌下，向(R)-(+)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酸(方法9)(1.95g)在DCM(42ml)和DMF(0.8ml)的溶液中加入草酰氯(1.07ml)。室温下搅拌混合物2小时，然后在35分钟内加入2-氯-4-碘代苯胺(2.5g)和2,6-二叔丁基吡啶(2.94ml)在DCM(40ml)中的溶液，并进一步搅拌18小时。蒸除挥发物，残留物用硅胶快速色谱纯化，以DCM洗脱，得到固体标题化合物(2.85g)。NMR:1.6(s,3H),7.7(m,2H),7.8(d,1H),7.9(brs,1H)；MS(ESP-):392。实施例198-201按照实施例197的方法，利用合适的原料可制得下列化合物。
1使用2-二氟甲基-2-羟基-3,3-二氟丙酸(按W.J.Middleton和R.V.Lindsey Jnr,J.Am.Chem.Soc.,1964,86,4948所述制得)替代(R)-(+)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酸。2使用2,6-二苯基吡啶替代2,6-二叔丁基吡啶。实施例202(R)-N-{2-氯-4-([5-乙氧基羰基-3-吡啶基]硫基)苯基}-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺氩气氛下，向(R)-N-(2-氯-4-(三异丙基甲硅烷硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(0.74g)(方法28)的无水DMA(5ml)溶液内加入氟化铯(0.26g)，搅拌所得混合物17小时。然后依次加入氯化铜(Ⅰ)(0.17g)和3-溴-5-乙氧基羰基吡啶(0.37g)，加热混合物至155℃反应4小时，尔后冷却至室温。加入乙酸乙酯(20ml)和盐水(20ml)，将混合物通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯(3x50ml)洗涤。合并滤液，用盐水(3x50ml)洗涤，随后干燥。蒸除挥发物后，残留物通过硅胶MegaBond Elut柱纯化，使用10-40％乙酸乙酯/异己烷洗脱，从而得到泡沫状标题化合物(53％收率).NMR(CDCl3):1.39(t,3H),1.57(s,3H),4.00(s,1H),4.40(q,2H),7.34-7.37(m,1H),7.46(d,1H),8.18(s,1H),8.42(d,1H),8.62(s,1H),9.03(s,1H),9.04(s,1H)；MS(ESP-):447。实施例203按照实施例202的方法,利用合适的原料可制得下述化合物。
实施例204按照实施例22的方法(见下文),使用实施例197的化合物作为原料可制得下述化合物。
实施例205N-(2-氟-4-苯硫基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺向2-氟-4-苯硫基苯胺(方法7)(0.64g)和吡啶(0.28ml)在DCM(10ml)的溶液内加入2-乙酰氧基-2-甲基丙酰氯(0.47ml)。室温搅拌所形成的溶液90分钟，然后蒸除挥发物。将残留物溶于甲醇(20ml)，加入氢氧化锂一水合物(0.378g)的水(2.5ml)溶液。继续搅拌1小时，然后用2M盐酸酸化混合物至pH1，并蒸发浓缩至大约5ml。加入10ml水，产物用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，尔后合并并干燥。蒸除挥发物后，将残留物在硅胶Mega Bond Elut柱上进行层析纯化，使用10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，从而得到固体状标题化合物(0.784g).Mp91-92.5℃；NMR:1.34(s,6H),5.96(s,1H),7.15(d,1H),7.23(dd,1H),7.27-7.4(m,5H),8.02(t,1H),9.3(s,1H)；MS(ESP-):304；EA实测值C,62.8；H,5.3；N,4.5；S,10.5％；C16H16FNO2S的计算值C,62.9；H,5.3；N,4.6；S,10.5％。实施例206按照实施例205的方法，使用合适原料制备下述化合物。
实施例207N-[2-氯-4-(4-甲磺酰氨基苯硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺搅拌下，向N-{2-氯-4-[4-(N,N-二甲磺酰基氨基)苯硫基]苯基}-2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺(方法26)(0.45g)的甲醇(3.5ml)溶液内加入氢氧化锂一水合物(0.177g)的水(1.8ml)溶液，并室温搅拌此混合物4小时。然后加入3ml水，用1M盐酸酸化所得溶液至pH2-3。加入20ml DCM,将有机层用水(20ml)和盐水洗涤，尔后干燥。蒸除挥发物后，将残留物通过快速色谱纯化，使用30-70％乙酸乙酯/己烷洗脱，从而得到固体标题化合物(0.30g)。Mp138-140℃；NMR(CDCl3):1.5(s,6H),3.0(s,3H),7.1-7.4(m,7H),8.4(d,1H),9.3(s,1H)；MS(ESP-):413；EA实测值C,48.9；H,4.4；N,6.5％；C17H19ClN2O4S2的计算值C,48.9；H,4.4；N,6.8％。实施例208-209按照实施例30的方法(见下文)，利用合适原料可制得下列化合物。
实施例210(R)-N-(2-氯-4-巯基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向(R)-N-(2-氯-4-甲亚硫酰基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例92)(0.188g)中加入三氟乙酸酐(5ml)。搅拌并加热回流此混合物45分钟，然后冷却并蒸发至干。向残留物中加入三乙胺(5ml)与甲醇(5ml)的混合液。进一步搅拌此混合物45分钟，然后蒸发至干。将残留物再溶于氯仿(50ml)，用氯化铵饱和水溶液(50ml)洗涤，干燥并蒸发浓缩，得到树胶状标题化合物(0.177g)，该产物无需进一步纯化。MS(ESP-):298。实施例211采用实施例250的方法，使指定原料与合适的硫醇或卤化物偶联，然后再利用实施例197的方法进行酰化。
实施例212按照实施例63的方法(见下文)，采用合适原料可制得下述化合物。
15当量间-氯过苯甲酸实施例213-214按照实施例13的方法(见下文)，利用合适的原料可制得下列化合物。
实施例215(R)-N-{2-氯-4-[4-(N,N-二甲基氨基甲酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在(R)-N-[2-氯-4-(4-羧基苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例121)(1.81g)在含10滴DMF的DCM(100ml)中的搅拌悬浮液内加入草酰氯(0.45ml)。搅拌混合物5小时，然后加入二甲胺(4.2ml,2M甲醇溶液)，搅拌溶液过夜。用稀盐酸溶液(2x25ml)洗涤反应混合物，尔后干燥。蒸除挥发物后，将残留物在硅胶MegaBond Elut柱上进行层析纯化，用01-0％甲醇/DCM纯化，得到固体标题化合物(0.68g).M.p.120.5℃(FP62型熔点仪)；NMR(CDCl3):1.70(s,3H),2.90(s,3H),3.10(s,3H),5.20(s,1H),7.55(d,2H),7.85(d,1H),7.90-8.00(m,3H),8.60(d,1H),9.40(s,1H)；MS(ESP-):477。实施例216-249按照实施例215的方法，采用合适原料可制得下列化合物。
实施例250(R)-N-{2-氯-4-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯硫基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向(R)-N-(2-氯-4-巯基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例210)(0.21g)、N-(4-碘代苯磺酰基)吡咯烷(0.258g)和甲醇钠(0.042g)在DMA(5ml)中的混合物内加入氯化铜(Ⅰ)(0.038g)。搅拌下，将混合物在150℃加热4小时，然后冷却，蒸除DMA。加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)，过滤混合物。水层用乙酸乙酯(3x20ml)提取，然后合并有机层并干燥。蒸除挥发物后，将残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱纯化，使用甲醇/DCM 0-10％洗脱，得到固体标题化合物(0.16g).NMR(CDCl3):1.75(s,3H),1.75-1.85(m,4H),3.2-3.3(m,4H),4.0(s,1H),7.2-7.3(m,2H),7.4-7.5(m,1H),7.6(s,1H),7.7(d,2H),8.45(d,1H),9.15(s,1H)；MS(ESP-):507。实施例251-279按照实施例250的方法，采用合适的原料可制得下列化合物。
1使用碳酸钾或DMF替代甲醇钠和DMA2用作原料的6-碘-3-甲基-2(3H)-苯并噁唑酮按欧洲专利申请EP90-401759,CA116:128665,RN139487-06-2所述制得.3用作原料的1,3-二氢-5-碘-1,3-二甲基-2H-苯并咪唑-2-酮如欧洲专利申请EP90-401759,CA116:128665,RN139487-04-0所述制备。4用作原料的1-(4-碘代苯基)-2-吡咯烷酮如欧洲专利申请EP89-402046,CA115:183096,RN7661-34-9所述制备。5用作原料的噁二唑基苯基碘如英国专利申请gb92-18334所述制备。实施例280(R)-N-[2-氯-4-(4-羧基苯亚硫酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺将Oxone(1.47g)[以1M乙酸钠溶液形式，12ml]加到(R)-N-[2-氯-4-(4-羧基苯硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例291)(1g)在甲醇(25ml)中的混合物内，并搅拌2小时。过滤反应混合物，水洗所得固体，真空干燥后得到标题化合物固体(1.02g)，其中含9％相应的砜。NMR:1.6(s,3H),7.75(d,1H),7.8-7.9(m,3H),7.95(d,1H),8.0-8.5(m,3H),8.15(d,1H),9.8(s,1H):MS(ESP-):434。实施例281-283按照实施例280的方法(但产物要进行色谱纯化，所用洗脱剂为乙酸乙酯/己烷)，利用合适的原料制备下列化合物。
实施例284(R)-N-{2-氯-4-[4-(2-羟基乙硫基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向氢化钠(0.205g)在NMP(6ml)的冰水冷却悬浮液内逐滴加入2-巯基乙醇(0.358ml)。待泡腾平息后，移去冷却浴，进一步搅拌15分钟。加入(R)-N-[2-氯-4-(4-氟苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(方法69)(1.556g)，混合物于118℃加热2小时，然后冷却，倒入氯化铵饱和水溶液内(60ml)。混合物用乙酸乙酯(2×200ml)提取，并将有机提取液用盐水(300ml)洗涤，尔后干燥。蒸除挥发物后，将残留物通过色谱纯化，以60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物固体。NMR(CDCl3):1.74(s,3H),1.91(t,1H),3.19(t,2H),3.62(s,1H),3.82(q,21H),7.4(d,2H),7.8(d,2H),7.83(dd,1H),7.97(d,1H),8.59(d,2H),9.25(brs,1H)；MS(ESP-):482；EA:实测值C,44.6；H,3.6；N,2.7％；C18H17ClF3NO5S2的计算值C,44.7；H,3.5；N,2.9％。实施例285-290按照实施例284的方法,利用合适原料制备下列化合物。
使用2当量氢化钠和4-巯基吡啶.实施例291(R)-N-[2-氯-4-(4-羧基苯硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺搅拌下，将4-巯基苯甲酸(0.308g)、(R)-N-(2-氯-4-碘苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例l97)(0.786g)和氧化铜(Ⅰ)(0.143g)在DMF(5ml)中的混合物加热回流1小时。再加入4-巯基苯甲酸(0.308g)，继续加热2小时。冷却混合物，过滤，并将滤器用DMF(5ml)洗涤。蒸发浓缩滤液，然后用沸腾的乙酸乙酯(2x60ml)提取残留固体。将提取液吸附到去活化硅胶上(硅胶通过用10％水处理去活化)进行色谱纯化，使用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物固体(0.803g)。NMR:1.63(s,3H),7.31(d,2H),7.5(dd,1H),7.68(d,1H),7.89(d,2H),8.22(d,1H),9.8(brs,1H)；MS(ESP-):418；EA实测值C,48.2；H,3.1；N,3.2％；C17H13NClF3O4S的计算值C,48.6；H,3.1；N,3.3％。实施例292-293按照实施例291的方法，采用合适原料制备下列化合物。
