专利名称：抗病毒药物中间体、它们的制备及应用的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及抗病毒药物更昔洛韦及其衍生物的有用的中间体、它们的制备及应用。
更昔洛韦(ganciclovir)，化学名9-(1.3-二羟基-2-丙氧甲基)鸟嘌呤，商品名Cymevene、Cytovene、赛美维、丽科卫，代号DHPG,GCV 分子式与分子量C9H13N5O4,255.23更昔洛韦是高效、低毒、选择性强的抗病毒化疗剂，对人体6种疱疹病毒感染均有很强的抑制活性。1986年美国Syntex公司获得独家生产、经营权。1988年6月首次在英国批准上市。随后，法国、美国、日本、西德、意大利和加拿大等也相继批准使用，截至1999年6月底已在70多个国家和地区用于治疗和预防免疫缺陷患者，器官移植者巨细胞病毒感染。
1982年至今，先后有多家公司申请更昔洛韦合成工艺专利，按所用的起始原料不同共有6种方法。
1．加拿大 ENS Biol公司(欧洲专利EP49072)
以2-N-乙酰鸟嘌呤为起始原料，经1.1.1.3.3.3-六甲基二硅胺<HMDS>硅烷化后与1.3-二苄氧基-2-氯甲氧基丙烷缩合，柱层析分离异构体，水解，再用钯碳催化氢解脱苄基，精制后得到更昔洛韦；侧键1.3-二苄氧基-2-氯甲氧基丙烷由环氧氯丙烷与苄醇反应，再经氯甲基化制得。此合成工艺需用硅烷化试剂，剧毒的氰化汞作缩合反应的催化剂，柱层析分离异构体及用贵金属催化氢解脱苄基，以2-N-乙酰鸟嘌呤计算，总收率为2.9％～23.5％。 此外，也用6-氯-2-氨基嘌呤为起始原料，经硅烷化反应，再与1.3-二苄氧基-2-氯甲氧基丙烷缩合，水解，催化氢解脱苄基，精制得到更昔洛韦，以6-氯嘌呤计算总收率47％。此合成工艺的起始原料6-氯-2-氨基嘌呤不易制备，由鸟嘌呤与三氯氧磷反应，仅得47％收率，反应过程同样需硅烷化，柱层析纯化，贵金属催化氢解脱苄基，难以大量制备。
2．美国Syntex公司(美国专利US 4355032)以环氧氯丙烷为起始原料，经苄基保护，氯甲基化，酯化得到1.3-二苄氧基-2-丙氧基甲醇醋酸酯，再与2.9-双乙酰鸟嘌呤缩合，分离异构体，钯炭催化氢解脱苄基得到更昔洛韦。以2.9-双乙酰鸟嘌呤计算，总收率6.8～26.8％；以环氧氯丙烷计算，总收率4.3～17.0％。 3．美国Merck公司 (欧洲专利EP 74306)以羟甲基二氧五环为起始原料，经醋酐酯解反应，高真空分馏得到1.3-二乙酰氨基-2-丙氧基甲醇醋酸酯，再与2.9-双乙酰鸟嘌呤缩合，分离异构体，水解得到更昔洛韦。以2.9-双乙酰鸟嘌呤计算，总收率18％；以羟甲基二氧五环计算，总收率1.8％。 4．英国Wellcome基金有限公司 (欧洲专利EP 72027)以甘露糖醇为起始原料，经6步反应制得双[2-苯甲酰基-1-(苯甲酰氧基)乙氧基]取代甲烷，醋酐酯解后得到1.3-二苯甲酰氧基-2-丙氧基甲醇醋酸酯，再与2.9-双乙酰基鸟嘌呤缩合，分离异构体，水解，得到更昔洛韦，未提供各步反应收率数据。
5．西班牙Inke公司 (西班牙专利ES 548093)用3-(1,3-二羟甲基-2-甲氧甲基)氨基-2.5-二氨基嘧啶与原甲酸三乙酯环合得到更昔洛韦，未提供各步反过程及收率详情。
上述几种合成方法均需分离异构体，或用贵金属氢解脱保护基，或使用剧毒的催化剂及硅烷化试剂，而且反应总收率都不高。
本发明提供了一种新的合成更昔洛韦及其衍生物的方法，同时提供式(Ⅰ)化合物，作为中间体，通过它们可转化为式(Ⅷ)的抗病毒药更昔洛韦及其衍生物。 上述化学式中R=H或R=R1-CO-,R1是氢，1至17个碳原子的直链、支链或脂环烷基，6至8个碳原子的芳香烷基或卤代芳香烷基优选是氢，1至6个碳原子的直链，支链或脂环烷基，6至7个碳原子的芳香烷基或一卤代芳香烷基；最佳是氢，甲基，乙基，环己基，苯基。
