专利名称：手性膦－硼烷络合物的合成及其在不对称氢化中的应用的利记博彩app
手性是自然界的特征之一，也是一切生命的基础，生命现象依赖于手性的存在和手性识别。一切动植物以及人体对药物都具有精确的手性识别能力。手性药物的构型不同，它们的生理活性和毒性也不同。L-多巴是治疗帕金森病的良药，但D-多巴却有严重的毒副作用。S-萘普生的药效是R-异构体的35倍。所以，怎样获得手性化合物就成为化学家面临的严峻挑战。虽然通过经典的外消旋体拆分和手性源合成能够获得光学纯化合物，但七十年代发展起来的催化不对称合成却是获得手性化合物最经济和最科学的方法。
不对称催化合成的关键是如何设计和合成高对映选择性和催化活化的催化剂，其核心工作是合成手性配体，因为手性配体是手性催化剂产生不对称诱导和控制产物立体化学的源泉。
不对称催化氢化反应是研究得最早和最成功的不对称催化反应，现已用于工业生产。在大多数情况下催化剂都是手性双膦的铑络合物，但制备这类催化剂的最大困难是，手性膦配体不稳定，易在空气中氧化，遇湿气易水解，所以在合成时必须绝氧绝水，操作麻烦，难于大规模制备，这无疑限制了手性技术在工业生产中的应用。
本发明是通过不对称二羟基化反应制备高稳定性、高活性手性双膦-双硼烷络合物KIROPHOS-BH31的新方法。合成方法简便，常规操作，不需要绝氧绝水，便于大量制备，且在常温下于空气中可长时间保存。而且，这种膦-硼络合物是白色固体，易分离提纯。
1与二乙胺或HBF4·OMe2作用，可定量地解络，生成自由膦1，2-二苯基-双(二苯膦基)乙烷，简称KIROPHOS 2，2不经分离，直接与[Rh(COD)Cl]2作用，生成稳定的阳离子催化剂。这种催化剂在脱氢氨基酸的不对称催化氢化反应中活性高(转化率为100％)，立体选择性好(产物的光学纯度＞90％e.e.)。
铑络合物催化剂的制备
例1 铑络合物阳离子催化剂(Rh KIROPHOS COD)+PF6-I (1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-乙二醇在盛有21g AD-mix-α、100ml叔丁醇和100ml水的250ml园底烧瓶中，加入1.43g(15mmol)甲基磺酰胺，用冰浴冷却至0℃，磁力搅拌，加入2.7g(15mmol)(E)-1，2-二苯乙烯。在0℃下搅拌12h，温至室温，继续搅拌11h，加入11g亚硫酸钠，搅拌1h，静置，分去有机层，水层用乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有机层，减压除去溶剂，粗产物用柱层析提纯(洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝6∶4)得3.04g产物，产率95％。[α]n＝-90°(c＝1，无水乙醇)。δH2.8(s，2H，-OH)，4.7(s，2H，*CH)，7.1-7.3(m，10H，ArH)。II (1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-乙二醇甲基磺酸酯8.8g(41.2mmol)(1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-乙二醇溶于39ml干燥吡啶中，0℃下滴加9.6g(82.4mmol)甲基磺酰氯，30min加完。0℃下搅拌3h，升至室温，继续搅拌2h，用2N盐酸水解后，用乙酸乙酯萃取，萃取液加入饱和硫酸铜，分去水层，用水洗涤有机层，无水MgSO4干燥，得6.8g甲基磺酸酯，产率92％。用无水乙醇重结晶，m.p.99-101℃。[α]D＝+56.3°(c＝1，CH2Cl2)。δH2.8(s，6H，CH3)，5.7(s，2H，*CH)，7.1-7.3(m，10H，ArH)。III (1S，2S)-1，2-双(二苯膦基)乙烷-PP′-双硼烷1把4.4g(16mmol)三苯基膦-硼烷溶于32ml THF中，加入0.23g(32mmol)金属锂，磁力搅拌至锂全部消失，加入1.8ml(8mmol)溶于80ml干燥DMF的二苯乙二醇甲基磺酸酯，加完后慢慢升至室温，继续搅拌9h，分别加入80ml乙醚和100ml 10％盐酸，分出有机层，水层用乙醚萃取3次。