实施例294(R)-N-{2-氯-4-[4-(N-2-羟基乙基氨基甲酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺将1,1-二羰基二咪唑(0.169g)和(R)-N-[2-氯-4-(4-羧基苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例121)(0.30g)在DMF(1ml)/乙酸乙酯(9ml)中的溶液50℃加热30分钟。加入乙醇胺(0.055ml)，并进一步加热搅拌混合物17小时。然后冷却混合物，用乙酸乙酯(50ml)稀释，接着用稀盐酸(25ml)、水(25ml)、碳酸氢钠饱和水溶液(25ml)和盐水洗涤，尔后干燥。蒸除挥发物后，将残留物通过色谱法纯化，用2.5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物固体(0.25g)。NMR(CDCl3+DMSO-δ6):1.58(s,3H),3.44(m,2H),3.62(m,2H),4.26(t,1H),7.05(s,1H),7.76(dd,1H),7.83-8.01(m,6H),8.56(d,1H),9.73(brs,1H)；MS(ESP-):495。实施例295-303按照实施例294的方法，采用合适原料制备下列化合物。

实施例304(R)-N-[2-氯-4-(4-苯胺基羰基苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向4-(二甲氨基)吡啶(0.25g)、(R)-N-[2-氯-4-(4-羧基苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例121)(0.317g)和苯胺(0.075ml)在DCM(30ml)中的溶液内加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.195g)，并搅拌所得混合物6天。然后蒸除溶剂，将残留物分配在乙酸乙酯(50ml)和含水稀盐酸(25ml)之间。水层进一步用乙酸乙酯(50ml)提取。合并有机提取液，用盐水洗涤后干燥。蒸除挥发物，残留物通过色谱纯化，使用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，从而得到标题化合物固体(0.179g)。NMR(CDCl3+DMSO-δ6):1.59(s,3H),7.03(t,1H),7.25(t,2H),7.48(brs,1H),7.64(d,2H),7.78(dd,1H),7.92(m,3H),8.06(d,2H),8.56(d,1H),9.72(s,1H),9.9(s,1H)；MS(ESP-):525。实施例305-306按照实施例304的方法，采用实施例125化合物作为起始原料，制备下列化合物。
1将最初形成的产物用氯化氢(1M乙酸乙酯溶液)处理。实施例307(R)-N-[2-氯-4-(噻吩-2-基甲磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在(R)-N-[2-氯-4-(噻吩-2-基甲硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例418)(0.085g)的脱氧乙腈(10ml)溶液内加入N-甲基吗啉-N-氧化物(0.75g)和4分子筛(0.215g)，并搅拌此混合物5分钟。然后加入四丁基过钌酸铵(0.037g)，并在45℃加热混合物2.5小时，随后冷却。加入乙酸乙酯(50ml)后过滤混合物，并蒸除挥发物。残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱色谱纯化，使用20-50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到标题化合物(0.034g)，为黄色固体。NMR(CDCl3):1.61(s,3H),5.05(s,2H),6.94(s,1H),6.98-7.0(m,1H),7.53(d,1H),7.91(s,1H),8.28(d,1H),9.94(s,1H)；MS(ESP-):426。实施例308(R)-N-{2-氟-4-[4-(N-甲基氨基甲酰基甲硫基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在巯基乙酰胺(0.14ml)和甲醇钠(0.08g)在无水NMP(2ml)中的脱氧混合物内加入(R)-N-[2-氟-4-(4-氟苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(0.65g)(方法71)。加热反应混合物至140℃保持6小时，然后冷却、用乙醚(80ml)稀释、以氯化铵饱和水溶液(100ml)洗涤并干燥。蒸除挥发物，并将残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱色谱纯化，用10-60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到树胶状标题化合物(0.46g).NMR(CDCl3)1.75(s,3H),2.8(d,3H),3.69(s,2H),7.3(d,2H),7.69-7.75(m,2H),7.83(d,1H),8.8-8.85(m,1H),9.0(s,1H)；MS(ESP-):493。实施例309-311按照实施例308的方法，利用合适原料制备下列化合物
实施例312(R)-N-[2-氯-4-(N,N-二甲氨基乙磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向(R)-N-[2-氯-4-(乙烯基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例283)(0.044g)在无水THF(1ml)中的脱氧溶液内加入二甲胺的无水甲醇溶液(2M,0.06ml)。在氢气氛下室温搅拌混合物2小时，然后蒸除挥发物，得到标题化合物固体(89％收率)。NMR:1.69(s,3H),2.65(s,6H),2.55(t,2H),3.55(t,2H),7.9(d,1H),8.08(s,1H),8.34(d,1H)；MS(ESP-):403。实施例313(R)-N-[2-乙烯基-4-(4-甲磺酰基苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向(R)-N-[2-溴-4-(4-甲磺酰基苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例140)(0.50g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.05g)在无水甲苯(10ml)中的脱氧悬浮液内加入三丁基乙烯锡(0.28ml)。搅拌下加热回流混合物。14小时后，再加入另一份三(二异苄基丙酮)二钯(O)(0.05g)和三丁基乙烯基锡(0.28ml)，继续加热7小时。冷却反应混合物，然后蒸除挥发物。将残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱纯化，使用5-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物固体(0.146g).NMR(CDCl3)1.74(s,3H),3.06(s,3H),5.65-5.82(dd,2H),6.67-6.77(dd,1H),7.86-7.89(dd,1H),7.95(s,1H),8.06-8.16(m,4H),8.35(d,1H),8.79(s,1H)；MS(ESP-):477。实施例314(R)-N-[2-氯-4-(羧甲基磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺搅拌下,向(R)-N-[2-氯-4-(甲氧基羰基甲磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例142)(0.36g)的甲醇(6ml)溶液内加入氢氧化钠(2.5ml,2M水溶液)，搅拌混合物1小时。然后加入盐酸(3ml,2M水溶液)，并蒸除挥发物。随后加入乙酸乙酯(80ml)，将混合物用盐水(50ml)洗涤，干燥并蒸除挥发物。残留物溶于DCM(50ml)，用碳酸氢钠饱和溶液(100ml)洗涤。水层用盐酸(25ml,10％v/v)处理，并用乙酸乙酯(2x100ml)提取，尔后干燥。蒸除挥发物后得到泡沫状标题化合物(0.28g).NMR:1.62(s,3H),4.57(s,2H),7.9(d,2H),8.02(s,1H),8.06(s,1H),8.32(d,1H),9.92(s,1H)；MS(ESP-):388。实施例315(R)-N-[2-氯-4-(N,N-二甲氨基丙磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺搅拌下，在(R)-N-[2-氯-4-(N,N-二甲氨基丙硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例404)(0.198g)的冰乙酸(10ml)溶液中加入高锰酸钾(0.12g)的水(8ml)溶液。搅拌反应混合物30分钟，然后加亚硫酸钠直至反应混合物变得清亮无色为止。加入乙酸乙酯(100ml)，将混合物用盐水(2x50ml)、碳酸氢钠饱和水溶液(150ml)洗涤，尔后干燥。蒸除挥发物，将残留物在硅胶Mega Bond Elut柱上层析提纯，用0-15％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物固体(33％收率)。NMR:1.61(s,3H),1.61-1.68(m,2H),2.05(s,6H),2.23(t,2H),3.28-3.36(m,2H),7.89(d,1H),8.04(s,1H),8.33(d,1H)；MS(ESP-):415。实施例316-326按照实施例315的方法，利用合适原料制备下列化合物。
实施例327(R)-N-[2-氯-4-(乙硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向(R)-N-(2-氯-4-碘苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例197)(2.0g)在喹啉(6ml)和吡啶(1.5ml)中的脱氧溶液内顺序加入氯化铜(Ⅰ)(0.5g)和乙硫醇钠(0.54g)。混合物在氩气氛围中于200℃加热18小时，冷却，然后溶于乙酸乙酯(200ml)，接着用稀盐酸(2x100ml)和盐水(2x50ml)洗涤，随后干燥。蒸除挥发物，并将残留物通过硅胶色谱纯化，使用10-40％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到树胶状标题化合物(1.4g).NMR(CDCl3):1.29(t,3H),1.57(s,3H),2.91(q,2H),3.69(s,1H),7.24(d,1H),7.35(s,1H),8.24(d,1H),8.77(s,1H)；MS(ESP-):326。实施例328按照实施例327的方法，利用合适原料制备下述化合物。
1用合适的硫醇替代乙硫醇钠，并向反应混合物中加入甲醇钠。实施例329(R)-N-{2-氯-4-[4-(N-甲基氨基甲酰基甲基亚硫酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺将(R)-N-{2-氯-4-[4-(N-甲基氨基甲酰基甲硫基)苯基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例288)样品在空气中放置大约1周，然后用硅胶色谱纯化，使用0-5％甲醇/DCM洗脱，得到标题化合物固体(收率10％)。NMR(CDCl3):1.7(s,3H),2.8(d,3H),3.4(d,1H),3.75(d,1H),3.9(s,1H),6.6(m,1H),7.75(d,2H),7.85(m,1H),8.0(dd,1H),8.1(d,2H),8.65(d,1H),9.35(brs,1H)；MS(ESP-):525。实施例330按照实施例329的方法，利用合适原料制备下述化合物。
1色谱洗脱剂为25-100％DCM/己烷实施例331(R)-N-[2-氯-4-(3-硝基苯硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺将3-硝基苯基二硫(0.176g)和(R)-N-(2-氯-4-碘苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例197)(0.15g)在二苯基醚(5ml)中的混合物于250℃加热搅拌2天。冷却反应混合物，加异己烷(5ml)稀释，然后通过色谱纯化，使用10-100％DCM/己烷洗脱，得到油状标题化合物(0.05g)。NMR(CDCl3):1.8(s,3H),3.6(s,1H),7.4-7.55(m,4H),8.1(brs,2H),8.45(d,1H),9.05(brs,1H)；MS(ESP-):421(M+H)+。实施例332(R)-N-[2-氯-4-(N-苯基氨基甲酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺一氧化碳气氛下，将(R)-N-(2-氯-4-碘苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例197)(0.35g)、苯胺(0.117ml)、三丁胺(0.232ml)和二氯二(三苯膦)钯(Ⅱ)(0.009g)的混合物100℃加热4小时。加入乙酸乙酯(10ml)，混合物用水和盐水洗涤，尔后干燥。蒸除挥发物，并将残留物用硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化，以5-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，进而再通过Varian Isolute SCX柱，得到标题化合物固体(0.17g).NMR:1.6(s,3H),7.1(t,1H),7.35(t,2H),7.75(d,2H),7.92(s,1H),7.98(dd,1H),8.12(s,1H),8.2(d,1H),9.8(s,1H),10.26(brs,1H)；MS(ESP-):386。实施例333-334按照实施例332的方法，采用实施例197化合物作原料制备下列化合物。
