专利名称：制备2－烷基－3－羟基苯甲酸的方法
技术领域：
本发明涉及制备2-烷基-3-羟基苯甲酸或苯甲酸衍生物的新的两步法，该方法包括首先使丙二烯基酯或其等同物与呋喃反应，接着用碱使衍生得到的双环中间体进行开环反应。如此得到的苯甲酸是制备农用和药用物质的有用中间体。
虽然已经知道有多种制备此类苯甲酸的路线，例如，按US5,530,028中所述的重氮化反应使氨基取代的苯甲酸或酯转化成烷氧基或羟基取代的苯甲酸或酯，按EP 0 831 083A中所述的方法由取代的2，6-二卤代苯制备选择取代的羟基苯甲酸和烷氧基苯甲酸，和制备选择取代的羟基苄腈或烷氧基苄腈，目前仍然需要以低成本和高纯度提供此类酸和腈。本发明提供了制备所述苯甲酸、酯和苄腈的优良方法。Kozikowski等人在J.C.S.Chem.Comm.，(1977)，582和J.Org.Chem.，43，2083(1978)中描述了包括呋喃在内的杂环与丙二烯的反应，所述丙二烯的1和3位均被吸电子基团所取代，本发明的方法既没有公开过，也没有过建议和提示。
通过取代的丙二烯与呋喃进行Diels-Alder反应，接着在第二步骤中用碱处理得到的环状加成物可制备取代的羟基苯甲酸和其衍生物，本发明人找到了完成该制备的条件。本发明的方法避免了与多步骤方法中可能不稳定的重氮盐或氰化作用条件相关的问题。
总之，本发明提供了制备式(I)化合物的方法，该方法包括使呋喃与式(II)的取代丙二烯反应，在第一步生成式(III)的双环化合物
接着在第二步使式(III)的双环化合物与碱反应，生成式(I)化合物
其中G是羧基、烷氧羰基或氰基，和R和R′各自独立的是氢原子或烷基。
本发明中，术语烷基是指直链的(C1-C4)烷基，例如但不限于甲基、乙基、正丙基和正丁基，或支链的(C3-C4)烷基，例如但不限于异丙基和异丁基。术语烷氧羰基是指直链的(C1-C4)烷氧基或支链的(C3-C4)烷氧基部分连接于羰基上，例如包括甲氧羰基、乙氧羰基和异丙氧羰基。
在本发明优选的实施方案中，G是羧基、(C1-C2)烷氧羰基或氰基，R是氢原子或(C1-C3)烷基，和R′是氢原子。在更优选的实施方案中，R是氢原子或甲基。
在该方法的第一步骤中，可以用过量的呋喃作为溶剂。另外，当与少量的呋喃时，还可有诸如卤代烃如二氯甲烷，脂族醚如乙醚，环醚如四氢呋喃，或芳香烃如甲苯的惰性溶剂。为了阻止副产物的形成，可加入抗氧化剂如2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)。此步骤可在压力下进行，也可在大气压下进行。通常使用催化剂有助于此类Diels-Alder缩合反应。这些催化剂包括，但不限于路易斯酸如氯化锌、碘化锌、三氯化铝、三氟化硼、Ti[OCH(CH3)2]4、ClTi[OCH(CH3)2]3、镧系元素复合物如Eu(fod)3、弱酸溶剂如六氟异丙醇、金属交换的沸石如CuI交换的Y沸石、或高氯酸锂的醚溶液。第一步的反应温度可以是-78℃至150℃，优选0℃至100℃，更优选18℃至100℃。
该方法的第二步可在各种碱例如，但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠、六甲基二硅氮烷锂等的存在下进行。反应温度可以是-78℃至100℃，优选0℃至100℃。