合并有机层，先后用80ml水和100ml饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。减压除去乙醚，得白色固体，用环己烷-二氯甲烷(8∶2)重结晶，得针状晶体3.3g，产率83％。m.p.179-181℃。[α]D＝-93°(c＝1，CH2Cl2)。δH0.5-0.9(br，BH3)，6.4(d，2H，*CH)，6.9-7.5(m，30H，ArH)。IV (Rh KIROPHOS COD)-PF6-在园底烧瓶中加入1.7g(3mmol)的1和30ml二氯甲烷，在氮气保护下磁力搅拌，冷却至-5℃，滴加4.0g(30mmol)HBF4·OMe2，放热反应，并有气体产生。反应混合物温至25℃，继续搅拌12h，用60ml乙醚稀释，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，剧烈搅拌10min。加入溶于30ml CH2Cl2的[Rh(COD)Cl]2369mg(1mmol)和溶于15ml水中的1.1g(6mmol，过量)KPF6。在氮气保护下磁力搅拌30min，用水洗涤(3次)。减压蒸去溶剂，加入60ml无水乙醇，得桔黄色沉淀，过滤，干燥，得到(Rh KIROPHOS COD)+PF6-，该络合物催化剂在空气中稳定。例2 在(Rh KIROPHOS COD)+PF6-存在下通过不对称催化氢化反应制备L-丙氨酸甲酯氢化反应在高压釜中进行。13.0g(100mmol)N-乙酰-α-氨基丙烯酸和0.91g(1mmol)(Rh KIROPHOS COD)+PF6-置于高压釜中，加入250ml甲醇，按常规操作，H2压力20kg/cm2，室温下搅拌20h，减压除去溶剂，固体残留物溶于1N NaOH，用柱层析除去不溶物(金属铑和膦配体)。溶液用浓盐酸酸化，用乙醚萃取，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得L-N-乙酰丙氨酸，转化率100％，产物光学纯度87％e.e。
4.0g(30mmol)光学纯度为87％e.e的N-乙酰丙氨酸溶于60ml甲醇中，加入6g浓硫酸，回流15h。在回流过程中蒸出甲醇-乙酸甲酯共沸液。反应完成后，溶液体积约减少六分之一。用氨水中和至溶液的pH为9。水溶液用二氯甲烷萃取(20ml×2)，MgSO4干燥，减压除去溶剂，得2.7g产物，产率86％，产物光学纯度91％e.e。例3 在(Rh KIROPHOS COD)+PF6-存在下通过不对称催化氢化反应制备L-苯丙氨酸甲酯操作同例2，用N-乙酰-α-氨基脱氢苯丙氨酸代替N-乙酰-α-氨基丙烯酸，底物∶催化剂＝100∶1，H2压力20kg，室温下反应20h，产率88％，产物光学纯度92％e.e。例4 在(Rh KIROPHOS COD)+PF6-存在下通过不对称催化氢化反应制备L-N-乙酰多巴制备L-N-乙酰多巴衍生物的关键步骤是按下式进行的
操作同例1，底物/催化剂＝100∶1。H2压力15kg，室温下反应17h，转化率100％，产物光学纯度91％e.e。
权利要求
1.一种用催化不对称二羟基化反应制备新型手性双膦配体的方法，其特征是，合成的手性双膦-双硼烷络合物对空气、湿气稳定，可长期储存，同时，在仲胺或HBF4-OMe2存在下，可定量地发生解络作用，生成自由膦。
2.根据权利要求1所述，在自由膦与铑的络合物催化剂存在下，通过不对称催化氢化反应制备L-苯丙氨酸、L-丙氨酸、L-多巴等氨基酸及其衍生物。产物的光学纯度大于90％e.e.。
全文摘要
本发明主要通过不对称催化氢化反应制备高光学纯度的氨基酸及其衍生物。本发明是通过催化不对称二羟基化反应制备高稳定性、高活性和高立体选择性的手性双膦－双硼烷络合物。它与HBF
文档编号C07C229/06GK1264706SQ9910081
公开日2000年8月30日 申请日期1999年2月23日 优先权日1999年2月23日
发明者张生勇, 孙晓莉, 李晓晔 申请人:张生勇, 孙晓莉, 李晓晔