R2是1至17个碳原子的直链或支链脂肪酸羧基，6至8个碳原子的脂环或芳香酸羧基，氨基酸或取代氨基酸羧基，其它有药理活性的有机酸羧基；优选是1至7个碳原子的直链或支链脂肪酸羧基，6至7个碳原子的脂环或芳香酸羧基，L-氨基酸或L-取代氨基酸羧基；最佳是甲羧基，乙羧基，丙羧基，异丙羧基，环己甲羧基，苯甲羧基，L-甘氨酸羧基，L-缬氨酸羧基。
X为氟、氯、溴、碘；优选是氯、溴、碘；最佳是氯、溴。
本发明的式(Ⅰ)化合物中R不为H的化合物是通过以下方法制备的起始原料为式(Ⅱ)，在催化剂的作用下，加入脱水剂，与多聚甲醛反应，生成缩醛(Ⅲ)。 催化剂是按催化剂量使用的无机酸，1至8个碳原子的直链或支链烷基磺酸，6～7个碳原子的芳香烷基磺酸；优选是浓盐酸，浓硫酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸(PTS)；最佳是浓硫酸，PTS，甲磺酸。脱水剂是卤代烷或沸点为80～150℃的芳香烃或卤代芳香烃；优选是苯、甲苯、二甲苯、氯苯、1.2-二氯乙烷、1.3-二氯丙烷；最佳是苯、甲苯、1.2-二氯乙烷、1.3-二氯丙烷。
第二步中，式(Ⅲ)在催化剂的作用下，用羧酸酐处理得到式(Ⅳ)。 其中A为与羧酸酐对应的基团；反应所用的羧酸酐是1至17个碳原子的直链、支链或脂环烷基羧酸酐，6至8个碳原子的芳香烷基或卤代芳香烷基羧酸酐；优选是1至7个碳原子的直链、支链或脂环烷基羧酸酐，6至7个碳原子的芳香烷基或卤代芳香基羧酸酐；最佳是甲酸酐，乙酸酐、丙酸酐、异丙酸酐、环己甲酸酐、苯甲酸酐、对甲基苯甲酸酐。反应溶剂是上述的羧酸酐，卤代烷烃，沸点为80～150℃的芳香烃或卤代芳香烃；优选是上述的羧酸酐、1.2-二氯乙烷、1.3-二氯丙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯；最佳是上述的羧酸酐、1.2-二氯乙烷、1.3-二氯丙烷、苯、甲苯。催化剂是无机酸，1至8个碳原子的直链或支链烷基磺酸，6至8个碳原子的芳香烷基磺酸，Lewis酸；优选是氯化锌、三氯化铝、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、浓硫酸；最佳是浓硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸。反应温度是20～135℃；优选是60～135℃；最佳是80～135℃。
第三步中，式(Ⅳ)于有机溶剂介质中，在催化剂的作用下，与式(Ⅴ)反应，生成式R不为H的式(Ⅰ)化合物。 式(Ⅴ)中的R除不为H外与式(1)中相同。反应所用的溶剂是沸点是80～150℃的芳香烃及卤代芳香烃；优选是苯、甲苯、一卤代苯、二卤代苯；最佳是甲苯、二甲苯、氯苯。催化剂是无机酸，Lewis酸，1至8个碳原子的直链或支链烷基磺酸，6至8个碳原子的芳香烷基磺酸；优选是浓硫酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸；最佳是乙磺酸、对甲苯磺酸。式(Ⅴ)与式(Ⅳ)的克分子比是1∶1.0～1∶5.0；优选是1∶1.1～1∶3.0；最佳是1∶1.2～1∶2.0。反应温度是80～150℃；优选是90～140℃，最佳是100～135℃。
本发明所制得的新中间体式(Ⅰ)于有机溶剂介质中，在催化剂量的催化剂作用下，用有机酸盐R2M或R22M进行处理，得到式(Ⅵ)。 此步反应的反应溶剂是二甲亚砜(DMSO)，环丁砜、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DEF)或沸点80～150℃芳香烃；优选是DMSO、DMF、DEF、环丁砜、甲苯、二甲苯；最佳是DMF、DEF、甲苯。催化剂是相转移催化剂；优选是四乙基胺卤化物、四丁基胺卤化物、苄基三甲胺卤化物、苄基三乙胺卤化物；最佳是四乙基胺氯化物、四丁基胺氯化物、苄基三甲胺氯化物、苄基三乙胺氯化物。反应温度是80～150℃；优选是80～135℃；最佳是80～120℃。式(Ⅰ)与有机酸盐的克分子比是1∶2.0～1∶12.0；优选是1∶3.0～1∶8.0；最佳是1∶3.0～1∶5.0。式(Ⅰ)的重量与反应溶剂体积之比是1∶2～1∶12；优选是1∶2～1∶6最佳是1∶2～1∶4。