买施例3353-羟基-3-甲基-1-(2-氟-4-苯磺酰基苯基)丁-1-炔向2-甲基-3-丁炔-2-醇(0.11ml)和2-氟-4-苯磺酰基溴苯(方法1)(0.548g)在三乙胺(3ml)和DMF(1ml)中的溶液内加入氯化二(三苯膦)合钯(Ⅱ)(0.034g),70℃加热此混合物18小时。将混合物倒入水中(50ml)，用乙酸乙酯(2x50ml)提取。提取液用盐水洗涤，尔后干燥。蒸除挥发物，将残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化(以40-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)，然后再用己烷研制，从而得到标题化合物固体(0.1129)。NMR(CDCl3):1.6(s,6H),7.5-7.7(m,6H),7.9(d,2H)；MS(EI):318(M+)。实施例336(R)-N-{2-氯-4-[2-(异丙基氨基羰基)苯磺酰基]苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺0℃下，向(R)-N-[2-氯-4-(2-羧基苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例125)(0.10g)和2-丙胺(0.024ml)在DCM(20ml)中的溶液内加入N-甲基吗啉(1.22ml)和o-苯并三唑-1-基-N,N,N′,N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(0.092g)。在此温度下搅拌反应混合物30分钟，然后温热至室温，进一步搅拌3小时，接着蒸发至干。残留物用硅胶Mega Bond Elut柱色谱纯化，以50％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后用乙醚/己烷研制，得到标题化合物固体(0.05g)。NMR(CDCl3):1.3(d,6H),1.6(s,3H),4.2-4.32(m,1H),5.8(brd,1H),7.4(d,1H),7.5-7.7(m,3H),7.9(dd,1H),8.05-8.13(m,2H),8.6(d,1H),9.3(brs,1H)；MS(ESP-):491。实施例337-349将苯胺原料按照方法17的方法用合适酰氯酰化，或者按照方法26的方法用合适磺酰氯加以酰化，然后再按照实施例171的方法进行水解，由此可制得下列化合物。
1磺酰化反应使用2-氯乙基磺酰氯；HCl在水解步骤消除。实施例350-352按照方法10的方法，利用合适原料制备下列化合物。
实施例353(R)-N-[2-氯-4-(4-二甲氨基乙酰氨基苯硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在(R)-N-{2-氯-4-[4-(2-氯乙酰氨基)苯硫基]苯基}-2-乙酰氧基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(方法19)(0.25g)的丙酮(1.5ml)溶液内加入二甲胺(0.17ml,40％水溶液)。24小时后，蒸除挥发物，并将残留物溶于乙酸乙酯、水洗，然后把有机层倒入Varian Chem.Elut柱内，用乙酸乙酯洗脱，得到泡沫状标题化合物(0.25g)。NMR:1.6(s,3H),3.1(s,2H),3.3(s,6H),7.2(d,1H),7.3(s,1H),7.4(d,2H),7.7(m,3H),7.9(d,1H),9.7(s,1H),9.9(s,1H)；MS(ESP-):474。实施例354(R)-N-{2-氯-4-[4-(3-乙基脲基)苯磺酰基]苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺按照方法63的步骤氧化(R)-2,3,4,5-H4-3-{2-氯-4-[4-(3-乙基脲基)苯硫基]苯基}-2,4-二氧代-5-甲基-5-三氟甲基噁唑(方法42),然后根据实施例171的方法进行水解，从而得到标题化合物。NMR:1.0(s,3H),1.6(s,3H),3.1(s,2H),6.2(s,1H),7.6(d,2H),7.9(m,5H),8.2(d,1H),9.0(s,1H),9.8(s,1H)；MS(ESP-):492。实施例355按照实施例354的方法，利用合适原料制备下述化合物。
实施例356-380苯胺原料按照方法17的步骤用合适酰氯酰化,或按照方法26的步骤用合适磺酰氯磺酰环。由此制得下列化合物。
1产物以沉淀物形式形成，然后收集并用DCM洗涤。实施例381(R)-N-[2-氯-4-(3-苯脲基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺搅拌(R)-N-[2-氯-4-氨基苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例208)(0.198g)和异氰酸苯酯(0.09ml)在乙醚(10ml)中的混合物22小时，然后蒸发至干。将残留物分配到水(25ml)和乙酸乙酯(50ml)之内，用盐水(25ml)洗涤有机相，干燥并蒸发浓缩，从而得到泡沫状标题化合物(170mg)。NMR:1.66(s,3H),7.04(t,lH),7.35(m,3H),7.52(d,1H),7.71(s,1H),7.86(m,2H),8.77(s,1H),8.92(s,1H),9.63(s,1H)；MS(ESP-):400。实施例382(R)-N-{2-氯-4-[N-(4-甲基苯磺酰基)(N-甲基)氨基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺搅拌(R)-N-[2-氯-4-(4-甲基苯磺酰氨基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例356)(0.137g)、无水碳酸钾(0.043mg)和碘甲烷(0.038ml)在丙酮(8ml)中的混合物64小时。蒸除挥发物，将残留物溶于乙酸乙酯，用水及盐水洗涤，然后干燥。通过蒸发除去挥发物，然后将残留物通过Varian Isolute硅胶(10g)柱洗脱纯化，使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。从而得到标题化合物(0.079g)。NMR:1.60(s,3H),2.38(s,3H),3.11(s,3H),7.11(d,3H),7.32(s,1H),7.43(m,4H),7.94(d,1H),9.67(brs,lH)；MS(ESP-):449。实施例383-387按照实施例382的方法，利用合适原料制备下列化合物。
实施例388-389按照方法30的步骤(见下文),利用合适原料制备下列化合物。
实施例390(R)-N-[2-氯-4-(3-甲硫基丙基氨基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向3-甲硫基丙醛(0.1ml)和(R)-N-(2-氯-4-氨基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例208)(0.282g)在1,2-二氯乙烷(6ml)中的溶液内加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.297g)。搅拌此混合物16小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液(25ml)，然后用乙酸乙酯(40ml)提取混合物。盐水洗涤提取液(15ml)，尔后干燥。蒸除挥发物后，将残留物通过Varian Isolute硅胶柱色谱纯化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱。将所得固体用乙醚研制，从而得到固体标题化合物(0.089g)。NMR:1.54(s,3H),1.78(m,2H),2.05(s,3H),2.55(q,2H),3.09(q,2H),5.93(t,1H),6.54(dd,1H),6.65(s,1H),7.46(m,2H),9.33(s,1H)；MS(ESP-):369。实施例391-393按照实施例390的方法，利用合适原料制备下列化合物。
1首先形成的产物为西夫碱，进而按照方法30的步骤还原，得到所述化合物。实施例394(R)-N-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯基]-2-氨基丙酰胺向(R)-N-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯基]-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰胺(方法2)(0.090g)在无水DCM(5ml)中的溶液内逐滴加入TFA(0.5ml)。室温搅拌所得混合物3小时。通过蒸发除去挥发物。将所得残留物再溶于DCM(10ml)，然后再蒸除挥发物。重复此操作，然后将所得残留物在高真空管内干燥30分钟。随后将残留物溶于DCM，通过含碱性残留物(basic residues)的Varian Isolute SPE柱，使用DCM作为洗脱剂，从而得到树胶状标题化合物(0.067g).NMR(CDCl3):1.32-1.40(d,3H),1.52(brs,2H),3.51-3.64(q,1H),7.40-7.55(m,3H),7.71-7.80(m,1H),7.81-7.95(m,3H),8.58-8.65(m,1H),10.46(brs,1H)。MS(ESP+)339.3(M+H)+。实施例395-396按照实施例394的方法，利用合适原料制备下列化合物。
实施例397(R)-N-[2-氯-4-(4-{3-羟基丙氧基}苯亚硫酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺0℃下，向(R)-N-[2-氯-4-(4-羟基苯亚硫酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例89)(0.5g)的DMF(5ml)溶液内加入氢化钠(0.06g,60％油分散物)。搅拌混合物15分钟，然后加入3-溴丙醇(0.12ml)的DMF(3ml)溶液。室温搅拌混合物16小时。然后蒸除挥发物，残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱色谱纯化，使用0-10％甲醇/DCM纯化，得到树胶状标题化合物(0.34g)。NMR(CDCl3):1.25(dd,2H),1.7(s,3H),1.8(s,1H)；3.8-3.9(m,2H),4.1-4.2(m,2H),5.1(s,1H),6.95(d,2H),7.4(d,1H),7.5(d,2H),7.6-7.65(m,1H),8.45-8.55(m,1H),9.3(s,1H)；MS(ESP-): 464。实施例398-400按照实施例397的方法，采用实施例89的化合物作为原料制备下列化合物。
1使用附加摩尔当量氢化钠。卤化物为3-氨基丙基溴氢溴酸盐。实施例401按照方法26的步骤(见下文)，采用实施例396的化合物作为原料制备下述化合物。
实施例402(R)-N-[2-氯-4-(N,N-二甲氨基甲酰基甲硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺-70℃下，向(R)-N-[2-氯-4-(三异丙基甲硅烷硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(方法28)(0.50g)/无水THF(5ml)中加入四丁基氟化铵(1.1ml,1M THF溶液)。15分钟后，加入2-氯二甲基乙酰胺(0.17ml)，然后温热混合物至室温并搅拌45分钟。加入乙酸乙酯(80ml)，混合物用盐水(100ml)洗涤，干燥并通过蒸发除去挥发物。残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱纯化，使用10-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到固体标题化合物(0.30g)。NMR(CDCl3)1.72(s,3H),2.97(s,3H),3.08(s,3H),3.71(s,2H),4.76(s,1H),7.32-7.36(m,1H),7.53(d,1H),8.32(d,1H),9.05(s,1H)；MS(ESP-):383。实施例403-412按照实施例402的方法，采用合适原料制备下列化合物。