丙二烯酯或其等同物可用Lang等人在Organic Synthesis，M.F.Semmelhack编辑，62，202(1984)中所述的，Wittig化学的方法制备。可能还有其它一些制备丙二烯酯或其等同物的方法。Landor在TheChemistry of Allenes，Landor编辑，1，131-154(1982)，Academic Press中给出了许多生产此类化合物的方法。一种方法是由乙酰基乙酸酯开始，使其转化成相应的烯醇磷酸盐或乙烯基氯化物，然后消除此基团以制备丙二烯基酯。第二种可能的方法是使乙炔化钠与氯代乙酸烷基酯反应，制得丁炔酸烷基酯。已有报道说使这些化合物异构化可以高产率得到丙二烯基酯。使炔丙基卤化物与氰化物(在铜存在下)反应，接着进行异构化，可得到丙二烯基腈。并且还提到炔丙基碳酸酯的钯催化羰基化。这些反应综合于反应流程1，其中X是氯或OP(＝O)(OR)2，Ph是苯基，和R是烷基。
反应流程1为了进一步对本发明的实践者进行指导给出了下面的实施例。实施例1制备2，3-丁二烯酸乙酯按照上文Lang等人所述的方法制备2，3-丁二烯酸乙酯，此酯具有强烈的，使人讨厌的气味。实施例2通过Diels-Alder反应制备2-乙氧羰基-3-亚甲基-7-氧杂-5-降冰片烯氮气中，在烧瓶中将2，3-丁二烯酸乙酯(0.84g，7.5mmol)和2.52g呋喃(37mmol)混合，冷却至0℃。加入无水氯化锌(0.25g，1.8mmol)，然后将反应混合物温热至室温，搅拌过夜。NMR分析表明反应已经完成。加入甲苯和稀盐酸，分离黑色的块状物。滗析出甲苯和水相。甲苯相用水洗涤，过滤和旋转蒸发。在黑色固体中加入二氯甲烷和盐酸水溶液使之溶解。二氯甲烷相用水洗涤，与旋转蒸发的甲苯相合并，吹扫，总共得到1.18g浅棕色液体。
反应可在类似条件下进行，只是用高氯酸锂代替氯化锌催化剂。实施例3制备3-羟基-2-甲基苯甲酸将实施例2得到的环状加成物(1.05g)、1.80g叔丁醇钾和9ml叔丁醇混合，共回流9小时。将反应混合物倾入水中。加入甲苯，甲苯相用稀氢氧化钠溶液洗涤二次。合并的水相用盐酸酸化。然后用乙酸正丁基酯萃取数次。吹扫乙酸正丁基酯，真空烘箱干燥产品，得到0.87g的3-羟基-2-甲基苯甲酸，纯度94％，产率79％。
权利要求
1.制备式(I)化合物的方法，该方法包括使呋喃与式(II)的取代丙二烯反应，在第一步生成式(III)的双环化合物
接着在第二步使式(III)的双环化合物与碱反应，生成式(I)化合物
其中G是羧基、烷氧羰基或氰基，和R和R′各自独立的是氢原子或烷基。
2.按照权利要求1的方法，其中G是羧基、(C1-C2)烷氧羰基或氰基，R是氢原子或(C1-C3)烷基，和R′是氢原子。
3.按照权利要求2的方法，其中R是氢原子或甲基。
4.按照权利要求1的方法，其中还包括在第一步中使用溶剂。
5.按照权利要求4的方法，其中的溶剂是过滤的呋喃。
6.按照权利要求1的方法，其中还包括在第一步中使用抗氧化剂。
7.按照权利要求1的方法，其中还包括在第一步使用选自下述一组的催化剂路易斯酸、镧系元素复合物、弱酸溶剂、金属交换的沸石或高氯酸锂的醚溶液。
8.按照权利要求7的方法，其中的催化剂是氯化锌、碘化锌、三氯化铝、三氟化硼、Ti[OCH(CH3)2]4、ClTi[OCH(CH3)2]3、Eu(fod)3、六氟异丙醇、CuI交换的Y沸石或高氯酸锂的醚溶液。
9.按照权利要求1的方法，其中第二步使用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠、六甲基二硅氮烷锂。
全文摘要
本发明描述了制备2－烷基－3－羟基苯甲酸或苯甲酸衍生物的两步法,该方法包括首先使丙二烯基酯或其等同物与呋喃反应,接着用碱使衍生得到的双环中间体进行开环反应。如此得到的苯甲酸是制备农用和药用物质的有用中间体。
文档编号C07C69/76GK1256264SQ9912557
公开日2000年6月14日 申请日期1999年12月3日 优先权日1998年12月8日
发明者马萨·让·凯利 申请人:罗姆和哈斯公司