式(Ⅵ)经水解反应得到抗病毒药更昔洛韦，此步反应所用的水解剂是0.05～1.00％碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐水溶液，10～40％R3NH2(R3=H,1至4个碳原子的直链或支链烷基)的水溶液或1至4个碳原子脂肪醇的溶液；优选是0.1～1.0％碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐的水溶液，10％～40％的甲胺或乙胺的水、甲醇和乙醇溶液；最佳是0.1～0.2％NaOH、NaHCO3、Na2CO3、KOH、KHCO3、K2CO水溶液，20～40％甲胺或乙胺的水、甲醇或乙醇溶液。
式(Ⅰ)中R不为H的化合物在上述的稀碱溶液的作用下，于10～30℃进行水解，得到式(Ⅶ)。 式(Ⅶ)即为R不为H的式(Ⅰ)化合物。
按上述的方法，于有机溶剂介质中，在催化剂量的催化剂作用下，用有机酸盐R2M或R22M进行处理，得到式(Ⅷ)。 式(Ⅷ)用低于120℃的溶剂重结晶，得到更昔洛韦的衍生物，如更昔洛韦单、双羧酸酯，单、双氨基酸或取代氨基酸酯等。
式(Ⅷ)按上述式(Ⅵ)的水解条件进行处理，得到更昔洛韦。
本发明用下述实施例进一步说明，但这些实施例的目的仅是阐明本发明，它们并不构成对本发明的限制。
实施例1 双-[2-氯-1-(氯甲基)乙氧基]取代甲烷(简称缩醛)的制备投料比原料名称投料量 克分子比1.3-二氯-2-丙醇 10.0kg 1多聚甲醛 1.2kg 0.52
硫 酸 0.08kg 0.010苯 30.0L将二氯丙醇、多聚甲醛、硫酸、苯置于50L反应罐中搅拌加热至固体溶解，回流脱水，回收苯及3.8kg未反应的二氯丙醇，加入少量95％乙醇，冷后过滤，得白色固体6.8kg，M.P 49～50℃，理论转化率为61.6％。
实施例2 1,3-二氯-2-丙氧基甲醇醋酸酯(简称氯甲氧酯)的制备投料比原料名称投料量克分子比缩醛10.0kg 1醋酐12.0kg 3.17PTS 0.5kg 0.07将缩醛、醋酐、PTS置于50L反应罐中，搅拌加热回流6小时。回收过量的醋酐，减压蒸馏，收集116～130℃/20～30mmHg馏份，得5.7kg，理论收率77.2％。
实施例3 2-乙酰基-9(1,3-二氯-2-丙氧甲基)鸟嘌呤(简称氯缩物)的制备投料比原料名称投料量 克分子比双乙酰基鸟嘌呤 10.0kg1氯甲氧酯2.5kg 1.17二甲苯 30.0LPTS 0.5kg 0.07将双乙酰基鸟嘌呤、氯甲氧酯、二甲苯、PTS置于50L反应罐中，搅拌加热回流20～24小时；取样，用薄板层析检测反应终点，甩滤。用少量丙酮洗涤，得淡黄色固体13.3kg，理论收率93.4％，不必精制可直接用羧酸盐处理及进行水解反应制备更昔洛韦。
实施例4 氯缩物的精制取2g氯缩物加20ml DMF，加热至80～90℃,0.3g活性炭脱色，趁热过滤，冷后析出淡黄色结晶状粉末，mp＞260℃(分解)，分子式C11H13CL2N5O3，分子量334.18元素分析实验值 C:39.12％ H:3.67％N:20.63％CL:20.94％计算值 C:39.54％ H:3.92％N:20.96％CL:21.22％质谱分析 m/e:333,151红外光谱 (λ max cm-1) 1662,1688(-C=O特征吸收峰)核磁光谱 H｀-NMR(Me2SO-d6),ppm2.30(m,3H,H-5′)3.25(S,1H,H-3′)3.75(m,4H,H-4′)5.65(S,2H,H-1′)8.10(s,1H,H-8′)11.80(S,1H,H-2′)12.10(s,1H,H-6′)实施例5 9-(1.3-二氯-2-丙氧甲基)鸟嘌呤 (简称去酰基氯缩物)的制备取2g氯缩物加40％甲胺甲醇溶液10ml，室温搅拌2小时，缓慢加热至回流，保温回流1小时，减压将反应物蒸干，加少量丙酮洗涤，得1.6g去酰基氯缩物，理论收率91.5％。经DMF精制，活性炭脱色，得淡黄色的结晶状粉末，mp＞260°(分解)分子式C9H11CL2N5O2，分子量292.16元素分析