1烷基化反应在加热回流下进行，并且加入碘化钠。2烷基化反应加热回流进行，使用1,2-环氧丁烷代替烷基卤。3烷基化反应加热回流进行，使用1,2-环氧-2-甲基丙烷。4分离硫醇中间体并加以提纯；对于后续的烷基化步骤，使用甲醇钠作为碱。5只进行脱甲硅烷基化步骤。实施例413(R)-N-[2-氟-4-(4-甲硫基苯硫基)苯基]-2-羟基-2-三氟甲基-3,3,3-三氟丙酰胺-78℃及搅拌下，在氩气氛中向N-[2-氟-4-(4-甲硫基苯硫基)苯基]-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-三氟甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(0.278g)(方法55)的无水THF(5ml)溶液内加入四正丁基氟化铵(0.48ml,1M THF溶液)。30分钟后，加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用盐酸(2M,30ml)和盐水(30ml)洗涤，尔后干燥。蒸除挥发物，将残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱纯化，以10-30％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到标题化合物(0.199g)，为浅黄色固体。NMR(CDCl3):2.50(s,3H),5.12(s,1H),6.98(d,1H),7.05(d,1H),7.23(d,2H),7.35(d,2H),8.05-8.08(m,1H)；MS UESP):458。实施例414(R)-N-{2-氯-4-(2-丙烯基磺酰基)苯基}-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向(R)-N-{2-氯-4-(2-丙烯硫基)苯基}-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例407)(0.389g)的甲醇(15ml)溶液中加入Oxone(1.44g)的水溶液(15ml)。搅拌混合物1.5小时。加入50ml水，并将混合物提取到乙酸乙酯内(100ml)，尔后干燥。蒸除挥发物，残留物通过硅胶MegaBond Elut柱纯化，以20-30％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到泡沫状标题化合物(0.180g).NMR:1.61(s,3H),4.18(d,2H),5.18-5.32(m,2H),5.61-5.75(m,1H),7.82-7.85(m,1H),7.98(s,1H),8.01(s,1H),8.33(d,1H),9.91(s,1H)；MS(ESP-):370。实施例415(R)-N-[2-氯-4-(2-羟基乙硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向2-巯基乙醇(0.18ml)、甲醇钠(0.14g)和氯化铜(Ⅰ)(0.2g)在喹啉(2ml)和吡啶(2ml)中的脱氧溶液内(R)-N-[2-氯-4-碘代苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例197)(0.8g)的吡啶(1ml)溶液。在氩气氛下加热混合物至190℃持续18小时。然后冷却混合物至室温，溶于乙酸乙酯(100ml)，随后用稀盐酸(2x50ml)和盐水(2x50ml)洗涤并加以干燥。蒸除挥发物，将残留物用硅胶Mega Bond ELut柱色谱纯化，以10-60％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到树胶状标题化合物。NMR(CDCl3):1.76(s,3H),3.10(t,2H),3.75-3.80(m,2H),7.31-7.34(m,1H),7.47(s,1H),8.31(d,1H),8.86(s,1H)；MS(ESP-):342。实施例416-427按照实施例415的方法，采用合适原料制备下列化合物。
1使用乙硫醇钠替代硫醇和甲醇钠。实施例428(R)-N-(2-氯-4-{(4-乙酰氨基苯氧基)磺酰基}苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺搅拌下，向4-乙酰氨基苯酚(151mg,1.00mmol)、二甲氨基吡啶(10mg,0.08mmol)和吡啶(0.45ml,2.0mmol)在DCM(25ml)中的溶液内加入(R)-{2-氯-4-[4-氯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(方法73)(366mg,1.00mmol)的DCM(25ml)溶液。室温搅拌所得混合物过夜，尔后蒸发至干，并将残留物用1M盐酸(25ml)处理。水溶液用乙酸乙酯提取，接着用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤乙酸乙酯提取液，干燥并蒸发，得到泡沫状标题化合物(450mg,0.94mmol)；NMR1.6(s,3H),2.0(s,3H),7.00(d,2H),7.55(d,2H),7.8(dd,1H),8.0(d,1H),8.1(s,1H),8.4(d,1H),9.9(s,1H),10.03(s,1H)；MS:m/z479。原料的制备上述各实施例所用原料或者为市售品，或者可以很容易地按照制备已知物质的标准方法制得。例如，下列反应说明了上述反应中所用一些原料的制备，但它们并非是限制性的。方法1-2按照方法63的步骤(参见下文)，采用合适原料制备下列化合物。
1粗产物通过含碱性残留物(basic residues)的ISOLUTE SPE柱纯化，使用DCM洗脱。方法3-8按照实施例187的方法，采用合适原料(SM1和SM2)制备下列化合物。
1用甲醇代替乙醇作为反应溶剂2使用两倍量钯催化剂。产物未经纯化直接使用。方法9(R)-(+)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酸按照欧洲专利申请EP524781所述的拆分方法(用于制备(S)-(-)酸)拆分标题化合物，但其中用(1S,2R)-降麻黄碱代替(1R,2S)-降麻黄碱或(S)-(-)-1-苯基乙胺。在(R)-(+)-1-苯乙胺存在下NMR分析所述酸，发现其对映体纯度＞98％；NMR(CDCl3):1.27(s,3H)[(R)-对映体]，1.21(s,3H)[(S)-对映体]。方法104-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-2-氯苯胺搅拌下，向4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-2-氯-硝基苯(方法13)(0.67g)、水(2ml)、浓盐酸(0.5ml)和乙醇(10ml)的混合物中加入铁粉(2.5g)。加热回流所得混合物1小时，然后蒸发至干，分配到乙酸乙酯和水之间。分离有机层，水层用乙酸乙酯(3x15ml)提取。合并有机提取液并干燥。蒸除挥发物，残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱色谱纯化，以0-20％甲醇/DCM洗脱，得到固体标题化合物(0.18g)。NMR:2.05(s,3H),6.4(s,2H),6.8(d,1H),7.5(d,1H),7.6(d,1H),7.8(q,4H),10.3(brs,1H)；MS(ESP-):323。方法11-12按照方法10的步骤，利用合适原料制备标题化合物。
方法134-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-2-氯硝基苯在4-(4-乙酰氨基苯硫基)-2-氯硝基苯(方法14)(0.78g)的冰乙酸(5ml)溶液内加入过氧化氢(0.9ml,30wt.％水溶液)，将所得混合物在95℃加热搅拌75分钟，然后倒入水中(15ml)，用乙酸乙酯(3x1Oml)提取。合并有机提取液，盐水洗涤后干燥。蒸除挥发物，残留物通过硅胶Mega Bond ELut柱色谱纯化，以0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(0.689).NMR:2.05(s,3H),7.8(d,2H),7.98(d,2H),8.2-8.3(m,2H),8.35-8.45(m,1H),10.4(brs,1H)；MS(ESP-):353。方法144-(4-乙酰氨基苯硫基)-2-氯硝基苯将2-氨基-4-(4-乙酰氨基苯硫基)硝基苯(方法15)(2.4g)在温热冰乙酸(15ml)中的溶液倒入冰(24ml)内。加入浓盐酸(4.5ml)后搅拌混合物并冷却至＜5℃。在7分钟内加入亚硝酸钠(0.601g)的水(5ml)溶液，混合物在0-5℃搅拌2小时。加氨基磺酸水溶液(10％w/v)至淀粉碘化物试验呈阴性为止。在另一烧瓶内，向氯化亚铜(0.852g)的水(1.2ml)和浓盐酸(1.3ml)中的溶液内加入甲苯，冷却混合物至＜0℃。5分钟内将最初制备物(重氮盐)加到冰冷的氯化亚铜混合物内，室温搅拌所得混合物18小时。分离有机层，水层用甲苯(3x1Oml)提取。合并有机提取液，经水和盐水洗涤后干燥。蒸除挥发物，将残留物通过硅胶Mega BondElut柱色谱纯化，以0-15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得标题化合物(0.7899)。NMR:2.1(s,3H),7.1(dd,1H),7.3(d,1H),7.5(d.2H),7.7(d,2H),7.95(d,1H),10.2(brs,1H)。方法152-氨基-4-(4-乙酰氧基苯硫基)硝基苯向乙醇(20ml)中加入钠(0.269g)，然后冷却所形成的溶液至室温，加入4-乙酰氨基苯硫酚(1.94g)。搅拌混合物5分钟，加入5-氯-2-硝基苯胺(2g)。然后在氩气氛下加热回流混合物3小时，尔后冷却。过滤收集所产生的固体物，乙醇洗涤后干燥，得到固体标题化合物(2.46g).NMR:2.05(s,3H),6.3(dd,1H),6.6(s,1H),7.4(brs,2H),7.5(d,2H),7.7(d,2H),7.9(d,1H)；MS(ESP+):304(M+H)+。方法16N-[2-氯-4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺向N-[2-氯-4-(4-乙酰氨基苯硫基)苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺(方法17)(0.30g)的DCM(10ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(50％,0.735g)，室温搅拌所得混合物15小时。加入乙酸乙酯(20ml)，将所得溶液用饱和碳酸钠水溶液(10ml)和盐水洗涤，尔后干燥。蒸除挥发物，残留物通过快速色谱纯化，以50-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到固体标题化合物(0.29g).NMR(CDCl3):1.7(s,6H),2.2(2xs,2x3H),7.5(s,1H),7.7(d,2H),7.8(m,3H),8.0(m,1H),8.6(m,2H)；MS(ESP)-:451；元素分析实测值C,52.9；H,4.4；N,6.1％,C20H21Cl2N2O6S的计算值C,53.0；H,4.6；N,6.2％。方法17N-[2-氯-4-(4-乙酰氨基苯硫基)苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺将N-[2-氯-4-(4-氨基苯硫基)苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺(方法22)(0.50g)溶于DCM(10ml)，在冰浴中冷却至0-5℃。加入三乙胺(0.46ml)，接着再逐滴加入乙酰氯(0.1ml)，然后在2小时内温热混合物至室温。加入乙酸乙酯(20ml)，并将所得溶液用水(2x10ml)和盐水洗涤，然后干燥。蒸除挥发物，残留物用快速色谱纯化，以40-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到固体标题化合物(0.470g).NMR(CDCl3):1.8(s,6H),2.2(d,6H),7.2-7.3(m,5H),7.5(d,2H),8.3(d,1H),8.4(s,1H)；MS(ESP)-:419；元素分析实测值C,56.7；H,5.0；N,6.O％,C20H21ClN2O4S·0.4EtOAc的计算值C,56.9；H,5.3；N,6.1％。方法18-21按照方法17的步骤，采用合适原料制备下列标题化合物。
1酰化剂为二碳酸二叔丁酯；2使用额外当量三乙胺。方法22N-[2-氯-4-(4-氨基苯硫基)苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺向N-[2-氯-4-碘代苯基]-2-乙酰氧基-3-甲基丙酰胺(方法23)(8.3g)、4-氨基苯硫酚(1.07ml)和碳酸钾(9.1g)在DMF(100ml)中的混合物内加入氯化铜(Ⅰ)(0.90g)。在氩气氛围和搅拌下，135℃加热上述混合物3小时，冷却后通过硅藻土过滤。滤器用乙酸乙酯(3x20ml)洗涤，合并滤液，用水(50ml)、盐水洗涤，尔后干燥。蒸除挥发物，粗产物通过快速色谱纯化，以20-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到固体标题化合物(4.99g).Mp130-132℃；NMR(CDCl3):1.7(s,6H),2.1(s,3H),3.8(s,2H),6.6(d,2H),7.1(m,2H),7.2(m,2H),8.2(d,1H),8.4(s,1H)；MS(ESP-):377。方法23N-[2-氯-4-碘代苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺将2-氯-4-碘代苯胺(5g)溶于DCM(100ml)，在冰浴中冷却至0-5℃。加入吡啶(2.1ml)，接着再逐滴加入2-乙酰氧基-2-甲基丙酰氯(3.44ml)，15小时内温热混合物至室温。蒸除溶剂，将残留物通过快速色谱纯化，以10-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到固体标题化合物(7.5g)。Mp156-158℃；NMR(CDCl3):1.7(s,6H),2.2(s,3H),7.6(d,1H),7.7(d,1H),8.2(d,1H),8.4(s,1H)；MS(ESP):380。方法24按照方法23的步骤，采用合适原料制备下述化合物。
方法25按照方法23、22、17和16的步骤，采用合适原料制备下述化合物。