测定值 C:36.78％ H:3.83％ N:23.77％ CL:24.56％计算值 C:37.00％ H:3.80％ N:23.97％ CL:24.27％质谱分析m/e:291红外光谱(λmax cm-1)1557,1573(-NH2)核磁光谱H｀-NMR(MeSO-d6),ppm3.75(m,5H,H-3′、H-4′)5.50(s,2H,H-1′)6.50(S,2H,H-2)7.86(s,1H,H-8) 10.62(S,1H,H-6)实施例6 更昔洛韦的制备A投料比原料名称投料量克分子比氯缩物 3.0kg1DMF 9.0L醋酸钾 3.0kg 3.4四丁基胺氯化物 0.05kg 0.0240％甲胺水溶液 6.0L 9.2将氯缩物，DMF，醋酸钾，催化剂置于20L反应罐中，于100～110℃加热反应6小时，冷至0℃，甩滤，滤渣用少量回收的DMF洗涤，合并滤、洗液，减压浓缩至糖浆状，加甲胺水溶液，于60℃搅拌反应6小时，将反应液浓缩近干，加入少量95％乙醇，甩滤，得淡黄色固体1.46kg，为更昔洛韦粗品，理论收率63.8％。
实施例7 更昔洛韦的制备B投料比原料名称投料量克分子比去酰基氯缩物 30g 1DMF 100ml醋酸钾 36g3.5四丁基胺氯化物 0.5g 0.01840％甲胺水溶液 60ml 8.5操作方法同实施例6，得15.8g更昔洛韦粗品，理论收率62.1％。
实施例8 更昔洛韦的精制由实施例6,7所得更昔洛韦粗品用20～30倍蒸馏水重结晶3次，活性炭脱色，得白色结晶状粉末，总回收率80％，分解点249℃。
分子式C9H13N5O4元素分析测定值 C:42.00％ H:5.46％ N:27.11％计算值 C:42.35％ H:5.13％ N:27.44％红外光谱(λmax cm-1)1000～1100(-OH)1100～1140(-C-O-C-)1260～1330 (C=O)1300～1420 [CH(CH2-)]2760～2810 [CH-(N-CH2-)]紫外光谱 (λmax)PH=7225 270PH=1255 275PH=13 258 266核磁光谱H′-NMR(MeSO-d6),ppm7.76(S,H-8), 6.50(S,NH2)5.38(S,H-1′), 3.35(m,H-3′,H-4′)4.58(t,C4-, 10.62(S,C6-OH)OH)13C-NMR(DMSD-d6)δ(ppm)158.478(C-6) ,154.636(C-2)152.409(C-4) ,139.717(C-8)116.774(C-5) ,80.872(C-3)62.699(C-1′) ,61.531(C-4′)质谱分析m/e 255,251实施例92-乙酰基-9-(1.3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基)鸟嘌呤的制备。
投料比原料名称 投料量克分子比氯缩物30g 1DMF 90ml醋酸钾30g 3.4四丁基胺氯化物0.2g0.02无水乙醇 50ml
操作方法同实施例6，将DMF的滤、洗液减压浓缩至糖浆状，加入乙醇及0.5g活性炭，加热脱色，过滤，滤液冷至0℃，析出白色结晶，得16.1g，理论收率47.0％,mp172～173℃分子式C15H19N5O7，分子量381.35元素分析测定值 C:47.01％ H:4.92％ N:29.08％计算值: C:47.24％ H:5.02％ N:29.37％质谱分析m/e:381,151核磁光谱H′NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.92 (S,6H,AcO)2.22 (S,3H,AcN)3.96 (S,5H,H-3′,H-4′)5.52 (S,2H,H-1′)8.16 (S,1H,H-8′)本发明以1.3-二卤代2-丙醇为起始原料，与多聚甲醛反应，用羧酸酐处理，制得1.3-二卤代-2-丙氧基甲醇烷基羧酸酯，再与2.9-双烷酰基鸟嘌呤缩合，得到新的中间体2-烷酰基-9-(1.3-二卤代-2-丙氧甲基)鸟嘌呤(简称卤缩物)；此中间体与羧酸盐反应，得到更昔洛韦衍生物，经水解后得到更昔洛韦。用适宜的取代基为反应物，在最佳条件下进行反应，可得很高收率的更昔洛韦，按1.3-二卤代-2-丙醇计算，总收率22.6％；按2.9-双烷酰基鸟嘌呤计算，总收率47.7％。中试放大至200L反应罐，总收率分别为20.0％及42％左右。此合成工艺具有原料易得、操作简便、不必分离异构体、收率较高、成本较低，产品质量可靠，三废易于处理的优点，适合于工业规模生产。
权利要求
1．结构如下的式(Ⅰ)化合物 其中R=H或R=R1-CO-，R1为氢，1至17个碳原子的直链、支链或脂环烷基；6至8个碳原子的芳香烷基或卤代芳香烷基，X为氟、氯、溴、碘。
2．权利要求1中式(Ⅰ)中R不为H的化合物的制备方法 其中R=R1-CO-，R1为氢，1至17个碳原子的直链、支链或脂环烷基；6至8个碳原子的芳香烷基或卤代芳香烷基，X为氟、氯、溴、碘。该方法包括如下步骤(a)．由式(Ⅱ)在催化剂的作用下，加入脱水剂，与多聚甲醛反应，生成缩醛(Ⅲ)； (b)．式(Ⅲ)在催化剂的作用下，用羧酸酐处理得到式(Ⅳ) 其中A为与羧酸酐对应的基团；(c)．式(Ⅳ)于有机溶剂介质中，在催化剂的作用下，与式(Ⅴ)反应，生成式(Ⅰ) 式(Ⅴ)中的R除不为H外，与权利要求1中相同。
3．权利要求2所述的方法，其中(a)步骤中的催化剂是无机酸，1至8个碳原子的直链或支链烷基磺酸，6～7个碳原子的芳香烷基磺酸；脱水剂是卤代烷，芳香烃或卤代芳香烃。
4．权利要求2所述的方法，其中(b)步骤所用的反应溶剂是羧酸酐，卤代烷烃，芳香烃或卤代芳香烃；催化剂是无机酸，1至8个碳原子的直链或支链烷基磺酸，6至8个碳原子的芳香烷基磺酸，Lewis酸。
5．权利要求2所述的方法，其中(c)步骤所用的反应溶剂是芳香烃或卤代芳香烃；催化剂是无机酸，Lewis酸，直链或支链1至8个碳原子的烷基磺酸，6至8个碳原子的芳香烷基磺酸。
6．式(Ⅰ)化合物用于制备抗病毒药更昔洛韦及其衍生物。
7．权利要求6的制备抗病毒药更昔洛韦及其衍生物的方法，包括如下步骤(a)．于有机溶剂介质中，在催化剂量的催化剂作用下，用有机酸盐R2M或R22M对式(Ⅰ)化合物进行处理，得到式(Ⅵ)。 其中R2是1至17个碳原子的直链或支链脂肪酸羧基，6至8个碳原子的脂环或芳香酸羧基，氨基酸或取代氨基酸羧基，其它有药理活性的有机酸羧基；M是碱金属或碱土金属离子。(b)．式(Ⅵ)经水解反应得到抗病毒药更昔洛韦。
8．权利要求7所述的方法，其中(a)步骤的反应溶剂是二甲亚砜(DMSO)，环丁砜、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DEF)或沸点80℃～150℃芳香烃；催化剂是相转移催化剂；卤缩物与有机酸盐的克分子比为1∶2～1∶12；卤缩物的重量与反应溶剂体积之比为1∶2～1∶12
9．按权利要求7所述的方法，其中(b)步骤所用的水解剂是0.05～1.00％碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐水溶液，10～40％R3NH2(R3=H,1至4个碳原子的直链或支链烷基)的水溶液或1至4个碳原子脂肪醇的溶液。
10．权利要求1中式(Ⅰ)化合物中R=H的化合物(Ⅶ)的制备方法，其特征在于式(Ⅰ)化合物中R不为H的化合物在稀碱溶液的作用下，于10℃～30℃进行水解，得到式(Ⅶ)化合物。
全文摘要
中间体2－烷酰基－9－(1.3－二卤代－2－丙氧甲基)鸟嘌呤(简称卤缩物)由1.3－二卤代－2－丙醇与多聚甲醛进行缩醛反应,所得缩醛用羧酸酐处理,生成1.3－二卤代－2－丙氧基甲醇烷基羧酸酯,再与2.9－双烷酰基鸟嘌呤缩合制得。此中间体可用于制备抗病毒药更昔洛韦及其衍生物。
文档编号C07D473/00GK1301702SQ9912716
公开日2001年7月4日 申请日期1999年12月29日 优先权日1999年12月29日
发明者陈本川 申请人:湖北省医药工业研究院