1原料为2-氯-4-碘代苯胺；方法17使用2,2-二甲基丙酰硫醇代替乙酰氯。方法26N-[2-氯-4-{4-(N,N-二甲磺酰基氨基)苯硫基}苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺将N-[2-氯-4-(4-氨基苯硫基)苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺(方法22)(0.50g)溶于DCM(10ml)，在冰浴中冷却至0-5℃。先加入三乙胺(0.55ml)，接着再逐滴加入甲磺酰氯(0.11ml)，然后2小时内温热混合物至室温。浓缩所得溶液，然后将所得固体溶于DCM(5ml)中，加入5ml水。将此溶液装入Varian Chem Elut柱内，3分钟后用DCM(20ml)充分洗涤。然后浓缩DCM层，固体物用乙醚洗涤，过滤后得到固体标题化合物(0.58g).NMR(CDCl3):1.7(s,6H),2.2(s,3H),3.4(s,6H),7.2(s,4H),7.4(d,1H),7.5(d,1H),8.4(d,1H),8.5(d,1H)；MS(ESP)-:533；元素分析实测值C,44.4；H,4.5；N,5.1％,C20H23ClN2O7S3的计算值C,44.9；H,4.3；N,5.2％。方法272-溴-4-(4-甲硫基苯硫基)硝基苯0℃下，在溴化铜(Ⅱ)(4.4g)的乙腈(85ml)浆状液内加入亚硝酸叔丁酯(3.1ml)。5分钟内逐滴加入2-氨基-4-(4-甲硫基苯硫基)硝基苯(5.09g)，(按照J.Med.Chem.,1975,18,1164中制备2-硝基-5-苯硫基苯胺所述的方法制备，但其中用4-甲硫基苯硫酚代替苯硫酚)，混合物在0℃下进一步搅拌2小时，然后温热至室温，再搅拌16小时。蒸除挥发物，残留物通过硅胶快速色谱纯化，以10-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到固体标题化合物(4.5g).NMR(CDCl3)2.52(s,3H),7.03-7.08(m,1H),7.3(d,2H),7.36-7.38(m,1H),7.44(d,2H),7.77(d,1H)。方法28(R)-N-(2-氯-4-(三异丙基甲硅烷硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺氢气氛及搅拌下，向冷却至0℃的氢化钠(60％矿物油分散物，0.53g)/无水THF(40ml)悬浮液内加入三异丙基硅烷硫醇(2.8ml)。在此温度下反应15分钟后加入四(三苯膦)钯(O)(1.21g)，并将所得的这一溶液加到(R)-N-(2-氯-4-碘代苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例197)(5.2g)/无水甲苯(40ml)内，然后加热混合物至85℃保持2小时。冷却反应混合物至室温，加入乙酸乙酯(200ml)，将混合物用盐水(100ml)洗涤，然后干燥。蒸除挥发物，残留物通过硅胶快速色谱纯化，以1-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到树胶状标题化合物(6.51g).NMR(CDCl3)1.07-1.1(d,18H),1.20-1.28(m,3H),1.74(s,3H),3.64(s,1H),7.39-7.42(m,1H),7.53(s,1H),8.23(d,1H),8.81(s,1H)；MS(ESP-):454。方法292-氯-4-苄基硝基苯向3-氯-4-硝基二苯酮(2.0g)(按照P.B.Davis和J.D.Benigni所述制得J.Org.Chem.1962,27,1605)的乙醇溶液内加入硼氢化钠(1.45g)，搅拌所得混合物18小时。蒸除挥发物，将残留物悬浮在水中(100ml)，用稀盐酸(50ml)小心酸化，并进一步搅拌2小时。反应混合物用2M氢氧化钠水溶液碱化，接着用DCM提取。合并提取液，干燥并蒸发浓缩，得到一油状物。然后在冰浴冷却下将此油状物溶于TFA(12.1ml)，然后滴加三乙基硅烷(5.05ml)处理，并且搅拌过夜。将反应混合物倒入碳酸钠水溶液内，用DCM提取。合并提取液，干燥并蒸发，得到一油状物，进而通过色谱纯化，用20-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(0.60g)，为一油状物。NMR(CDCl3):4.0(s,3H),7.1-7.4(m,8H)；MS(CI):247(M+)。方法302-氯-4-苄基苯胺氩气氛下，用10％Pd/C(0.06g)处理2-氯-4-苄基硝基苯(方法29)(0.60g)的乙酸乙酯溶液。然后将混合物在氢气氛中搅拌10小时。混合物在氩气氛下过滤，并用盐酸水溶液(50％v/v,50ml)提取。分出水层，用2M氢氧化钠水溶液碱化，进而用乙酸乙酯提取，得到油状标题化合物(0.237g).NMR:3.6(s,2H),5.1(brs,2H),6.7(d,1H),6.9(dd,1H),7.0(d,1H),7.1-7.3(m,5H)；MS(CI):218(M+)。方法31-32按照方法30的步骤，采用合适原料制备下列化合物。
方法33N-[2-氯-4-苯磺酰基苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺按照方法23的步骤，用2-乙酰氧基-2-甲基丙酰氯酰化2-氯-4-苯硫基苯胺(方法5)，然后将所得粗产物按照实施例114的方法进行氧化，从而得到树胶状固体标题化合物(91％收率)。NMR 1.57(s,6H),2.05(s,3H),7.6-7.75(m,4H),7.8(d,1H),7.92(dd,1H),8.O(表观双峰，2H)，8.08(d,1H),9.4(s,1H)。方法34(R)-N-[2-氯-4-{4-脲基苯硫基}苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向(R)-N-[2-氯-4-{4-氨基苯硫基)苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(0.4329)(方法22)的THF(0.8ml)溶液内加入水(0.34ml)、乙酸(0,54ml)和氰酸钠(0.104g，溶在0.3ml水中)。搅拌此混合物2小时，然后加水(5ml)稀释，并用乙酸乙酯(2x20ml)提取。将提取液倒入Varian chem Elut柱内，用乙酸乙酯洗脱。蒸除挥发物，将残留物用乙醚研制，从而得到固体标题化合物(0.319).NMR:1.8(s,3H),2.2(s,3H),5.9(s,2H),7.1(s,3H),7.4(d,2H),7.5(d,2H),8.8(s,1H),9.9(s,1H)；MS(ESP-):474。方法35按照方法34的步骤，采用合适原料制备下述化合物。
方法36-40利用实施例250的方法偶联所注原料与合适的硫醇或卤化物，接着按照方法17的步骤加以酰化，随后再按照方法10的步骤进行还原，从而得到下列化合物。
1酰化按照实施例197的方法采用(S)-2-乙酰氧基-2-甲基-3,3,3-三氟甲基丙酰氯(方法49)进行2略去还原步骤3硫醇偶联根据方法22的步骤采用4-巯基苯胺进行，酰化则采用氯甲酸烯丙酯进行。方法41(R)-N-[2-氯-4-{4-(2-吗啉代乙酰氨基)苯硫基}苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺按照实施例353的方法，但用吗啉替代二甲胺水溶液，制得泡沫状标题化合物(0.25g).NMR:1.8(s,3H),2.2(s,3H),3.1(s,2H),3.3(s,4H),3.6(m,4H),7.1(s,2H),7.2(s,1H),7.4(d,2H),7.7(d,2H),9.9(s,2H)；MS(ESP-):558。方法42(R)-2,3,4,5-H4-3-{2-氯-4-[4-(3-乙基脲基)苯硫基]苯基}-2,4-二氧代-5-甲基-5-三氟甲基噁唑向(R)-2,3,4,5-H4-3-[2-氯-4-(氨基苯硫基)苯基]-2,4-二氧代-5-甲基-5-三氟甲基噁唑(方法40)(0.3g)在无水乙醚(0.5ml)和THF(2ml)中的溶液内加入异氰酸乙酯(0.062ml)，并搅拌混合物24小时。蒸除挥发物，残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化，用5-60％乙酸乙酯/己烷洗脱，从而得到胶状固体标题化合物(0.29g)。NMR:1.8(q,2H),2.0(s,3H),3.1(m,3H),6.1(t,1H),7.2(d,2H),7.5(d,2H),7.6(d,2H),7.6(d,1H),8.7(s,1H)；MS(ESP-):486。方法43-44按照方法42的步骤，采用合适原料制备下列化合物。
方法45N,N-二-(叔丁氧羰基)-2-氯-4-硝基苯胺向二碳酸二叔丁酯(2.401g)在THF(50ml)中的冰冷溶液内加入2-氯-4-硝基苯胺(1.726g)。温热混合物至室温，加入4-二甲氨基吡啶(0.01g)，进一步搅拌所得溶液19小时，然后60℃加热26小时。蒸除挥发物，将残留物分配在水(100ml)和DCM(200ml)之间。有机层用盐水洗涤，尔后干燥并再浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，从而得到固体标题化合物(1.261g).NMR:1.35(s,18H),7.78(d,1H),8.22(dd,1H),8.42(s,1H)；MS:372(M+)。方法463-氯-4-[二-(叔丁氧羰基)氨基]-1-(2-硝基苯胺基)苯基氩气氛下，将1,1’-双(二苯膦基)二茂铁(0.19)和乙酸钯(Ⅱ)(0.028g)在甲苯(4ml)中的混合物100℃搅拌1小时。然后将此混合物加入到含干燥碳酸铯(0.912g)、3-氯-4-[二-(叔丁氧羰基)氨基]苯胺(方法31)(0.822g)和2-溴-1-硝基苯(0.404g)以及甲苯(7ml)的混合物内。所得混合物在氩气氛中于100℃搅拌23小时，尔后冷却，过滤并蒸发浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(75ml)，用1M盐酸(2x5ml)、水(25ml)和盐水(25ml)洗涤，随后干燥。蒸除挥发物，残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱色谱纯化，以10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到树胶状标题化合物(0.8899)。NMR:1.40(s,18H),7.00(t,1H),7.27(m,2H),7.36(d,1H),7.45(s,1H),7.58(t,1H),8.10(d,1H),9.28(s,1H)；MS(ESP-):462。方法472-氯-4-(2-硝基苯胺基)苯胺向3-氯-4-[二-(叔丁氧羰基)氨基]-1-(2-硝基苯胺基)苯基(方法46)(0.889)的DCM(15ml)溶液内加入TFA(3ml)。2小时后，蒸发溶液至干。将残留物溶于乙酸乙酯(100ml)，用1M氢氧化钠水溶液(50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，尔后干燥和再浓缩，由此得到固体标题化合物(0.459)；MS(ESP+):264(M+H)+。方法48(R)-N-[2-氯-4-(苯硫基)苯基]-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰胺(基于villeneuve,G.B.等人的方法Tetrahedron Letters(1997),38(37),6489)氢气氛下，向冷却到-78℃的六氯丙酮(0.18ml)和N-叔丁氧羰基-2-甲基丙氨酸(0.441g)在无水DCM(15ml)中的溶液内加入三苯膦(0.0612g)。低温搅拌所得混合物20小时。然后加入2-氯-4-(苯硫基)苯胺(0.5g)(方法5)和无水三乙胺(0.33ml)。在氩气氛中缓慢温热所得混合物至室温，然后室温搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液(15ml)，混合物用DCM(2x50ml)提取。合并有机提取液，盐水洗涤后干燥。然后蒸除挥发物，残留物通过硅胶柱色谱纯化，以2％乙酸乙酯/DCM洗脱，从而得到标题化合物。NMR(CDCl3):1.40-1.45(m,12H),4.29-4.40(m,1H),4.86-4.95(m,1H),7.20-7.40(m,7H),8.30-8.38(m,1H),8.64(brs,1H)；MS(ESP-):405。方法49(S)-2-乙酰氧基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰氯冰浴冷却及搅拌下，向(R)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酸(10g)(方法9)的甲苯(100ml)溶液内逐滴加入乙酰氯(11.7ml)。然后加热混合物至80℃，悬浮物溶解形成清澈溶液。2小时后，冷却反应混合物，尔后浓缩得到一油状物。随后将此油状物再溶于DCM(140ml)，顺序加入DMF(4滴)和草酰氯(6ml)。溶液剧烈冒泡，搅拌反应混合物15小时。所得标题化合物的溶液无需进一步纯化而直接使用。方法50(R)-N-(2-氯-4-{3-叔丁氧基-2-羟基丙基氨基}苯基)-2-乙酰氧基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在(R)-N-(2-氯-4-氨基苯基)-2-乙酰氧基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(0.325g)(方法32)的乙醚(5ml)溶液内加入叔丁基缩水甘油醚(0.19ml)和三氟甲磺酸铜(Ⅱ)(0.018g)。搅拌混合物40小时，然后蒸除挥发物，将残留物通过色谱法纯化，从而得到泡沫状标题化合物(0.141g)；MS(ESP-):453。方法513,4-二氟苯硫酚用冰浴维持三苯膦(37.0g)和DMF(2ml)在DCM(100ml)中的溶液温度为20℃，加入3,4-二氟苯磺酰氯(10g)。室温搅拌混合物2小时，然后加入盐酸(50ml,1M水溶液)。进一步搅拌混合物1小时。然后分出有机层，干燥并蒸除溶剂，得到油状标题化合物，该产物无需纯化直接使用。方法522-(4-三异丙基甲硅烷硫基)嘧啶向2-(4-溴苯基)嘧啶(1.751g)(根据美国专利申请US96-602960(CA129:136175)所述制得)的甲苯(40ml)溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(0.28g)，在氩气氛中80℃加热所得混合物1小时。在冰水冷却及搅拌下，向氢化钠(0.4g,60％油分散物)的无水THF(20ml)悬浮液内逐滴加入三异丙基硅烷硫醇(2.14ml)。移去冷却浴，搅拌混合物10分钟得到一清澈透明溶液。将此溶液加到上述处于甲苯中的反应试剂内，并回流搅拌所得混合物16小时，尔后冷却。加入50ml水，接着用乙酸乙酯(3x50ml)提取混合物。合并提取液，盐水(100ml)洗涤并干燥。蒸除挥发物，残留物通过色谱法纯化，以20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到固体标题化合物(1.49g)；NMR(343K):0.86-1.07(m,21H),7.4(t,1H),7.7(m,2H),8.39(m,2H),8.87(m,2H)；MS(EI):344(M+)。方法536-碘代喹唑啉二酮将2-氨基-5-碘代苯甲酸(3.5g)和脲(1.56g)在NMP(15ml)中的混合物于160℃加热6小时，然后冷却。加入200ml水，收集受产生的沉淀物，水洗后干燥，从而得到固体标题化合物(3.35g)。MS(CI+):289(M+H)+。方法541,3-二甲基-6-碘代喹唑啉二酮搅拌下，向6-碘代喹唑啉二酮(0.58g)(方法53)和碘甲烷(0.63ml)在DMF(10ml)中的溶液内分批加入氢化钠(0.24g,60％油分散物)。搅拌混合物1小时，然后小心加入氯化铵饱和水溶液(200ml)。用乙酸乙酯提取，接着用乙醇+少量氯仿重结晶，从而得到固体标题化合物。MS(CI+):317(M+H)+。方法55N-[2-氟-4-(4-甲硫基苯硫基)苯基]-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-三氟甲基-3,3,3-三氟丙酰胺搅拌下，向2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-三氟甲基-3,3,3-三氟丙酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(方法56)(1.05g)的DCM(10ml)溶液内加入DMF(2滴)和草酰氯(0.23ml)。搅拌反应混合物17小时，然后加到2-氟-4-(4-甲硫基苯硫基)苯胺(方法6)(0.63g)在DCM(5ml)和吡啶(0.22ml)中的溶液内。室温搅拌反应混合物48小时，然后减压蒸发，残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱色谱纯化，以5-20％乙酸乙酯/异己烷洗脱，从而得到标题化合物(0.278g)，为黄色树胶物。NMR(CDCl3):0.29(s,6H),0.98(s,9H),2.48(s,3H),6.96-7.0(m,1H),7.06(d,1H),7.2(d,2H),7.31(d,2H),8.23(t,1H),8.62(brs,1H)。方法562-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-三氟甲基-3,3,3-三氟丙酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯氩气氛及搅拌下，依次用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.37g)和咪唑(3.02g)处理2-羟基-2-三氟甲基-3,3,3-三氟丙酸(2.26g)的无水DMF(11ml)溶液。搅拌反应混合物17小时，然后用异己烷(3x100ml)提取，有机相用碳酸氢钠水溶液(2x200ml)洗涤后干燥。蒸除挥发物，得到油状标题化合物(3.09g).NMR(CDCl3):0.01(s,6H),0.87(s,9H)；MS(EI+)383(M-C4H9)。方法57(R)-N-[2-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-4-(4-甲磺酰基苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺氩气氛下，向(R)-N-[2-溴-4-(4-甲磺酰基苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例140)(0.311g)的无水THF(10ml)溶液内加入氯化二(三苯膦)合钯(Ⅱ)(0.01g)、三苯膦(0.0038g)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.17ml)、三乙胺(0.16ml)和碘化铜(Ⅰ)(0.0013g)。混合物于50℃加热3小时，然后再加入氯化二(三苯膦)合钯(Ⅱ)(0.01g)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.17ml)，继续加热3小时。冷却反应混合物，加入乙酸乙酯(50ml)，然后通过硅藻土垫过滤混合物，进而将硅藻土垫用乙酸乙酯(3x20ml)洗涤、合并滤液并通过蒸发除去挥发物。残留物通过色谱纯化，以10-40％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到固体标题化合物(89％收率)。NMR(CDCl3):0.29(s,9H),1.74(s,3H),3.05(s,3H),3.69(s,1H),7.88-7.92(m,1H),8.02(d,1H),8.05-8.13(m,4H),8.61(d,1H),9.46(s,1H)；MS(ESP-):546。方法585-碘-2H-苯并咪唑-2-酮将一氯化碘和2H-苯并咪唑-2-酮(0.67g)(方法59)在冰乙酸(8ml)中的混合物加热至80℃反应1小时，然后冷却。将混合物分配到亚硫酸钠饱和水溶液和DCM之间。蒸发有机层至干，然后再溶于乙酸乙酯。水层用乙酸乙酯提取，尔后合并所有乙酸乙酯提取液，用碳酸氢钠饱和水溶液、水和盐水洗涤。将有机提取液通过Varian Chem.ELut柱，用乙酸乙酯充分洗涤。蒸除挥发物，得到固体标题化合物(0.36g)，该产物无需进一步纯化而直接使用。MS(ESP+):261(M+H)+。方法592H-苯并咪唑-2-酮将苯二胺(6.48g)的无水THF(150ml)溶液冷却至5℃。15分钟内向此溶液中加入1,1-二羰基二咪唑(10.7g)的THF(100ml)悬浮液，加料期间保持温度低于10℃。搅拌混合物16小时，然后收集所产生的固体，干燥后得到标题化合物(4.5g)；NMR:6.9(s,4H),10.5(s,2H)；MS(ESP+):135(M+H)+。方法60-62按照实施例197的方法，采用合适原料制备下列化合物。
方法63(R)-N-[2-氯-4-(2-氟苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向(R)-N-[2-氯-4-(2-氟苯硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例187)(0.906g)的DCM(60ml)溶液内加入间-氯过苯甲酸(55％,2.39g)，室温搅拌所得混合物6小时。混合物然后用碳酸氢钠饱和水溶液(3x100ml)、水(100ml)和盐水洗涤，尔后干燥。蒸除挥发物，残留物用己烷研制，从而得到固体标题化合物(0.808g).Mp 90-92℃；NMR(CDCl3):1.75(s,3H),3.65(brs,1H),7.15(t,1H),7.35(t,1H),7.60(m,1H),7.95(d,1H),8.10(m,2H),8.60(d,1H),9.30(brs,1H)；MS(ESP-):424。方法64-66按照方法63的步骤，利用合适原料制备下列化合物。
方法67-68按照方法16的步骤，利用合适原料制备下列化合物。
方法69(R)-N-[2-氯-4-(4-氟苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在(R)-N-[2-氯-4-(4-氟苯硫基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(实施例188)(0.283g)的冰乙酸(1.0ml)溶液内加入过氧化氢(0.3ml,30wt.％水溶液)，并于100℃加热搅拌混合物80分钟，然后冷却。加入乙酸乙酯(40ml)，将所得溶液用水(20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和盐水洗涤，尔后干燥。蒸除挥发物，残留物在硅胶Mega BondElut柱上层析纯化，以0-25％乙酸乙酯/己烷洗脱，从而得到固体标题化合物(0.261g；72％).Mp131-133℃；NMR:1.6(s,3H),7.46(t,2H),8.0(dd,1H),8.08(m,2H),8.15(d,1H),8.3(d,1H),9.85(brs,1H)；MS(ESP):426(M+H)+。方法70-72按照方法69的方法,利用合适原料制备下列化合物。
方法73(R)-N-(2-氯-4-氯磺酰基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺15分钟内，将(R)-N-(2-氯苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(方法74)(13.8g,52mmol)分批加到氯磺酸(25ml)的冷(0℃)溶液内，然后加热混合物至85℃。4.5小时后，在冰浴中冷却反应混合物，然后非常缓慢地倒入搅拌着的冰水混合物内。搅拌15分钟后，将混合物用乙酸乙酯(2x100ml)提取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩之后得到一棕色油状物。然后用快速色谱纯化此油状物，以10∶1，异己烷乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为浅黄色固体(11g,30 mmol).NMR:1.6(s,3H),7.55(dd,1H),7.6(d,1H),7.95(d,1H),9.7(brs,1H)；MS:364。方法74(R)-N-(2-氯苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在搅拌及冰浴冷却下，向(R)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酸(方法9)(10g,63mmol)的甲苯(100ml)溶液内逐滴加入乙酰氯(11.7ml,164 mmol)。然后加热混合物到80℃，此时悬浮物溶解形成清亮溶液。2小时后，冷却反应混合物，然后浓缩得到浅棕色油状物。随后将此油状物溶于DCM(140ml)，依次加入DMF(4滴)和草酰氯(6ml,69mmol)。溶液剧烈冒泡但继续搅拌反应混合物。15小时后，将此反应混合物缓慢加到2-氯苯胺(8.7g,68mmol)和吡啶(5.5ml,68mmol)在DCM(150ml)中的搅拌溶液内。室温搅拌15小时后，浓缩所得混合物，将残留物溶于甲醇(500ml)。然后加入氢氧化锂一水合物(7.8g,0.19mol)的水(120ml)溶液内，搅拌混合物4小时。随后浓缩混合物，加浓盐酸酸化残留物至pH2。加入乙酸乙酯(150ml)，将混合物用水(2x100ml)和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。残留物用快速柱色谱纯化，使用6∶1的异己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到白色固体标题化合物(13.8g,52mmol)。NMR:1.6(s,3H),7.1-7.25(m,1H),7.3-7.4(m,1H),7.55(dd,1H),7.8(s,1H),8.0(dd,1H),9.7(brs,1H)；MS:266。方法75按照方法63的步骤，利用合适原料制备下述化合物。
实施例429下面举例说明用于治疗或预防人类疾病的包含式Ⅰ化合物或其可药用盐(下文中的化合物X)的代表性药物剂型。(a)片剂Ⅰ mg/片化合物X--------------------------100乳糖(欧洲药典)-------------------182.75微晶纤维素钠----------------------12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)---------------2.25硬脂酸镁---------------------------3.0(b)片剂Ⅱ mg/片化合物X-------------------------50乳糖(欧洲药典)-----------------223.75微晶纤维素钠---------------------6.0玉米淀粉------------------------15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)---------2.25硬脂酸镁-------------------------3.0(c)片剂Ⅲ mg/片化合物X---------------------------1.0乳糖(欧洲药典)-------------------93.25微晶纤维素钠----------------------4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)--------------0.75硬脂酸镁--------------------------1.0(d)胶囊剂 mg/胶囊化合物X----------------------------10乳糖(欧洲药典)--------------------488.5硬脂酸镁----------------------------1.5(e)注射剂Ⅰ (50mg/ml)化合物X----------------------------5.0％w/v1N氢氧化钠溶液--------------------15.0％v/v0.1N盐酸 (调节至pH 7.6)聚乙二醇400-----------------------4.5％w/v注射水----------------------------加至100％(f)注射剂Ⅱ (10mg/ml)化合物X-------------------------1.0％w/v磷酸钠BP------------------------3.6％w/v0.1N氢氧化钠溶液----------------15.0％v/v注射用水-------------------------加至100％(g)注射剂Ⅲ (1mg/ml，缓冲至pH6)化合物X-------------------------0.1％w/v磷酸钠BP-------------------------2.26％w/v柠檬酸---------------------------0.38％w/v聚乙二醇400----------------------3.5％w/v注射用水-------------------加至100％附注上述制剂可采用制药领域中公知的常规方法制得。片剂(a)-(c)可采用常规方法包衣，例如形成乙酸邻苯二甲酸纤维素包衣。
权利要求
1．式(Ⅰ)化合物及其盐、所述式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的体内可分解前药、以及所述化合物或所述前药的可药用盐在制备用于增强温血动物如人体中PDH活性的药物方面的应用； 其中环C如(a)或(b)中所定义；R1如(c)或(d)中所定义；n为1或2；R2和R3如(e)或(f)中所定义；A-B如(g)或(h)中所定义，和R4如(i)或(j)中所定义，其中(a)环C为苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基；其中所述苯基或杂芳基在A-B连接基位置的一个或两个间位碳上或在A-B连接基位置的对位碳上被P1或P2取代(其中P1和P2如下定义)，并且进一步地，其中所述苯基或杂芳基在任何剩余的间位或对位碳上任选地被P1或P3取代，(其中P1和P3如下定义)；(b)环C选自下列五组基团(ⅰ)苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基，其中所述苯基或杂芳基除(R1)n取代基外是未取代的，其中R1和n如下文定义；(ⅱ)在A-B连接基的间位或对位环碳上任选地被1个选自P1、P2、P3和P4的取代基取代的碳连接三嗪，其中P1、P2、P3和P4如下定义；(ⅲ)含有1-3个氮原子、并且其中的一个或多个环氮原子氧化形成N-氧化物的6元碳连接杂芳基，该杂芳基在A-B连接基的间位或对位上任选地被1-3个选自P1、P2、P3和P4的取代基取代，其中P1、P2、P3和P4如下定义；(ⅳ)苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基，其中所述苯基或杂芳基在A-B连接基的间位或对位上被1个选自P3和P4的取代基取代，其中P3和P4如下定义；和(ⅴ)苯基或选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的碳连接杂芳基，其中所述苯基或杂芳基在A-B连接基的间位或对位的任何位置上被2-3个选自P1、P2、P3和P4的取代基取代，条件是如果一个或多个取代基为P1或P2，则至少一个其它取代基为P4，其中P1、P2、P3和P4如下定义；P1为氰基，三氟甲基，硝基，三氟甲氧基或三氟甲硫基；P2为-Y1Ar1，其中Ar1选自苯基、含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环和含有1-2个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环在碳上任选地被1-4个选自Q1的取代基取代，其中Q1如下定义；并且Y1选自-CO-，-SO-和-SO2-；P3为C1-4烷基，卤代C2-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C2-4烷氧基，C2-4链烯氧基，卤素或羟基；P4选自下列八组基团1)卤磺酰基，氰基硫基；2)-X1-R5，其中X1为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2O-,-NR6-,-N+O-R6-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR7-,-NR8CO-,-OCONR9-,-CONR10SO2-,-NR11SO2-,-CH2-,-NR12COO-,-CSNR13-,-NR14CS-,-NR15CSNR16-,NR17CONR18-或-NR19CONR20SO2-(其中R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基可以任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基团取代)，并且R5选自氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基和C2-6炔基，而且其中的C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基或C2-6炔基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基的基团取代，条件是P4不能为三氟甲硫基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基或C2-4链烯氧基；3)-X1-C1-6烷基-X2-R21，其中X1如上定义，X2为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2O-,-NR22-,-N+O-R22-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR23-,-NR24CO-,-NR25COO-,-SO2NR26-,-NR27SO2-,-CH2-,-SO2NR28CO-,-OCONR29-,-CSNR30-,-NR31CS-,-NR32CSNR33-,-NR34CONR35-,-CONR36SO2-,-NR37CONR38SO2-,-SO2NR39CONR40-或-SO2NR39CNNR40-(其中R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基可以任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基团取代)，并且R21为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基的基团取代，或者R21为R41，其中R41为苯基或含有1-4个独立选自O、N和S的杂原子的4-12元杂环基，该杂环基可以是芳族或非芳族的，而且所述苯基或杂环基任选地被1-6个选自Q3的取代基取代，其中Q3如下定义，条件是P4不能为C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；4)-X1-C2-6链烯基-X2-R21，其中X1、X2和R21如上定义，但条件是P4不为C2-4链烯氧基；5)-X1-C2-6炔基-X2-R21，其中X1、X2和R21如上定义；6)-X1-C3-7环烷基-X2-R21，其中X1、X2和R21如上定义；7)-X1-C1-6烷基C3-7环烷基-X2-R21，其中X1、X2和R21如上定义；和8)-Y2Ar2，其中Y2为X1，而X1则如上定义，并且Ar2选自下述六组基团(ⅰ)苯基，含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环和含有1-2个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环在碳上被1-4个选自Q1和Q2的取代基取代，但至少一个取代基选自Q2，其中Q1和Q2如下定义；(ⅱ)经碳连接的三嗪或含有3-4个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环；其中所述杂芳基环任选地被1-4个选自Q1和Q2的取代基取代，其中Q1和Q2如下定义；(ⅲ)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的4-12元非芳族杂环基，其中所述杂环基任选地被1-6个选自Q3的取代基取代，其中Q3如下定义，条件是当Ar2为氮连接杂环时，Y2不能为-SO2-；(ⅳ)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的五元杂芳基环，该杂芳基环含有至少一个被选自下述基团取代的氮原子C1-6烷基、C1-6链烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、苯甲酰基或苯磺酰基，并且该杂芳基环任选地被1-3个选自Q3的取代基取代，其中Q3如下定义；(ⅴ)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的7-12元碳连接芳族杂环基，其中所述杂环基任选地被1-6个选自Q3的取代基取代，其中Q3如下定义；和(ⅵ)Ar1，条件是当Ar2为Ar1时，则Y2不为-CO-,-SO-或-SO2-；Q1为C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C2-4链烯氧基，氰基，硝基，卤素或三氟甲硫基；Q2选自下列10组基团1)氧(当连接在环碳上时形成氧代基团，而当环氮被氧化时形成N-氧化物)；2)卤代磺酰基，氰基硫基；3)-X3-R5，其中X3为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2O-,-NR42-,-N+O-R42-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR43-,-NR44CO-,-NR45COO-,-SO2NR46-,-NR47SO2-,-CH2-,-SO2NR48CO-,-OCONR49-,-CSNR50-,-NR51CS-,-NR52CSNR53-,-NR54CONR55-,-CONR56SO2-,-NR57CONR58SO2-,-SO2NR57CNNR58-或-SO2NR59CONR60-(其中R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59和R60各自独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基可以任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基团取代)，并且R5如上定义，但条件是Q2不能为三氟甲硫基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基或C2-4链烯氧基；4)R41，其中R41如上定义；5)-X3-C1-6烷基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定义，但条件是Q2不为C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；6)-X3-C2-6链烯基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定义，但条件是Q2为C2-4链烯氧基；7)-X3-C2-6炔基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定义8)-X3-C3-7环烷基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定义；9)-X3-C1-6烷基C3-7环烷基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定义；和10)-X3-R41，其中R41和X3如上定义；Q3选自下列四组基团1)氧(当连接在环碳上时形成氧代基团，而当环氮被氧化时形成N-氧化物)；2)氰基，硝基或卤素；3)卤代磺酰基，氰基硫基；和4)-X4-R61，其中X4为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2O-,-NR62-,-N+O-R62-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR63-,-NR64CO-,-NR65COO-,-SO2NR66-,-NR67SO2-,-CH2-,-SO2NR68CO-,-OCONR69-,-CSNR70-,-NR71CS-,-NR72CSNR73-,-NR74CONR75-,-CONR76SO2-,-NR77CONR78SO2-,-SO2NR79CNNR80-或-SO2NR79CONR80-(其中R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79和R80各自独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基团取代)，并且R61选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基的基团取代；(c)R1连接在环C中A-B连接基位置的邻位碳上，并且选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、氰基、硝基、卤素、三氟甲硫基和羟基；(d)R1连接在环C中A-B连接基位置的邻位环碳原子上，并且选自下列两个基团1)-X5-R81，其中X5为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2O-,-NR82-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR83-,-NR84CO-,-NR85COO-,-SO2NR86-,-NR87SO2-,-CH2-,-SO2NR88CO-,-OCONR89-,-CSNR90-,-NR91CS-,-NR92CSNR93-,-NR94CONR95-,-CONR96SO2-,-NR97CONR98SO2-,-SO2NR99CNNR100-或-SO2NR99CONR100-(其中R82、R83、R84、R85、R86、R87、R88、R89、R90、R91、R92、R93、R94、R95、R96、R97、R98、R99和R100各自独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基团取代)，并且R81选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基的基团取代，但条件是R1不为三氟甲硫基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基或C2-4链烯氧基；和2)-X6-R101，其中X6选自直接连键，-CO-,-O-,-OCH2-,-S-,-SO-,-SO2-和-NR102-(其中R102为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基团取代)，并且R101为任选被1-4个选自氰基、硝基、三氟甲硫基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、卤素、羟基和氨基的取代基取代的苯基；n为1或2；(e)R2和R3独立地为任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的C1-3烷基，其中k为所述C1-3烷基中的碳原子数，条件是R2和R3不能同时为甲基；或者R2和R3与它们所键连的碳原子一起形成任选被1至2m-2个氟原子取代的3-5元环烷基环，其中m为所述环的碳原子数；(f)R2和R3都为甲基，或者R2与R3之一为氢或卤素，而另一个为卤素或任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的C1-3烷基，其中k为所述C1-3烷基中的碳原子数，条件是当R2或R3为卤素时，R4不为羟基，以及当R2或R3为氢时，R4不为氢；(g)A-B选自-NHCO-、-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2-、反式-1,2-亚乙烯基和亚乙炔基；(h)A-B为-NHCS-或-COCH2-；(i)R4为羟基；(j)R4为氢，卤素，氨基或甲基；但不包括其中环C选自(a)和R1仅选自(c)以及R2和R3选自(e)和A-B选自(g)且R4选自(i)的化合物。
2．权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的用途，其中R1选自C1-4烷氧基、卤素、硝基或者R1为X5-R81，其中X5为直接连键，-NH-,-NHCO-,-SO-,-SO2-,-NHSO2-和R81为H,C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基或者R1为-X6-R101，其中-X6为-CO-，且R101为卤代苯基。
3．权利要求1或2所述的式(Ⅰ)化合物的用途，其中R1选自氟和氯。
4．权利要求1、2或3所述的式(Ⅰ)化合物的用途，其中R2和R3独立地为任选被1-2k+1个选自氟和氯的原子取代的Ck烷基，其中k为1-3，或者R2和R3与它们所键连的碳原子一起形成3元环烷基环。
5．权利要求1、2、3或4所述的式(Ⅰ)化合物的用途，其中R2和R3之一为甲基，而另一个为三氟甲基。
6．权利要求1、2、3、4或5所述的式(Ⅰ)化合物的用途，其中R4为羟基、氢或甲基。
7．权利要求1、2、3、4、5或6所述的式(Ⅰ)化合物的用途，其中R4为羟基。
8．权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的式(Ⅰ)化合物的用途，其中n为1。
9．权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的式(Ⅰ)化合物的用途，其中环C为被一个选自P4的基团取代的苯基，其中P4如权利要求1中定义。
10．权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的式(Ⅰ)化合物的用途，其中环C为在A-B连接基的对位上被选自如下的基团取代的苯基1)-X1-R5，其中X1为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR6-或-CONR7-(其中R6和R7各自独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基或C1-6烷氧基的基团取代)，并且R5选自氢和C1-6烷基，该C1-6烷基任选地被一个或多个选自羟基、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基的基团取代，条件是-X1-R5不能为羟基，C1-4烷基或C1-4烷氧基；2)-X1-C1-6烷基-X2-R21，其中X1为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR6-或-CONR7-(其中R6和R7各自独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基或C1-6烷氧基的基团取代)，X2为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR22-或-CONR23-(其中R22和R23各自独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基或C1-6烷氧基的基团取代)，并且R21为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基任选地被一个或多个选自羟基或C1-6烷氧基的基团取代，或者R21为R41，其中R41如权利要求1中定义，条件是-X1-C1-6烷基-X2-R21不能为C1-4烷基或C1-4烷氧基；3)-Y2Ar2，其中Y2为X1，所述X1为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR6-或-CONR7-(其中R6和R7各自独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基可任选地被一个或多个选自羟基或C1-6烷氧基的基团取代)，并且Ar2如权利要求1中定义。
11．权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的式(Ⅰ)化合物的用途，其中A-B为-NHC(O)-。
12．式(Ⅰ′)化合物及其盐、所述式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的体内可分解前药以及所述化合物或所述前药的可药用盐 其中n为1或2；Ra为氯，氟，溴，硝基或甲氧基；Rb为任选被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C1-4烷氧基羰基、羧基或C1-6烷氧基的基团取代的C1-6烷基，或者Rb为苯基，含有1-2个氮原子的六元碳连接杂芳基环或含有1-3个独立选自O、N和S杂原子的五元碳连接杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基环被一个或多个选自ⅰ)-ⅲ)组的基团取代，并且任选地被选自ⅳ)组的基团进一步取代ⅰ)-Xa-Rc，其中Xa为直接连键，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NRd-或-CONRe-(其中Rd和Re各自独立地为氢或C1-4烷基，该C1-4烷基任选地被一个或多个选自羟基或C1-4烷氧基的基团取代)，并且Rc选自氢或C1-6烷基，该C1-6烷基任选地被一个或多个羟基或C1-4烷氧基取代，条件是-Xa-Rc不能为C1-4烷基或C1-4烷氧基；ⅱ)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的4-12元杂环基，该杂环基可以是芳族或非芳族的，并且任选地被一个或多个选自羟基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基或氰基的基团取代；ⅲ)-Xa-C1-6烷基-Xb-Rc，其中Xa和Rc如上定义，且Xb为-S-,-SO-或-SO2-；ⅳ)氰基，羟基，卤素，C1-4烷氧基，C1-4烷基。
13．权利要求12所述的式(Ⅰ′)化合物，其中Ra为氯或氟。
14．权利要求12或13所述的式(Ⅰ′)化合物，其中Rb为任选被羟基取代的C1-4烷基，或者Rb为苯基，其中所述苯基被一个选自ⅰ)-ⅲ)组的基团取代ⅰ)-Xa-Rc，其中Xa为-SO-,-SO2-,-NRd-或-CONRe-(其中Rd和Re各自独立地为氢或C1-4烷基)，并且Rc选自氢或C1-6烷基，该C1-6烷基任选地被一个或多个羟基取代；ⅱ)含有1-4个独立选自O、N和S杂原子的4-12元杂环基，该杂环基可以是芳族或非芳族的；ⅲ)-Xa-C1-6烷基-Xb-Rc，其中Xa和Rc如上定义，且Xb为-S-。
15．权利要求12、13或14所述的式(Ⅰ′)化合物，所述化合物选自(R)-N-[2-氯-4-(4-甲磺酰基苯基亚硫酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-{2-氯-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-{2-氟-4-[4-(2-羟基乙基氨基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-{2-氯-4-[4-(2-羟基乙基氨基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-{2-氯-4-[4-(2-甲硫基乙基氨基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-{2-氯-4-[4-(甲基亚硫酰基)苯基亚硫酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-[2-氯-4-(2-羟基乙磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-(-氯-4-乙磺酰基苯基)-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-{2-氯-4-[4-(N,N-二甲基氨基甲酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-[2-氯-4-(4-氨基苯磺酰基)苯基]-2-羟基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；和它们的盐；和所述式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的体内可分解前药；以及所述化合物或所述前药的可药用盐。
16．一种药物组合物，它包括权利要求12、13、14或15中所述的式(Ⅰ′)化合物或其可药用盐，以及可药用赋形剂或载体。
17．一种制备权利要求12、13、14或15所述式(Ⅰ′)化合物或其可药用盐或体内可水解酯的方法，该方法(其中各可变基团如式(Ⅰ′)定义，但另有说明除外)包括(a)脱保护式(Ⅱ′)化合物 其中Pg为醇保护基；(b)氧化式(Ⅵ′)化合物 (c)偶联式(Ⅶ′)化合物 其中J为NH2，与式(Ⅷ′)酸 其中X为OH；(d)偶联其中J为-NH2的式(Ⅶ′)苯胺与式(Ⅷ′)的活化酸衍生物；(e)使式(Ⅸ′)化合物 与碱反应，产生二价阴离子，接着在还原剂存在下用氧处理此二价阴离子；或者用过氧酸处理；(f)使式(Ⅻ′)化合物 与式RyM化合物反应，其中M为碱金属，或者与式RyMgBr或RyMgCl的格利雅化合物反应，其中Rx和Ry之一为CF3，而另一个为Me；并且，随后如果需要的话ⅰ) 将式(Ⅰ′)化合物转化为另一式(Ⅰ′)化合物；ⅱ) 除去任何保护基；或ⅲ) 形成可药用盐或体内可水解的酯。
全文摘要
本发明描述了式(Ⅰ)化合物及其盐;以及所述式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的体内可分解前药;和所述化合物或所述前药的可药用盐在制备用于增强温血动物如人体中PDH活性的药物中的应用;其中式(Ⅰ)中的环C为如说明书所述被取代的苯基或经碳连接的杂芳基环;R
文档编号C07D233/84GK1303281SQ9980675
公开日2001年7月11日 申请日期1999年5月26日 优先权日1998年5月29日
发明者R·J·布特林, T·诺瓦克, J·N·布尔罗斯, M·H·布洛克 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司